奧曲肽預(yù)防胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺療效的前瞻性研究

徐煜 付學(xué)良 劉德軍 霍硯淼 劉巍 張軍峰 孫勇偉 楊建宇 花榮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科，上海 200127

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy, PD)是治療胰頭及壺腹周圍腫瘤常用的術(shù)式之一。近年來，國內(nèi)外各大胰腺疾病中心的PD后死亡率已從上世紀(jì)七八十年代的20%～40%降至5%以內(nèi)，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并無明顯下降，仍維持在50%左右[1]， 其中術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula, POPF)發(fā)生率介于3%～45%[2]。POPF所致的膿毒癥、出血和臟器功能衰竭是導(dǎo)致PD后患者死亡的主要原因。生長抑素類似物因能顯著抑制胰腺外分泌功能，目前被廣泛用于預(yù)防POPF，但其有效性始終存在爭議。本研究旨在評估預(yù)防性使用生長抑素類似物奧曲肽能否有效降低POPF和總并發(fā)癥的發(fā)生率。

資料與方法

一、臨床資料

本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)、對照臨床研究，在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000029555)。

樣本量確定：2016年國際胰腺外科研究小組(International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS)回顧10年文獻(xiàn)顯示POPF發(fā)生率為3%～45%，大多數(shù)文獻(xiàn)POPF的發(fā)生率介于5%～30%。筆者假設(shè)對照組的POPF發(fā)生率為30%的高值，試驗(yàn)組的POPF發(fā)生率為10%(仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科PD后常規(guī)使用生長抑素類藥物的POPF發(fā)生率)[3]，α誤差為5%，β誤差為20%，經(jīng)計(jì)算試驗(yàn)組和對照組各需59人，以80%的有效入組率計(jì)算，每組74例，共148例。入組標(biāo)準(zhǔn)：漢族，年齡18～80歲，術(shù)前黃疸指數(shù)≤250 μmol/L；術(shù)前6個(gè)月內(nèi)未行化療和腹部放療，無長期服用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑病史；符合美國麻醉協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅱ級標(biāo)準(zhǔn)；擇期行PD及Child消化道重建。由此，本研究自2020年1月至2021年8月間招募上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科接受PD的148例患者，按計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法分為奧曲肽組(74例)和對照組(74例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(受理號：KY2019-169)，患者或其委托人均簽署知情同意書。

二、手術(shù)方式

奧曲肽組于術(shù)前麻醉氣管插管成功后，皮下注射首劑奧曲肽(上海上藥第一生化有限公司)0.1 mg(1 ml)，術(shù)后每8 h時(shí)皮下注射0.1 mg，共5 d，給藥16劑。對照組給予等容積量生理鹽水(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司)同法注射。其他藥物按術(shù)后常規(guī)使用。試驗(yàn)用藥由專人預(yù)先抽入針筒備用，患者、術(shù)者和其他醫(yī)護(hù)人員均為盲者。

所有患者均行開放的PD，Child消化道重建。胰腸吻合口為胰管、胰腺對空腸黏膜端側(cè)吻合，胰管對空腸黏膜以5-0 PDS線做4～6針間斷縫合，以適宜口徑的軟質(zhì)帶側(cè)孔的硅膠管支撐胰管全長，并經(jīng)吻合口進(jìn)入空腸襻3～5 cm，胰腺殘端和空腸襻漿膜以4-0 Prolene線做前-后壁的連續(xù)縫合；距肝門外1～2 cm橫斷肝外膽管，膽管直徑≥5 mm者，以4-0 PDS線和空腸襻做端-側(cè)連續(xù)吻合，<5 mm者，以5-0 PDS線做6～8針間斷縫合，膽腸和胰腸吻合口相距6～8 cm；切除遠(yuǎn)端1/3胃，胃后壁和距膽腸吻合口40 cm的空腸以25#或27#管狀吻合器做側(cè)側(cè)吻合；胰腸和膽腸吻合口前后方各置一負(fù)壓引流球。

三、圍術(shù)期處理

術(shù)后每天計(jì)量引流液并測定淀粉酶水平，5 d內(nèi)如引流液連續(xù)2次正常，單個(gè)引流量<30 ml/24 h，即拔除引流管；5 d后每2 d測淀粉酶1次，正常后單個(gè)引流量<30 ml/24 h則拔除引流管。術(shù)后第3天常規(guī)行引流液細(xì)菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)，如出現(xiàn)體溫≥38.5℃和(或)WBC≥12×109/L和(或)引流液色味異常，則復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)。術(shù)后第5天常規(guī)行腹部CT檢查。如術(shù)后第1～4天懷疑有腹腔積液，隨時(shí)行腹部B超或CT檢查。POPF參照ISGPS 2016版定義[4]。一旦發(fā)生B、C級POPF即終止試驗(yàn)，揭盲并確定給予奧曲肽治療。

