同型半胱氨酸與妊娠期疾病的相關(guān)性研究進展

賀娟娟，劉阿慧，姜彥彪，沈豪飛，何佳靜，張學紅，3*

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院，蘭州 730000；3.甘肅省生殖醫(yī)學與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

同型半胱氨酸(Hcy)是必需氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。Hcy有4種代謝途徑，分別是再甲基化途徑、甲基化替代途徑、轉(zhuǎn)硫化途徑和直接釋放到細胞外液，并且需要維生素D、維生素B6、維生素B12及葉酸輔助代謝，若以上代謝路徑異常，將引起Hcy積累。與未孕女性相比，妊娠期婦女的Hcy值較低，具體正常值如下：孕16周前3.9～7.3 μmol/L，孕20～24周3.5～5.3 μmol/L，孕36周后3.3～7.5 μmol/L[1]。因此，孕期機體更易受到高水平Hcy的傷害。研究顯示，血清高Hcy與冠狀動脈功能障礙、動脈粥樣硬化改變和血栓栓塞等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[2]。近年來研究證明，Hcy可能通過氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及血管損傷誘發(fā)復發(fā)性流產(chǎn)(PRL)、妊娠期高血壓病(HDCP)、妊娠期糖尿病(GDM)等多種妊娠期疾病[3]。本文將從上述幾個方面闡述Hcy對妊娠期疾病的具體致病機制，為后期的臨床研究和疾病的預防提供依據(jù)。

一、Hcy與妊娠期高血壓(HDCP)

HDCP是一組以水腫、高血壓和蛋白尿為主要臨床癥狀的疾病，通常發(fā)生于妊娠20周以后，嚴重影響妊娠期女性及胎兒的健康，在我國的患病率高達10%[4]。根據(jù)病情的嚴重程度，HDCP有妊娠期高血壓(GH)、子癇前期(PE)、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓等5種。其中PE的發(fā)病率為5%～8%，與胎兒生長受限、低出生體重及早產(chǎn)等有關(guān)[5]。HDCP的病因機制復雜，外周血高Hcy主要通過3種途徑參與HDCP的發(fā)生。

1.血管功能異常：Hcy可以降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生，抑制血管新生[6]。Hcy還能通過甲基化或抑制抗氧化系統(tǒng)，促進細胞內(nèi)鈣離子蓄積，對血管內(nèi)皮細胞(VECs)產(chǎn)生毒性作用，促進VECs凋亡；同時在炎癥反應和氧化應激的作用下，刺激VECs產(chǎn)生縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素(ET)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，抑制舒血管物質(zhì)一氧化氮(NO)分泌，導致血管痙攣。此外，Hcy通過激活平滑肌細胞內(nèi)鈣離子通路和促進平滑肌增殖及分化，導致平滑肌收縮和管壁增厚，升高血管收縮壓，降低舒張壓，造成高血壓狀態(tài)[7]。

2.腎功能損傷：生理情況下，Hcy相關(guān)酶類物質(zhì)主要存在于腎臟，并經(jīng)腎臟代謝。當腎功能受損時，酶類物質(zhì)缺乏或活性降低，引起Hcy蓄積。高Hcy經(jīng)由炎癥介質(zhì)及氧化物，一方面損傷VECs和血管平滑肌，使血管痙攣，腎臟缺血；一方面通過免疫復合物沉積使血管通透性增加，出現(xiàn)蛋白尿等腎功能損傷癥狀，且蛋白尿與血壓水平有關(guān)[8-9]。

3.胎盤淺著床：由于外周血Hcy抑制血管新生、影響血管功能、抑制絨毛外滋養(yǎng)層細胞的侵襲，使子宮螺旋動脈的重塑受阻、胎盤著床較淺，導致在胚胎著床時由生理狀態(tài)的低阻力高血容量變?yōu)椴±硇缘母咦枇Ω哐萘浚霈F(xiàn)PE癥狀[10]。

據(jù)報道，9～15 μmol/L水平的Hcy發(fā)生PE的風險會升高[8]。一項回顧性研究表明，與對照組(4 418例)相比，孕11～13周血清Hcy 濃度較高的女性發(fā)生嚴重PE的風險升高1.12倍；重度PE組(44例)的孕婦和胎兒血清Hcy水平顯著高于輕度PE組(103例)和對照組；表明高Hcy是妊娠前3個月發(fā)生重度PE的獨立危險因素[11]。Maged等[12]指出，妊娠前3月通過檢測Hcy聯(lián)合子宮動脈多普勒篩查對PE的預測具有較高價值，與單一指標相比，能顯著提高預測PE的敏感性。生理情況下，機體通過產(chǎn)生抗氧化物如谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD) 和過氧化氫酶(CAT)來控制或減少活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生。一項橫斷面研究揭示，與對照組(100例)相比，GH(40例)和PE(60例)組外周血GSH、SOD和CAT顯著降低，Hcy和MDA顯著升高(P<0.05)；Hcy能抑制GSH和CTA的活性，升高丙二醛(MDA)的活性，且PE患者脂質(zhì)過氧化的風險增加4.9倍[5]。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)，健康組外周血炎癥因子(Hcy、CRP、TNF-α和IL-6)水平明顯低于GH組；GH組顯著低于PE組，輕度PE組低于重度PE組(P<0.05)；NO隨HDCP的嚴重程度顯著降低(P<0.05)。由此可見，外周血Hcy是HDCP的獨立危險因素，可作為孕前篩查的一項關(guān)鍵指標。

