中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭分子機(jī)制研究進(jìn)展

謝許峰,譚穎穎,黃星星,任曉芳

心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展到終末期導(dǎo)致的心臟功能衰竭[1]。心力衰竭的發(fā)生主要與心肌能量代謝異常、心室重構(gòu)、心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等息息相關(guān)。其中,心肌能量供給不足或者代謝障礙往往損及線粒體結(jié)構(gòu)和功能,會(huì)迫使心肌超負(fù)荷工作,從而引發(fā)心臟結(jié)構(gòu)及功能受損。而心臟重構(gòu)是心力衰竭產(chǎn)生和發(fā)展的基本機(jī)制,心肌纖維化是心臟重構(gòu)的重要原因,預(yù)防和延緩心臟重構(gòu)已經(jīng)成為心力衰竭治療的主要方向[2]。臨床上使用最為廣泛的強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管藥物所帶來的明顯的副作用日益引起關(guān)注。而中藥因其多通路、多靶點(diǎn)、副作用少的優(yōu)勢(shì),目前在臨床和科研中備受期待。本研究系統(tǒng)地整理了中醫(yī)藥從分子生物學(xué)角度調(diào)控心力衰竭和影響心肌細(xì)胞活動(dòng)的研究現(xiàn)狀,以期為中醫(yī)藥臨床和實(shí)驗(yàn)研究提供更加精準(zhǔn)的研究方向,為研究人員提供新思路。

1 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭分子機(jī)制

1.1 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)/過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)信號(hào)通路 AMPK/PPARα在促進(jìn)線粒體生物發(fā)生和改善衰竭心肌能量代謝方面發(fā)揮著重要作用。AMPK 是生物能量代謝的閥門,與線粒體的生物發(fā)生有關(guān)[3]。PPAR 是核激素受體家族中的配體激活受體,其中,PPARα是該信號(hào)通路的下游靶點(diǎn),與AMPK的表達(dá)呈正相關(guān),主要參與脂肪酸的氧化,促進(jìn)多種脂肪酸代謝酶和基因表達(dá),提高脂肪酸的利用率[4]。心力衰竭發(fā)生后,血氧供需異常、線粒體損傷,三磷酸腺苷(ATP)下降,線粒體氧化磷酸化功能異常,AMPK/PPARα表達(dá)減少,會(huì)進(jìn)一步加重心力衰竭[5]。另外,本通路可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)基因表達(dá),調(diào)控糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制糖原合成,保障心肌能量代謝底物的供給。

實(shí)驗(yàn)觀察以腹主動(dòng)脈縮窄法建立舒張性心力衰竭大鼠模型探討補(bǔ)陽還五湯和酒石酸美托洛爾對(duì)心肌能量代謝的影響,研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)后僅予等離子水的大鼠線粒體數(shù)量減少、形態(tài)異常,一磷酸腺苷(AMP)、二磷酸腺苷(ADP)顯著升高,ATP 顯著減少,而補(bǔ)陽還五湯、酒石酸美托洛爾兩組均可見AMP、ADP 明顯減少,而ATP 含量增加,鏡下線粒體數(shù)量明顯增加,形態(tài)也得以改善;酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)結(jié)果表明,補(bǔ)陽還五湯與酒石酸美托洛爾對(duì)能量代謝的改善可能與兩者均可激活舒張性心力衰竭大鼠AMPK 通路,上調(diào)PPARα、過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(PGC-1α)的表達(dá)有關(guān)[6],其中,靶標(biāo)PGC-1α主要參與激活多種與氧化磷酸化有關(guān)的基因,促進(jìn)底物的氧化磷酸化,驅(qū)使ATP 的合成[7]。參附強(qiáng)心合劑(組成:人參、附子、桑白皮、豬苓、葶藶子等)和曲美他嗪均可上調(diào)心力衰竭大鼠磷酸化AMPK(p-AMPK)、PGC-1α的表達(dá),降低心力衰竭大鼠的血清腦鈉肽(BNP)、游離脂肪酸(FFA)、乳酸脫氫酶(LDH)水平,調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸氧化代謝,加速心肌能量代謝,其中,高劑量的參附強(qiáng)心合劑在多個(gè)方面均可取得與曲美他嗪相當(dāng)?shù)寞熜8]。

1.2 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路 MAPK 通路作為經(jīng)典的信號(hào)通路,包含細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、p38 MAPK 等多條通路,可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、能量代謝,廣泛參與心力衰竭、心肌梗死、心肌肥厚等多種心血管疾病的發(fā)生[9]。

