促性腺激素釋放激素拮抗劑預防卵巢過度刺激綜合征的效果及安全性

程華英

在臨床上，卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是在進行胚胎移植過程中較為常見的一種并發(fā)癥，該病癥主要是由于卵巢受到性腺激素的過度刺激，進而促使卵巢形態(tài)出現(xiàn)改變并產(chǎn)生過多卵巢激素或激素前體所引發(fā)的一種臨床綜合征[1]。該病癥發(fā)生后可導致患者雙側卵巢中出現(xiàn)多卵泡同時發(fā)育，同時導致患者出現(xiàn)卵巢增大，毛細血管通透性改變等癥狀，嚴重情況下甚至會威脅患者生命健康[2]。近幾年，隨著接受胚胎移植技術的患者數(shù)量逐漸增加，OHSS發(fā)生率也出現(xiàn)了一定的升高，而一旦該病癥發(fā)生往往就需要停止胚胎移植，以規(guī)避疾病的進一步發(fā)展，故及時采取有效的治療措施對該病癥進行干預十分重要[3]。對此，此次研究主要分析在胚胎移植患者中應用促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）預防OHSS的臨床價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究中納入病例為武漢康健婦嬰醫(yī)院2020年1-12月收治的進行體外受精-胚胎移植的OHSS高風險患者86例，（1）納入標準：①伴有OHSS高危因素，檢測其血清E2水平高于3 000 pg/ml（或卵泡數(shù)多于15個）；②存在體重增加、腹部不適、口渴、輕度惡心、嘔吐等癥狀；③經(jīng)B超檢測可見卵巢有明顯增大，且腹腔伴有少量積液；④經(jīng)細胞檢測可見其白細胞計數(shù)及血細胞容積升高。（2）排除標準：①合并嚴重心、肝、腎等重大臟器器質(zhì)性病變；②伴有精神障礙或認知溝通障礙；③對此次研究應用藥物過敏。采取隨機分組形式將患者均分為兩組，每組43例。A組年齡25～41歲，平均（32.31±2.08）歲；不孕病程1～7年，平均（3.55±1.26）年。B組年齡25～42歲，平均（32.56±2.18）歲；不孕病程1～8年，平均（3.72±1.31）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，患者均對研究內(nèi)容知情，自愿加入。

1.2 方法

患者均實施體外受精-胚胎移植術干預：在患者經(jīng)期過后第3天予以避孕藥，持續(xù)用藥16 d后予以皮下注射醋酸曲普瑞林（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)；國藥準字H20054645），用藥劑量為0.1 mg/次；在垂體降調(diào)節(jié)后，采用促性腺激素超促排卵，進而結合患者實際反應對用藥劑量進行調(diào)整。若患者主導卵泡數(shù)量超過2個，且直徑超過15 mm，需予以人絨毛膜促性腺激素 6 000 U，并于 3 d 后取卵。

在停止移植新鮮胚胎后，于取卵當日服用地屈孕酮 [Abbott Biologicals B.V.（荷蘭）；注冊證號H20170221]，劑量為 5 mg/次，2次 /d，持續(xù)用藥14 d?；诖?，A組予以阿司匹林（廣東九明制藥；國藥準字H44021139）、羥乙基淀粉（牡丹江中天藥業(yè)；國藥準字H23023558）等常規(guī)藥物治療；B組基于A組聯(lián)合GnRH-ant（醋酸西曲瑞克，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20183468）皮下注射，劑量為0.25 mg/次，1次/d，持續(xù)用藥7 d。患者均隨訪至取卵14 d后，觀察其體征變化及治療效果。

1.3 觀察指標

（1）對比治療前（取卵當日）、治療后兩組激素水平[黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）]、治療效果（治療后的獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)）。（2）觀察兩組不良反應發(fā)生率。（3）統(tǒng)計兩組OHSS發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后LH、E2水平對比

治療前兩組LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，B組LH、E2水平均顯著低于A組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后LH、E2水平對比（±s）

表1 兩組治療前后LH、E2水平對比（±s）

組別 LH（U/L）E2（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后A 組（n=43） 5.02±1.38 4.12±1.56 4 659.34±702.34 1 821.56±633.67 B 組（n=43） 5.03±1.44 2.67±1.33 4 660.47±711.25 1 286.45±644.23 t值 0.033 4.638 0.007 3.883 P值 0.974 ＜0.001 0.994 ＜0.001

2.2 兩組獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)對比

經(jīng)治療后，B組獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)多于A組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)對比[個，（±s）]

表2 兩組獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)對比[個，（±s）]

組別 獲卵數(shù) 受精數(shù) 優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)A 組（n=43） 22.12±4.35 13.44±5.31 6.42±2.36 B 組（n=43） 36.52±4.18 22.80±5.29 9.56±2.23 t值 15.652 8.189 6.342 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組不良反應發(fā)生率對比

經(jīng)對比，A組不良反應發(fā)生率（9.30%）與B組（6.98%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生率對比[例（%）]

2.4 兩組OHSS發(fā)生情況

A組10例出現(xiàn)OHSS，發(fā)生率為23.26%；B組3例出現(xiàn)OHSS，發(fā)生率為6.98%；B組OHSS發(fā)生率明顯低于A組（χ2=4.440，P=0.035）。

