可溶性基質(zhì)裂解素2 與心肌纖維化相關(guān)性的研究進展

李秋月,白春林,丘美玲

心肌纖維化(myocardial fibrosis,MF)是以肌成纖維細胞活化、細胞外基質(zhì)過度生成為特征,是心臟損傷的早期病理變化,并貫穿心臟損傷的始終,是多種心血管疾病極為重要的病理生理過程[1]。近年來,研究證實可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity-2,sST2)與心肌損傷纖維化進程關(guān)系密切,可促進肌成纖維細胞的活化,導(dǎo)致膠原合成和促纖維化分子的增加[2],該指標可在心臟受到機械牽拉時明顯上升,可以有效反映機體心室重塑以及心肌纖維化情況,是心肌纖維化和心力衰竭進展的標志物[3]。

1 sST2 的概述

1.1 sST2 的發(fā)現(xiàn) sST2 是生長刺激表達基因2 蛋白(ST2)的亞型之一。1989 年ST2 由Tominaga 等[4]首次在小鼠BALB/c-3T3 細胞中發(fā)現(xiàn),具有Toll 樣受體/白細胞介素-1 受體(TLR/IL-1R)結(jié)構(gòu)域,是白細胞介素-1 受體樣-1(IL1RL1)家族的成員,通過選擇性啟動子剪接和ST2 mRNA 的3'轉(zhuǎn)錄后處理,產(chǎn)生了4 種ST2 蛋白亞 型:跨膜型ST2(ST2L)、sST2、ST2V 和ST2LV[5]。ST2L 對應(yīng)于膜錨定受體,與IL-1R 結(jié)構(gòu)相似,具有細胞內(nèi)外和跨膜結(jié)構(gòu)域[6]。sST2 是一種可溶性分泌型亞型,具有與ST2L 相同的胞外結(jié)構(gòu)域,但不具備跨膜序列和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,可分泌至胞外,故可在血清中檢測。sST2 可由肥大細胞和成纖維細胞表達,并由內(nèi)皮細胞中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子誘導(dǎo)[7-8],也可由應(yīng)激或損傷的心肌細胞和(或)微血管系統(tǒng)的上皮細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞表達[9],其過度表達與心肌細胞壓力過高或損傷、炎癥及免疫反應(yīng)有關(guān)。

1.2 sST2 的生物學(xué)特性 sST2 主要以白細胞介素(IL)-33/ST2 信號通路為基礎(chǔ)作用于心肌細胞。IL-33是sST2 的功能配體,也是IL-1 家族成員,在多種細胞類型中均有表達,具有細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及分泌到細胞外與ST2L 結(jié)合的雙重功能,此外,也有抗細胞凋亡和纖維化的作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn),生物力學(xué)應(yīng)力是IL-33/ST2 系統(tǒng)的主要誘導(dǎo)因素[11]。在心臟負荷增加和損傷作用下,IL-33 與ST2L 結(jié)合,產(chǎn)生抗心肌細胞炎癥反應(yīng)、肥大和凋亡等多種心臟保護作用,而sST2 與ST2L 競爭IL-33 的結(jié)合,削 弱IL-33/ST2L 信號通路的心臟保護作用,加快疾病進程[12]。有研究顯示,年齡和性別是影響sST2 水平的重要因素[13],女性sST2 水平低于相同年齡段的男性[14],另外,sST2 分泌還遵循晝夜節(jié)律,即分泌水平上午較低,下午達到峰值,晚上最低[15]。

1.3 sST2 的測定 目前檢測sST2 常用的方法有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法(CLIA)。有研究認為CLIA 法較ELISA 法更簡便、更具有廣泛的臨床適用性[16],此外,還有多種檢測方法,但未廣泛運用,仍需進一步研究[17]。

2 sST2 在心肌纖維化中的作用機制

目前,對于sST2 開展了多方面、多學(xué)科的研究,證明其在人體的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用,并且已作為一種新型生物標志物應(yīng)用于臨床,是目前最有前途的疾病生物標志物之一。目前,研究證實sST2在心肌纖維化過程中發(fā)揮著重要作用,其機制有以下幾方面。