1.2.1 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭p38 MAPK 信號(hào)通路p38 MAPK 主要在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá),正常狀態(tài)下呈低表達(dá),其主要參與基因表達(dá)和抗氧化損傷。磷酸化p38 MAPK(p-p38 MAPK)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi),磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子,影響下游多種靶基因[10]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),麥冬甾體皂苷可誘導(dǎo)p38 MAPK 表達(dá)下調(diào),抑制炎性因子白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α),減緩氧化應(yīng)激[11]。采用腹主動(dòng)脈縮窄法建立慢性心力衰竭模型后,分別予以等離子水、復(fù)方溫陽補(bǔ)心湯(組成:制附子、白術(shù)、生姜、桂枝、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、益母草、川芎、紅花)以及琥珀酸美托洛爾。蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)和ELISA 證明,復(fù)方溫陽補(bǔ)心湯和琥珀酸美托洛爾均可下調(diào)p38 MAPK、p-p38 MAPK 表達(dá),激活過氧化脂質(zhì)體增殖激活受體-γ(PPAR-γ)通路,促進(jìn)ATP 表達(dá),減少ADP、N 末端B 型利鈉肽前體(NT-proBNP)含量,改善線粒體功能和能量產(chǎn)生緩解心力衰竭[12]。實(shí)驗(yàn)探討心衰康顆粒(組成:紅參、熟附子、黃芪、丹參、紅花、葶藶子、赤芍、茯苓、車前子等)與卡托普利調(diào)控心力衰竭大鼠自噬及其原理時(shí),造模采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支法來復(fù)制大鼠慢性心力衰竭模型,通過檢測(cè)評(píng)估大鼠心臟功能、觀察心肌組織形態(tài)學(xué)變化以及檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡和相關(guān)通路蛋白表達(dá)后發(fā)現(xiàn),心衰康顆粒和卡托普利均可促進(jìn)心肌細(xì)胞形態(tài)改善,抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn),抑制細(xì)胞凋亡,改善心臟功能相關(guān)指數(shù),抑制心肌自噬及凋亡,這與抑制磷酸化ERK(p-ERK)、p-p38 MAPK、微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3(LC3)-Ⅱ/LC3-Ⅰ和Beclin-1 蛋白水平,上調(diào)p62 表達(dá)有關(guān)[13]。保元湯(組成:人參、黃芪、甘草、肉桂等)除了可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)下的細(xì)胞凋亡,還能抑制活性氧(ROS)激活的p38 MAPK-αBcrystallin(CRYAB)通路,保護(hù)心肌細(xì)胞[14]。

1.2.2 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭ERK 信號(hào)通路 ERK 所介導(dǎo)的信號(hào)通路是MAPK 眾多通路中的1 條,參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及分裂。磷酸化后被激活,發(fā)生位置轉(zhuǎn)位,從胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)介導(dǎo)Ets 樣轉(zhuǎn)錄因子-1(ELK-1)、轉(zhuǎn)錄激活因子(ATF)、c-fos 等活化轉(zhuǎn)錄,參與多項(xiàng)生物學(xué)活動(dòng)[15]。三七總皂苷可以改善慢性心力衰竭大鼠心功能,鏡下可觀察到空白對(duì)照組心肌細(xì)胞肥大、壞死,心肌纖維排列不規(guī)則,炎性細(xì)胞浸潤(rùn),大量心肌細(xì)胞凋亡,而三七總皂苷干預(yù)下大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)完整,心肌細(xì)胞肥大得以減輕,心肌纖維排列疏松,血清TNF-α和IL-6 水平也顯著下降,其作用機(jī)制則可能與下調(diào)心肌組織中p-ERK、磷酸化JNK(p-JNK)和p-p38蛋白含量有關(guān)[16]。參附益心顆粒(組成:豬苓、人參、附子、益母草、葶藶子、車前子、大棗、澤瀉等)、卡托普利、氯沙坦均能下調(diào)心力衰竭大鼠心肌中c-fos、c-myc的表達(dá),延緩心肌重塑[17]。

1.3 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/Smad 信號(hào)通路 TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與組織纖維化緊密相關(guān),參與心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,并在此過程中促使其產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì),抑制金屬蛋白酶,促進(jìn)心肌纖維化。TGF-β1 是目前證實(shí)的與組織纖維化最為密切的細(xì)胞因子[18]。Smad3蛋白是該通路的下游效應(yīng)蛋白。