3 討論

OHSS的發(fā)生與人絨毛膜促性腺激素及促性腺激素的應用存在一定關聯(lián)。在該病癥發(fā)生后會導致患者血管通透性增加，進而導致血液中蛋白在外間隙停留，促使血液濃縮，嚴重情況下可導致患者有胸腔積液、腹腔積液及血栓栓塞出現(xiàn)，甚至可能影響其肝、腎功能。從臨床角度而言，OHSS屬于一種自限性疾病，通過予以靜脈擴容等干預一般能夠促進病癥緩解，控制病情，患者癥狀通常能夠在2周內(nèi)緩解。但需要注意在患者處于妊娠狀態(tài)，則會導致其內(nèi)源性人絨毛膜促性腺激素水平持續(xù)上升，進而可導致病癥加重[4-5]。

臨床上一般將血清雌激素作為OHSS病癥的預測指標之一，但有研究顯示，E2僅能夠對患者顆粒細胞自身活性進行反映，但無法對血管活性進行反映，因而僅有E2水平升高并不會導致OHSS發(fā)生，而人絨毛膜促性腺激素誘導的活性分子則是導致OHSS發(fā)生的關鍵因素，其又主要以血管生長因子為重要介質(zhì)[6]。但是，E2水平仍可在一定程度上反映OHSS的病情程度。LH是卵巢功能的體現(xiàn)指標，其異常升高，往往表明患者有發(fā)生OHSS的風險。本研究中，為了解GnRH-ant對OHSS的預防作用，特選取E2水平、LH水平進行觀察，結果發(fā)現(xiàn)，在采取GnRH-ant治療干預下，B組E2、LH水平對比A組均明顯較低（P＜0.05）。該結果顯示，通過GnRH-ant的應用能夠有助于降低患者雌激素分泌，促進E2水平、LH水平的降低，進而降低OHSS發(fā)生及進展風險。同時，通過應用GnRH-ant也能夠有助于在控制LH分泌的基礎上對卵巢起到積極影響，溶解黃體，從而降低雌二醇、黃體酮水平，促進患者卵巢體積的縮小[7]。

對體外受精-胚胎移植的OHSS高風險患者治療的目的之一，是提高獲卵數(shù)、受精數(shù)，進而提升優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，從而為胚胎成功移植打好基礎。本研究同時發(fā)現(xiàn)，在實施GnRH-ant干預下，B組獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯多于A組（P＜0.05）；分析可見，GnRH-ant能夠在一定程度上影響卵泡發(fā)育，進而促進適量卵泡的獲取，降低卵巢過度反應；同時也能夠有效促進子宮內(nèi)膜容受性的改善，減低卵泡刺激素水平[8-9]。而在患者有卵巢高反應的情況下通過小劑量應用GnRH-ant也能夠發(fā)揮延緩促性腺激素啟動的效果，進而提升卵泡總體數(shù)量，從而提升胚胎質(zhì)量及患者妊娠率，規(guī)避OHSS發(fā)生。本研究進一步直觀分析兩組患者OHSS發(fā)生情況，結果發(fā)現(xiàn)，B組OHSS發(fā)生率明顯低于A組（P＜0.05），由此可見，GnRH-ant的應用，對OHSS的發(fā)生有顯著的預防效果，這對患者后續(xù)妊娠有重要意義。

在對體外受精-胚胎移植患者治療時，不僅要采取有效措施預防OHSS的發(fā)生，同時還需盡量減少用藥方案造成的不良影響，避免患者依從性不佳而影響治療方案的實施。本研究對兩組患者不良反應情況進行統(tǒng)計，結果發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。從這一結果可以看出，與A組相比，B組雖然多應用了GnRH-ant，但因這一藥物本身具有較高安全性，且不會和其他治療方法產(chǎn)生沖突，其在提升治療效果的同時，并不會導致用藥風險增加，患者可放心應用。本研究選取的樣本量較小，后期可擴大納入標準，將更多患者選入研究中，獲取更全面的臨床結果。

通過總結臨床實踐經(jīng)驗，筆者有如下體會：在進行體外受精-胚胎移植中，一般需經(jīng)歷促排卵環(huán)節(jié)，此時多可采取如下措施規(guī)避OHSS的發(fā)生：其一，針對OHSS高危人群（例如既往有多囊卵巢綜合征病史、甲狀腺功能低下者等），需要結合患者實際情況制定個體化促排卵方案，并分析患者卵泡發(fā)育情況及E2水平，從而合理調(diào)整用藥劑量及時間[10]；其二，若患者有輕度OHSS出現(xiàn)，可考慮在取卵前實施擴容干預；其三，可在取卵前采取滑行療法干預，必要時可提前進行取卵，進而采取體外培養(yǎng)；其四，在超促排卵環(huán)節(jié)，一般需減少人絨毛膜促性腺激素用量，以免引發(fā)OHSS；其五，在取卵后，可于必要情況下取消新鮮周期移植，實施全胚冷凍保存[11-12]。

綜上可見，在體外受精-胚胎移植患者中，應用GnRH-ant預防OHSS效果顯著，且具有較高的用藥安全性，值得推廣應用。