2.1 sST2 通過IL-33/ST2 信號通路調(diào)控心肌纖維化 研究已證實IL-33/ST2 信號通路是調(diào)控心肌纖維化最重要的作用機制,其在受損心肌組織的活化過程中起著核心作用。當(dāng)受損心肌細胞在生物力學(xué)作用下釋放大量IL-33,其結(jié)合心肌細胞表面表達的跨膜受體ST2L,與IL-1RL1 形成IL-33 受體復(fù)合物,將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi),經(jīng)過一系列信號分子,激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、p38 和c-Jun N-末端激酶(JNK)等信號,從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及釋放Th2 效應(yīng)細胞因子并發(fā)揮抗心肌細胞凋亡和纖維化的作用[6],相反,sST2 可拮抗此作用。sST2 作為IL-33 的“誘餌”受體發(fā)揮作用,可與ST2L 競爭結(jié)合IL-33,抑制IL-33/ST2L 信號通路,從而促進心肌纖維化[18]。研究顯示,當(dāng)心肌細胞和成纖維細胞受到機械牽拉時,sST2 可阻斷IL-33/ST2L 信號通路,削弱IL-33 的抗心肌纖維化的心臟保護作用,促進心肌纖維化、心室功能障礙,最終導(dǎo)致心室重構(gòu)及心力衰竭的發(fā)生[3]。

2.2 sST2 通過NF-κB 信號通路上調(diào)神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP-1)調(diào)控心肌纖維化 先前研究已證實,sST2 可作為誘餌受體,抑制IL-33 效應(yīng)[18],但最新研究發(fā)現(xiàn)sST2 可以獨立于IL-33 而發(fā)揮作用[2]。Matilla 等[2]研究發(fā)現(xiàn)sST2 通過NF-κB 磷酸化過程,上調(diào)促纖維化轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1調(diào)節(jié)因子NRP-1 水平,從而誘導(dǎo)肌成纖維細胞活化,導(dǎo)致膠原纖維過量合成,加速心肌纖維化過程。這項研究也發(fā)現(xiàn)在NRP-1 敲除細胞中,sST2 未能誘導(dǎo)成纖維細胞活化和膠原合成,表明sST2 誘導(dǎo)人心臟纖維化過程由NRP-1 介導(dǎo),且sST2 水平升高與NRP-1 表達呈正相關(guān)。另外該研究也證明NF-κB 是sST2 促纖維化作用的中心信號通路,當(dāng)阻斷NF-κB 通路時,NRP-1 蛋白水平未見增加。由此可見,sST2 及其介導(dǎo)物NRP-1 在心臟纖維化過程中發(fā)揮重要作用。

2.3 sST2 通過促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)調(diào)控心肌纖維化 國外有研究發(fā)現(xiàn),sST2 通過增加活性氧物質(zhì)和炎性分子而對成纖維細胞產(chǎn)生有害影響。sST2 促進了硝基酪氨酸、蛋白質(zhì)氧化和過氧化物的產(chǎn)生,此外,sST2 還促進炎性因子IL-6、IL-1β和單核細胞趨化蛋白-1 的分泌,引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)損傷心臟,從而導(dǎo)致心肌纖維化。該項研究還發(fā)現(xiàn)sST2 可下調(diào)線粒體融合蛋白-1(MFN-1),該蛋白是一種參與線粒體融合的蛋白,在人心臟成纖維細胞中發(fā)揮著保護細胞免凋亡的作用,由此可推斷sST2 可下調(diào)MFN-1 減弱其抗凋亡作用,促進心肌纖維化的發(fā)生[19]。由此可見,sST2 可通過影響人心臟成纖維細胞線粒體融合,促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致心臟損傷。

3 sST2 與心肌纖維化相關(guān)的心血管疾病

多項研究發(fā)現(xiàn),sST2 參與調(diào)控多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過程。當(dāng)心臟損傷引起纖維化的病理改變時,導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙,致使心臟收縮和舒張減低,最終導(dǎo)致心功能不全和心律失常的發(fā)生。