四、觀察指標(biāo)

記錄患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，術(shù)前血常規(guī)、血淀粉酶和肝腎功能；術(shù)中測定的胰管直徑、胰腺質(zhì)地(軟或硬)、術(shù)中失血量和手術(shù)時(shí)間；術(shù)后第1、4、7天血常規(guī)及肝腎功能；病理學(xué)檢查結(jié)果，各種并發(fā)癥發(fā)生率，住院時(shí)間和患者狀態(tài)(存活或死亡)。

臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為B、C級術(shù)后胰瘺，次要研究終點(diǎn)為術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率和術(shù)后住院天數(shù)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者的臨床相關(guān)資料比較

148例患者中，改變手術(shù)方式23例，其中因終末期拒絕手術(shù)或不能完全切除，取活檢后行化療或其他治療者7例，膽腸和(或)胃腸改道術(shù)11例，聯(lián)合其他臟器切除的擴(kuò)大PD 3例，全胰切除術(shù)2例；麻醉過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏1例；術(shù)后患者或家屬要求退出試驗(yàn)4例。最終有效入組120例，其中奧曲肽組61例，對照組59例。

兩組患者的年齡、性別構(gòu)成比、體重指數(shù)、術(shù)前減黃手術(shù)率和術(shù)前主要生物化學(xué)指標(biāo)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、胰管直徑和胰腺質(zhì)地、病理類型構(gòu)成比等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。最常見的病理類型為胰腺導(dǎo)管腺癌，奧曲肽組和對照組分別占51%和53%，其次為胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)，兩組分別為7%和12%，慢性胰腺炎兩組占比分別為5%和7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者手術(shù)和病理相關(guān)資料的比較

二、兩組患者PD后胰瘺發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率及住院天數(shù)的比較

120例患者中18例術(shù)后發(fā)生胰瘺(15%)，其中生化漏8例(6.7%)，B、C級臨床相關(guān)胰瘺10例(8.3%)。奧曲肽組和對照組生化漏(4.9%比8.5%)、B級瘺(4.9%比8.5%)和C級瘺(1.6%比1.7%)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

120例患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為26.7%(22/120)，奧曲肽組和對照組分別為24.5%(15/61)和28.8%(17/59)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的胃排空障礙、腹腔膿腫、傷口感染、出血和膽瘺的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。所有患者均未出現(xiàn)因使用試驗(yàn)藥物奧曲肽和安慰劑生理鹽水引起的藥物不良反應(yīng)事件。

圍術(shù)期死亡共2例(1.7%)，其中1例死于術(shù)后急性心肌梗死，1例死于C級胰瘺感染所致的多臟器功能衰竭。奧曲肽組無死亡，對照組死亡率為3.3%(2/59)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

奧曲肽組和對照組患者術(shù)后住院天數(shù)分別為(20.6±11.1)d和(19.5±12.2)d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組患者胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、圍術(shù)期死亡率及住院時(shí)間比較

三、PD后發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺的單因素與多因素logistic回歸分析

單因素分析顯示，術(shù)前血清白蛋白水平<30 g/L(P<0.001)和病理學(xué)類型為胰腺導(dǎo)管腺癌(P=0.036)是POPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)，但以年齡和性別作為固定協(xié)變量進(jìn)行多因素分析，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素(表5)。