二、Hcy與妊娠期糖尿病(GDM)

GDM是指妊娠期間首次診斷出糖耐量異常的疾病，發(fā)生率高達20%[14]。妊娠期女性因機體內(nèi)分泌的改變，隨孕周增加胰島素的敏感性下降50%～60%，屬于正常的生理變化，多數(shù)孕婦能耐受。但在致病因素的誘導下，部分孕婦將出現(xiàn)GDM，引起羊水過多、胎兒窒息、巨大兒等不良結(jié)局；若致病因素持續(xù)存在，可在產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病(T2DM)。因此，GDM的病因機制備受學者重視，其中Hcy作為一種促炎介質(zhì)和氧化因子，可能主要通過3種途徑參與GDM的發(fā)生[15]。

1.胰島素抵抗(IR)：外周血高Hcy通過使脂肪組織發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激，導致脂肪組織對胰島素的敏感性降低，誘發(fā)IR。其次，適量IL-6能抑制白介素-1β(IL-1β)對胰島β細胞的損傷作用，促進胰島素分泌；過量則破壞胰島β細胞的分泌功能。此外，TNF-α能促進IL-6和超敏C反應蛋白(Hs-CRP)的產(chǎn)生，影響胰島素信號通路，導致IR[16]。

2.免疫反應：當孕婦發(fā)生IR時，胰島β細胞需要分泌更多的胰島素，一方面需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)形成胰島素原，產(chǎn)生的活性氧會造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激；另一方面過度的代謝產(chǎn)物會涌入線粒體，發(fā)生線粒體氧化應激。氧化應激能增強炎癥因子及趨化因子如IL-1β、hs-CRP、IL-6和TNF-α及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)產(chǎn)生，激活c-Jun N末端激酶通路促進巨噬細胞浸潤，誘發(fā)IR并破壞胰島β細胞功能，導致GDM[17-18]。

3.循環(huán)障礙：Hcy通過炎癥與氧化應激，使脂質(zhì)過氧化、血管痙攣、平滑肌增生、凝血/纖溶失衡，導致血管腔變小及微血栓形成，造成組織缺氧，加重GDM病變。另外，由于GDM患者的滲透性利尿，導致Hcy代謝相關(guān)物質(zhì)過度排泄，造成Hcy蓄積，使Hcy與GDM形成惡性循環(huán)。

研究表明，血清Hcy水平與胰島β細胞功能參數(shù)呈負相關(guān)，與胰島素的分泌有著獨立關(guān)聯(lián)[19]。一項病例對照研究揭示，與健康對照組(60例)相比，非肥胖GDM組(60例)血清Hcy水平在妊娠期3個不同階段均顯著升高(P<0.05)，且孕中期(14～28周)血清高Hcy是GDM的獨立危險因素[17]。薈萃分析表明，與健康女性相比，GDM患者的外周血Hcy水平顯著升高(P=0.000 3)，尤其是平均年齡≥ 30歲和孕中期，與前者研究結(jié)果一致[20]。因此，Hcy也可以作為篩查及治療GDM的一項可靠指標。

三、Hcy與復發(fā)性流產(chǎn)(PRL)

PRL定義為妊娠28周前發(fā)生≥3次的自然流產(chǎn)。育齡期女性PRL的發(fā)生率為2%～5%，給患者及家庭帶來巨大的心理和精神創(chuàng)傷，也造成了經(jīng)濟壓力[21]。PRL的病因有多種，包括遺傳、染色體異常、內(nèi)分泌異常、免疫因素等。近年來，眾多學者研究發(fā)現(xiàn)，外周血高Hcy可能通過4個方面影響PRL發(fā)生發(fā)展[22-24]。

1.IR：Hcy及其誘導的TNF-α、IL-6等炎癥因子，可誘發(fā)IR和內(nèi)分泌功能障礙。由IR誘發(fā)的高胰島素血癥通過降低胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGF-BP1)的表達，破壞血管的完整性，影響胚胎著床。胰島素經(jīng)缺氧誘導因子1-α(HIF1α)/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑促進蛻膜子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞中的蛻膜前動力蛋白-1(PROK1)表達，對子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞和滋養(yǎng)層的遷移產(chǎn)生抑制作用，使胚胎發(fā)育受阻，導致PRL[25]。