人參皂苷Rb1 及Rg1 可下調(diào)心肌組織periostin蛋白和TGF-β表達(dá),抑制TGF-β1/Smad 信號(hào)通路引發(fā)的心肌纖維化以防治心力衰竭[19]。槲皮素[20]、枸杞多糖[21]均可明顯改善慢性心力衰竭大鼠心功能參數(shù),與空白組對(duì)照效果顯著,鏡下觀察染色結(jié)果可見心肌細(xì)胞腫脹明顯消退,僅有少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原纖維蛋白沉積,纖維化程度也顯著減弱,TGF-β1、Smad3、磷酸化Smad3(p-Smad3)、Ⅰ型膠原蛋白(collagenⅠ)、Ⅲ型膠原蛋白(collagenⅢ)表達(dá)明顯下降,均表明與TGFβ1/Smad3 信號(hào)通路有關(guān)。

鹽酸腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)大鼠心力衰竭造模后,鏡下可見其心肌細(xì)胞腫脹,界線模糊不清,大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原蛋白沉積。給予不同劑量生脈散干預(yù)后,均可下調(diào)心肌細(xì)胞TGF-β1、p-Samd3 蛋白表達(dá),并且促進(jìn)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)升高,左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)降低,染色后觀察中低劑量組的心肌細(xì)胞基本完整,排列尚為有序,但仍有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),而高劑量組大鼠心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)較中低劑量組完整,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原纖維蛋白沉積減少[22]。而分別選用氯沙坦鉀以及不同劑量參附益心顆粒治療心力衰竭大鼠后,3 組都能有效改善心臟功能參數(shù),下調(diào)miR-21 mRNA 和TGF-β、Smad3 表達(dá),上調(diào)TGF-β受體3 抗體(TGF-βRⅢ)mRNA 表達(dá),其中,高劑量的參附益心顆粒與常規(guī)劑量相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。芪丹利心丸(組成:黃芪、黨參、刺五加、丹參、葶藶子等)被證實(shí)可能通過下調(diào)TGF-β1及Smad3 水平,促進(jìn)抑制劑Smad7 表達(dá),推遲心肌纖維化進(jìn)展[24]。

1.4 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路 NF-κB 是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子,被多條信號(hào)通路激活后參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答,調(diào)控細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)。如炎性因子TNF-α、IL-1、脂多糖等介導(dǎo)的經(jīng)典通路、腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族配體介導(dǎo)的非經(jīng)典通路以及ROS 催化的Raf1-MAPK 通路;血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的Src/磷酸肌醇-3 激酶(PI3K)信號(hào)通路等。在炎性細(xì)胞因子的負(fù)性肌力作用下,心肌細(xì)胞凋亡和心肌成纖維細(xì)胞增殖異常,最終會(huì)損及心臟。有研究表明,NF-κB 炎癥信號(hào)通路肩負(fù)著抑制炎癥反應(yīng)、延緩心室重構(gòu)、改善心功能的重大使命[25]。

綠原酸提取自金銀花,可上調(diào)其抑制劑核因子κB抑制因子α(NF-κBIA)表達(dá),阻滯NF-κB 的核轉(zhuǎn)運(yùn)功能,抑制ROS,以改善鹽酸腎上腺素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠心肌肥大[26]。黃芪甲苷不僅能顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠炎癥基因表達(dá),還可以通過抑制Toll 樣受體(TLR)4/NF-κB 通路轉(zhuǎn)導(dǎo),減少心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌活性[27]。

針對(duì)益氣溫陽方(組成:生黃芪、紅景天、制附片、豬苓、葶藶子、莪術(shù)、白芍、生姜)對(duì)于心力衰竭大鼠作用機(jī)制的研究,選用了微創(chuàng)主動(dòng)脈弓縮窄法(MTAC)制備壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭Wistar 大鼠模型,通過不同劑量益氣溫陽方治療后發(fā)現(xiàn),治療組心肌纖維化明顯改善,可能是通過激活I(lǐng)L-10/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)信號(hào)通路,促進(jìn)相關(guān)蛋白表達(dá),并下調(diào)NF-κB 表達(dá),抑制炎性因子TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等改善心室重構(gòu),抑制心肌纖維化及細(xì)胞凋亡[28]。黃芪多糖聯(lián)合丹參酮作用于心力衰竭大鼠后,NF-κB 表達(dá)逐漸減少,而抑制劑NF-κB 抑制蛋白(IKB)、IκB 激酶(IKK)活性增強(qiáng),充分顯示了經(jīng)典途徑下的調(diào)控效果[29]。