3.1 sST2 對心肌纖維化相關(guān)心血管疾病的診斷價值及危險分層 目前,研究已證實sST2 可促進心肌纖維化過程,也可作為心肌纖維化相關(guān)心血管疾病的診斷及危險分層的新型標志物。Zhang 等[20]Meta 分析顯示,與健康人相比,心力衰竭病人血清sST2 水平明顯升高,受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.963,當(dāng)敏感性為0.946,特異性為1.000 時,臨界值為27.474 2 ng/mL,證明高sST2 水平對心力衰竭病人具有一定的診斷價值。國外另一項Meta 分析顯示,sST2 診斷心力衰竭的敏感性為0.72,特異性為0.65,ROC 曲線的AUC 為0.75,也證明sST2 對心力衰竭具有一定診斷價值[21]。Kamardinov 等[22]認為sST2 可作為心力衰竭診斷、風(fēng)險分層、預(yù)后和治療效果評估的新型標志物。Zhang 等[23]將262 例冠心病病人分為穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris,SAP)組(63例)、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)組(97 例)及對照組(102 例),研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人sST2 水平明顯高于對照組,ACS 復(fù)雜病變病人血漿sST2 水平明顯高于單純病變病人,回歸分析顯示,sST2 是影響冠心病和ACS 病人簡單或復(fù)雜病變類型的獨立因素,當(dāng)sST2 的AUC 為0.651 時,對ACS 和復(fù)雜病變的診斷價值最高。

3.2 sST2 對心肌纖維化相關(guān)心血管疾病的預(yù)后價值

Hou 等[24]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)sST2 水平高于34.99 ng/mL 時心力衰竭病人的全因死亡率顯著增加,sST2 臨界值為43.43 ng/mL(AUC為0.72,敏感性為0.69,特異性為0.69),預(yù)測全因死亡率的價值最高。由此可見,sST2水平與心力衰竭全因死亡率的風(fēng)險相關(guān),可通過該指標預(yù)測心力衰竭的死亡率,盡早做出預(yù)防措施,降低死亡率。Kim 等[25]研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型冠心病發(fā)生心血管不良事件(MACE)病人的血清sST2 水平顯著高于對照組,且生存率顯著低于對照組,認為高sST2 水平(≥26.8 ng/mL)是MACE 的獨立預(yù)測因子。Somuncu等[26]將380 例心肌梗死病人分為低sST2 組和高sST2 組,對所有研究人群進行MACE 的隨訪,該研究表明,心肌梗死后較低的出院前左室射血分數(shù)、不良心血管結(jié)局和死亡率與血漿sST2 水平的上調(diào)相關(guān),但目前相關(guān)機制尚不清楚。Song 等[27]研究發(fā)現(xiàn)肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)病人血清sST2 水平顯著高于對照組(P＜0.001),高sST2 水平組HCM 病人的全因死亡率更高,行Cox 單變量回歸顯示,高sST2 水平[HR=1.02,95%CI(1.01,1.05)]是HCM 病人全因死亡率的預(yù)測因子。有研究認為,心房肌纖維化導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑,是心房顫動(atrial fibrillation,AF)持續(xù)存在的病理生理基礎(chǔ)[28]。Liu等[29]通過對258 例心房顫動病人進行13.5 個月的中期隨訪,發(fā)現(xiàn)心房顫動復(fù)發(fā)病人術(shù)前sST2 水平顯著高于無復(fù)發(fā)病人,在接受第2 次消融的復(fù)發(fā)病人中,心內(nèi)膜標測期間出現(xiàn)新異常病人的sST2 水平顯著高于未出現(xiàn)新異常的病人,行Logistic 回歸分析顯示,高sST2 水平是心內(nèi)膜標測期間出現(xiàn)新異常的心房顫動復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子,當(dāng)sST2 水平超過26.9 ng/mL可預(yù)測心內(nèi)膜標測期間新異常復(fù)發(fā)心房顫動的出現(xiàn)。由此可見,高sST2 水平與心內(nèi)膜標測期間出現(xiàn)的新異常和消融后心房顫動復(fù)發(fā)相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

大量研究證實sST2 是心肌纖維化的新型標志物,并且未來有可能是疾病的潛在治療和預(yù)防靶點。目前雖然已經(jīng)證實sST2 可通過上調(diào)NRP-1 蛋白、抑制IL-33/ST2L 信號通路、增加氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)促進心肌纖維化,但對sST2 在心肌纖維化中的作用機制認識仍不夠全面,還需進行大量研究,為預(yù)防及治療心肌纖維化有效的臨床手段與措施提供依據(jù)。目前,關(guān)于sST2 與心肌病、高血壓、心房顫動的相關(guān)性報道仍較少,還需要大量的數(shù)據(jù)進一步證實其關(guān)系。已有大量研究發(fā)現(xiàn)sST2 參與調(diào)控多種疾病的發(fā)生發(fā)展,例如心血管疾病、變應(yīng)性疾病、腎臟疾病、糖尿病、癌癥、肺部疾病及肝臟疾病等,可繼續(xù)在臨床上推廣。