2.胎盤功能障礙：Hcy能誘導CD11B/CD18(CR3)的表達，CR3能介導中性粒細胞黏附于內(nèi)皮細胞，造成胎盤VECs損傷。Hcy可以經(jīng)氧化應激激活基質(zhì)金屬蛋白酶，使膠原蛋白積累，導致血管纖維化；同時可經(jīng)氧化應激刺激血管內(nèi)皮，減少NO的產(chǎn)生，促進ET和AngⅡ的分泌，影響VECs的舒縮功能，使蛻膜及絨毛膜營養(yǎng)缺失，胎盤功能降低。此外，Hcy還能刺激子宮平滑肌收縮，降低胚胎血供及胚胎植入率，導致PRL[3]。

3.凝血異常：凝血酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)是一種內(nèi)源性纖維蛋白溶解抑制劑，與血脂異常和高胰島素血癥有關(guān)。高Hcy能促進PAI-1的表達，導致胎盤血管及絨毛膜血栓增多，影響滋養(yǎng)層的侵襲，使胚胎正常發(fā)育不良導致流產(chǎn)。另外，高Hcy引起的炎癥及氧化應激使VECs損傷，抑制蛋白C活性、提高血栓調(diào)節(jié)素表達，活化凝血因子Ⅴ和 Ⅷ，抑制抗凝血因子Ⅳ和Ⅲ，使白細胞遷移和血小板粘附，導致多發(fā)性胎盤梗塞，抑制蛻膜及絨毛膜血管的形成[26]。

4.甲基化異常：高Hcy可干擾機體DNA和蛋白質(zhì)的甲基化，誘發(fā)胚胎細胞凋亡。當滋養(yǎng)層細胞因高Hcy產(chǎn)生的毒性作用發(fā)生凋亡，使促性腺激素分泌不良，導致胚胎發(fā)育不良甚至流產(chǎn)[27]。

Diao等[28]對2 052例PRL患者和1 476名健康女性進行對照研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，PRL患者血漿和血清中的Hcy水平顯著升高(P<0.05)。一項薈萃分析揭示，PRL患者的血清Hcy水平顯著高于對照組(P<0.05)，且高血清Hcy水平可能是PRL的重要危險因素，可用作診斷復發(fā)性流產(chǎn)的非侵入性標志物[29]。因此，及時檢測妊娠期女性外周血Hcy的水平對減少PRL的發(fā)生有著重要意義。

四、Hcy與早產(chǎn)及新生兒體重低下

早產(chǎn)是指于孕28周以后到37周前的分娩，我國孕婦早產(chǎn)的患病率高達5%～12%[30]。相對于正常新生兒，早產(chǎn)兒體重一般在1 000 g～2 500 g左右，各個器官的發(fā)育尚不成熟，死亡率較高，其病因復雜且尚不明確。因此，臨床必須采取有效防治措施，減少早產(chǎn)兒及低出生體重兒的發(fā)病率。

有學者認為，Hcy引起早產(chǎn)及低出生體重發(fā)生的原因在于：(1)血清高Hcy可以抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，使子宮肌層的收縮更頻繁且幅度較大，導致胎盤血管硬化和供血不足，誘發(fā)早產(chǎn)及胎兒發(fā)育低下[3，31]。(2)高Hcy可以通過炎癥和氧化應激損傷胎盤VECs，促進血小板聚集和黏附，使微血栓形成；同時刺激血管平滑肌細胞增殖，使血管壁增厚，官腔變小，導致胎盤血管和絨毛毛細血管梗塞，蛻膜血管纖維素樣壞死，胎盤灌注減少，導致早產(chǎn)及胎兒體重低下[32]。

一項病例對照研究揭示，如果孕前Hcy水平≥12.4 μmol/L，早產(chǎn)的發(fā)生率將高出4倍(P<0.05)[33]。Qiu等[32]研究表明，與正常分娩女性(300例)相比，早產(chǎn)女性及新生兒(300例)血清Hcy顯著升高(P<0.05)，且母體血清中Hcy濃度與新生兒正相關(guān)。學者對498名初產(chǎn)婦進行三階段(孕6周～14周、24周～28周和分娩時)的研究發(fā)現(xiàn)，外周血Hcy與新生兒出生體重呈負相關(guān)(P<0.05)，且Hcy每增加一個單位會使胎兒體重降低33.3 g[34]。

五、總結(jié)

Hcy是蛋氨酸在代謝過程中的中間物質(zhì)，當?shù)鞍彼岢霈F(xiàn)代謝障礙將導致血清Hcy水平升高，造成機體不同程度的損傷。因孕期機體對外周血Hcy水平的改變更為敏感，所以高Hcy往往與妊娠期疾病密切相關(guān)。由上述Hcy對妊娠期疾病的致病機制可見，外周血高水平Hcy可以通過氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及血管損傷誘導和促進HDCP、PRL及GDM等妊娠期疾病的發(fā)生發(fā)展；且這些疾病的致病機制存在多種相似且交叉路徑，它們互相促進，互為結(jié)局，嚴重危害妊娠期女性及胎兒的身心健康。因此，在孕前檢查和孕期產(chǎn)檢時應將Hcy作為一項重要的臨床指標；此外，可以適時補充Hcy的代謝輔助物質(zhì)如葉酸、維生素B12、維生素B6、維生素D，以降低妊娠期疾病及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。