1.5 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭PI3K/蛋白激酶B(Akt)通路 PI3K 隸屬胞內(nèi)磷脂酞肌醇激酶,共有3 類,其中,Ⅰ類的兩個(gè)亞基p85 和p110 結(jié)合后可以產(chǎn)生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3),進(jìn)而促使二磷酸肌醇轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇,活化磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(PDK)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白Akt。Akt 磷酸化會(huì)影響下游靶基因Caspase-9、Bad、Forkhead、NF-κB、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、P21Par-4、糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)等抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[30]。葶藶子可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活,改善心肌纖維化,逆轉(zhuǎn)線粒體病變,恢復(fù)線粒體結(jié)構(gòu),可能與增強(qiáng)Akt 表達(dá)及抑制caspase-3、Bax/Bcl-2 有關(guān)[31]。紅景天苷則可抑制心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌組織中CollagenⅠ、前纖維蛋白-1(Profilin-1)表達(dá),下調(diào)磷酸化PI3K(p-PI3K)、磷酸化Akt(p-Akt)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β)表達(dá),抑制心肌纖維化[32]。

復(fù)心湯(組成:人參、黃芪、茯苓、白術(shù)、桂枝、丹參、三七等)可明顯下調(diào)p-PI3K、p-Akt 表達(dá),增加GSK3β表達(dá)來延緩心力衰竭進(jìn)程[33]。溫陽消飲方(組成:附子、干姜、桂枝、茯苓等)通過上調(diào)阿奇霉素誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠心肌組織中p-PI3K、p-Akt、Bcl-2 等表達(dá),減少Bax、Caspase-8 表達(dá),削弱細(xì)胞凋亡,改善心肌損傷[34]。生脈散還可以通過Akt 和ERK1/2 通路減弱氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[35]。不同劑量的芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)慢性心力衰竭大鼠模型后,心力衰竭大鼠血清中LDH 和ROS 均下降,超氧化物歧化酶(SOD)活性增強(qiáng),并抑制促凋亡蛋白表達(dá),上調(diào)Bcl-2、p-Akt/Akt 和p-GSK3β/GSK3β表達(dá)。而細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還證明,過氧化氫(H2O2)損傷心肌細(xì)胞H9c2 后,在芪藶強(qiáng)心超微粉干預(yù)下24 h 后細(xì)胞增殖明顯改善,SOD 活性、血紅素氧合酶1(HO-1)和過氧化氫酶(CAT)mRNA 表達(dá)顯著上調(diào),而LDH、ROS、細(xì)胞凋亡均被明顯抑制。同時(shí),還抑制線粒體分裂、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)下降。因此,可以認(rèn)為芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過激活 PI3K/Akt/GSK3β通路減緩氧化應(yīng)激損傷心肌細(xì)胞線粒體依賴性凋亡[36]。

除了中藥以外,研究表明,艾灸心力衰竭SD 大鼠雙側(cè)心俞穴、肺俞穴,除了可有效抑制MMP-2 和MMP-9 水平,減少心肌細(xì)胞自噬,還可以激活PI3K、Akt、mTOR、核糖體蛋白S6 激酶(P70S6K),抑制unc-51樣自噬激活激酶1(ULK1)表達(dá)[37]。

1.6 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭Wnt-β-catenin 信號(hào)通路Wnt 信號(hào)通路涉及多種細(xì)胞活動(dòng),分為經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt 通路,經(jīng)典通路中,Wnt 蛋白結(jié)合受體LRP5/6FZD激活下游的β-catenin,繼而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[38]。非經(jīng)典通路里,Wnt 蛋白與受體FZD 結(jié)合后激活Wnt/Ca2+和Wnt/平面細(xì)胞極性(planar cell polarity,PCP)/JNK 信號(hào)通路,誘使心肌肥厚發(fā)生[39]。Dickkopf-1(DKK1)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(sFRP1)、Wnt 抑制因子-1(WIF1)作為Wnt 信號(hào)通抑制劑,通過不同途徑阻斷Wnt 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而起到保護(hù)心臟的作用[40]。

參草通脈顆粒(組成:丹參、人參、黃芪、紅花、三七粉、益母草、茯苓、葶藶子)與賴諾普利分別干預(yù)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎造模的慢性心力衰竭大鼠,均可明顯升高Wnt3a、Wnt5a、Wnt11 蛋 白 水 平,明 顯 下 調(diào)DKK1、sFRP1、WIF1 的表達(dá),通過經(jīng)典與非經(jīng)典兩條通路調(diào)節(jié)心功能,其中,參麥通草顆粒效果明顯優(yōu)于賴諾普利[41]。補(bǔ)腎活血方(組成:菟絲子、龜板膠、黃精、黃芪、丹參、人參、紅花、益母草、三七)可抑制大鼠心肌組織中β-catenin、dishevelled-1(Dvl1)、p-GSK3β、myc mRNA 表達(dá),延緩心肌肥大,優(yōu)化心肌細(xì)胞排列和心室結(jié)構(gòu)[42]。