表4 胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺危險(xiǎn)因素的單因素分析

表5 胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺危險(xiǎn)因素的多因素回歸分析a

討 論

POPF是PD后最常見和危險(xiǎn)的并發(fā)癥，如何預(yù)防和減少POPF始終是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。1979年，Klempa等[5]對10例行PD的患者預(yù)防性給予14肽生長抑素25μg/h持續(xù)靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)包括POPF在內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥明顯減少，由此率先提出生長抑素可能具有通過抑制殘胰的外分泌功能起到預(yù)防PD的POPF作用。上世紀(jì)80年代，藥效更強(qiáng)、半衰期更長的生長抑素類似物問世并被廣泛用于預(yù)防POPF，但因缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其必要性和有效性始終存在爭議。以往，由于缺乏全球公認(rèn)的POPF定義和分類標(biāo)準(zhǔn)，加之很少對不同胰腺疾病和不同手術(shù)方式進(jìn)行合理分層，相關(guān)臨床研究大多得出生長抑素類似物能夠有效預(yù)防POPF的結(jié)果[6-7]。2005年國際胰瘺研究組(International Study Group of Pancreatic Fistula, ISGPF)首次對POPF進(jìn)行了統(tǒng)一定義和分類[8]，此后開展的臨床研究統(tǒng)一采用該版的POPF定義和分級標(biāo)準(zhǔn)，并改善了試驗(yàn)分層設(shè)計(jì)，大多數(shù)研究未觀察到生長抑素類似物對預(yù)防POPF有效[9-10]。不過，同期的另一些研究發(fā)現(xiàn)，對于存在胰管直徑較小、術(shù)前血白蛋白水平較低和胰腺質(zhì)地較軟等胰瘺高危因素患者，使用生長抑素類似物可以減少POPF的發(fā)生[11-12]。2017年ISGPS發(fā)布了2016版指南，對POPF分級進(jìn)行了更新，將無特殊臨床表現(xiàn)、無需特殊處理、不影響愈后的A級胰瘺定義為生化漏，不再屬于手術(shù)并發(fā)癥范疇[4]。這一更新再次引發(fā)對POPF的重新認(rèn)識(shí)，影響了從診斷、治療到愈后評估等的整個(gè)臨床實(shí)踐過程。

本研究是以ISGPS 2016版POPF定義和分級為標(biāo)準(zhǔn)，以漢族人群為研究對象，設(shè)計(jì)的前瞻性、隨機(jī)、對照、雙盲研究，以明確生長抑素類似物奧曲肽能否有效預(yù)防PD后胰瘺的發(fā)生。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，筆者盡可能減少導(dǎo)致各種偏倚的因素，如所有手術(shù)都由同一胰腺中心兩名高年資?？漆t(yī)師主刀實(shí)施，減少了因術(shù)者眾多、手術(shù)能力不同所致的療效差異；手術(shù)方式上做到術(shù)式統(tǒng)一，全部為開放的PD及Child消化道重建，并保持手術(shù)細(xì)節(jié)的一致性，如胃腸吻合方式排除了許多臨床試驗(yàn)納入的保留幽門的胃空腸吻合方式；胰腸吻合采用經(jīng)典的胰管對空腸黏膜吻合，排除了捆綁式胰腸吻合和胰胃吻合方式，從而最大限度地減少不同術(shù)式對試驗(yàn)結(jié)果的影響。由于患者常規(guī)于術(shù)后第3天開始飲水，第6天開放流質(zhì)飲食，因此預(yù)防性使用奧曲肽的時(shí)點(diǎn)截止至術(shù)后第5天，而非大多數(shù)臨床試驗(yàn)所采用的7～10 d[10]，從而排除飲食差異對治療效果的影響。

近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽能夠預(yù)防遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)(distal pancreaticoduodenectomy，DP)后胰瘺的發(fā)生，但對PD后的胰瘺無預(yù)防作用[13]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，DP后由于Oddi′s括約肌舒張功能失調(diào)，胰液黏性增加，導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力升高，是POPF發(fā)生的主要原因。Hackert等[14]通過術(shù)前在內(nèi)鏡下對DP患者十二指腸乳頭注射肉毒素，降低Oddi′s括約肌的張力和胰管壓力，使POPF發(fā)生率顯著降低。奧曲肽能夠明顯減少胰液的產(chǎn)生，同樣可以顯著降低胰管壓力，起到預(yù)防DP后胰瘺的作用。而PD因切除了Oddi′s括約肌，所以不存在殘胰胰管壓力升高的解剖學(xué)基礎(chǔ)。本試驗(yàn)采用了胰腺導(dǎo)管對空腸黏膜的胰管空腸吻合方式，加上胰腸吻合口和全程胰管內(nèi)硅膠管的支撐，能夠確保對殘胰胰液的通暢引流，維持胰管內(nèi)低壓狀態(tài)，此時(shí)奧曲肽所致的胰液分泌減少對降低胰管壓力的影響很小，可能是奧曲肽組和對照組POPF發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.5%比10.2%，P=0.474)的主要原因。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用奧曲肽同樣沒有對奧曲肽組和對照組術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率產(chǎn)生影響(24.5%比28.8%，P=0.601)。胰瘺往往是腹腔膿腫、術(shù)后出血和傷口感染等PD后常見并發(fā)癥的始動(dòng)因素，經(jīng)常序貫或同時(shí)發(fā)生。就PD后總體并發(fā)癥而言，如果一種治療措施對于胰瘺無預(yù)防作用，對繼發(fā)于胰瘺的其他并發(fā)癥通常也不會(huì)有確切的預(yù)防作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，某些并發(fā)癥如胃排空障礙雖然與胰瘺引起的感染有關(guān)，但和手術(shù)方式相關(guān)性更強(qiáng)，在混雜有保留幽門的胃空腸吻合術(shù)的臨床研究中發(fā)生率更高[15]。本研究的胃腸吻合采用統(tǒng)一的遠(yuǎn)端胃部分切除加胃空腸側(cè)側(cè)吻合的術(shù)式，排除了不同胃腸道重建方式對術(shù)后并發(fā)癥的影響，得出的結(jié)果更為可靠。