1.7 中醫(yī)藥調(diào)控心力衰竭蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路 已知的PKC 家族擁有12 種PKC 同工酶,主要參與細(xì)胞功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞死亡。有研究表明,PKC 信號(hào)通路的過度激活會(huì)加速心力衰竭。正常情況下,二酯酰甘油(DAG)直接激活PKC 后,與激活的PKC 的C1 位結(jié)合,C2 位結(jié)合磷脂酰絲氨酸后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜,在膜磷脂的作用下PDK1 磷酸化PKC 蘇氨酸位點(diǎn),使得PKC 處于激活狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)位結(jié)合蛋白激酶C 受體(RACKS),從而起到催化作用。

在高糖環(huán)境下建立的心力衰竭乳鼠模型中,心肌細(xì)胞PKC 表達(dá)增加,白屈菜紅堿可以下調(diào)PKC-α、PKC-β2表達(dá),維護(hù)心肌細(xì)胞形態(tài)功能[43]。葶藶生脈方(組成:紅參、葶藶子、五味子、麥冬、赤芍、生黃芪、益母草、丹參、紅花)會(huì)抑制AngⅡ1 型(AT1)、PKC 受體表達(dá),從而制約心力衰竭發(fā)展[44]。益氣活血復(fù)方(組成:黃芪、人參、紅花、丹參、三七、益母草)可下調(diào)SD心力衰竭大鼠AngⅡ和PKC 表達(dá)[45]。人參強(qiáng)心滴丸(組成:人參、丹參、生地黃、蟾酥)可抑制慢性心力衰竭大鼠體內(nèi)AngⅡ含量、AT1 mRNA 和PKC 的過度表達(dá)[46]。

2 小結(jié)及展望

中醫(yī)學(xué)中對(duì)心力衰竭的論述最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。譬如《靈樞·脹論》有云:“心脹者,煩心氣短,臥不安”,即是指心力衰竭發(fā)生時(shí)喘息不能平臥的表現(xiàn)?！鹅`樞·本臟篇》又載:“心小則安,邪弗能傷,易傷以憂”?！鹅`樞·天年》則曰:“心氣始衰,若憂悲,血?dú)庑付?故好臥”。而《素問》中亦有“心痹者,脈不通,煩則心下鼓,暴上氣而喘”“水病下為跗腫大腹,上為喘呼,不得臥者,標(biāo)本俱病”“夫不得臥,臥則喘者,是水氣之客也”等等一系列描述。而張仲景在《金匱要略》首先提出了“心水”一詞,而西晉時(shí)王叔和所著的《脈經(jīng)》一書中,其書有云:“心衰則伏,肝微則沉,做令脈伏而沉”。率先提出“心衰”病名。古代醫(yī)家通過長(zhǎng)期臨證總結(jié),提出心衰病位在心,為本虛標(biāo)實(shí)之證。氣血陰陽虛衰,臟腑功能失司是本,瘀血、痰濁、水飲、氣滯痹阻血脈是標(biāo)。此病經(jīng)氣虛—血瘀—水停不斷演化而來,早期以氣虛為主,瘀血、痰飲、水濕瘀滯脈絡(luò),晚期則陰虛、血瘀并見,因此,在臨床治療中,活血化瘀貫穿始終,兼以益氣、化痰、溫陽、養(yǎng)陰等。

在慢性心力衰竭病機(jī)演化過程中,與心肌纖維細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)頗為相似?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心肌纖維化影響心室重構(gòu);而心室重構(gòu)是發(fā)病的病理基礎(chǔ),貫穿疾病始終;炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、能力代謝障礙參與心力衰竭發(fā)展進(jìn)程,這與中醫(yī)提出的瘀血、水飲、痰濁不謀而合,為進(jìn)一步明確中醫(yī)藥治療機(jī)制就需要明確干預(yù)的靶點(diǎn)及相關(guān)通路。

隨著研究的日益精進(jìn),中醫(yī)藥在心力衰竭靶點(diǎn)治療的各個(gè)方面取得了一定的成效,也展現(xiàn)了廣闊的前景。然而同樣也發(fā)現(xiàn)了很多問題,如基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究不足;大多數(shù)動(dòng)物造模方式雷同,無法證明各種中醫(yī)證型下的療效;除了益氣活血中藥以外的中醫(yī)藥研究比較少見;缺乏傳統(tǒng)中醫(yī)治法在臨床和細(xì)胞分子水平的研究,缺少與西藥組的療效比較等。仍需進(jìn)一步發(fā)掘中醫(yī)藥在心力衰竭不同證型、不同研究方向的機(jī)制研究,為臨床治療心力衰竭提供更有利的支持。