需要引起注意的是有些研究發(fā)現(xiàn)，使用生長抑素類似物后，包括POPF在內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥反而有增加的趨勢，可能是生長抑素類似物通過抑制血管活性腸肽和胰高糖素等的釋放，顯著減少腹腔內(nèi)臟的血流，導(dǎo)致手術(shù)區(qū)域血供減少所致[16]。藥物劑量和內(nèi)臟缺血程度可能存在相關(guān)性，這也是奧曲肽用于治療肝硬化所致的食管-胃底靜脈出血的藥理學(xué)基礎(chǔ)，因此筆者認(rèn)為今后有必要設(shè)計(jì)新的臨床試驗(yàn)，研究不同劑量奧曲肽的臨床作用。

在試驗(yàn)進(jìn)行期間，共有2例患者圍術(shù)期死亡，死亡率為1.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似。2例死亡患者均在對照組，1例未并發(fā)胰瘺，死于急性心肌梗死，1例死于C級胰瘺引起的多臟器功能衰竭，但奧曲肽組和對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0比3.3%，P=0.147)。本研究的數(shù)據(jù)提示，發(fā)生臨床相關(guān)性胰瘺后的圍術(shù)期死亡率為10%(1/10)，而一旦發(fā)生C級胰瘺，死亡率可高達(dá)50%(1/2)，且預(yù)防性應(yīng)用奧曲肽不會(huì)對圍術(shù)期死亡率產(chǎn)生影響，需引起臨床醫(yī)師的高度重視。

在本研究中奧曲肽的應(yīng)用并未對PD患者術(shù)后住院天數(shù)產(chǎn)生影響。奧曲肽組和對照組術(shù)后住院天數(shù)分別為20.6 d和19.5 d，中位時(shí)間均為17 d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.633)。而一旦發(fā)生臨床相關(guān)胰瘺，和無胰瘺患者相比，術(shù)后住院天數(shù)會(huì)顯著延長(32.1 d比18.9 d，P<0.001)，這也意味著醫(yī)療費(fèi)用的顯著增加。

目前公認(rèn)的PD后胰瘺危險(xiǎn)因素為胰腺質(zhì)地、腫瘤病理類型、胰管直徑和術(shù)中失血量，并已制定了評分系統(tǒng)[17]。還有不少研究認(rèn)為，有無糖尿病、體重指數(shù)、術(shù)前黃疸指數(shù)和血漿白蛋白水平也是引發(fā)PD后胰瘺的危險(xiǎn)因素[18-19]。本研究單因素分析結(jié)果提示，術(shù)前血清白蛋白水平(P<0.001)和腫瘤病理類型(P=0.036)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但以年齡和性別為協(xié)變量進(jìn)行多因素回歸分析后，兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.123、0.181)。雖然為數(shù)眾多的臨床研究已證明，預(yù)防性使用生長抑素類藥物可以減少具有胰瘺高危因素的PD后胰瘺的發(fā)生，但胰瘺高危因素的界定至今仍存在爭議。胰腺質(zhì)地被認(rèn)為是權(quán)重最大的PD后胰瘺危險(xiǎn)因素，但目前為止只能憑術(shù)者觸覺來定義胰腺的軟硬，主觀性和隨意性嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)的有效性。而胰腺導(dǎo)管腺癌因胰管梗阻和反應(yīng)性炎癥，周圍胰腺組織會(huì)因慢性炎癥纖維化而質(zhì)地變硬，因此這一病理診斷能夠更客觀地映射胰腺質(zhì)地，和胰瘺的發(fā)生具有更強(qiáng)的相關(guān)性。血清白蛋白水平除了反映患者當(dāng)下的營養(yǎng)狀況，還代表了機(jī)體術(shù)后實(shí)現(xiàn)正氮平衡的能力。低白蛋白血癥預(yù)示患者更差的愈合能力，對于PD這類創(chuàng)傷巨大的手術(shù)，具有更敏感地提示胰瘺風(fēng)險(xiǎn)的作用。

綜上所述，本研究的臨床結(jié)果證明，生長抑素類似物奧曲肽不能預(yù)防和減少PD后臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生，不能降低PD后總體并發(fā)癥的發(fā)生率和圍術(shù)期死亡率，也不能減少術(shù)后住院天數(shù)。但對于術(shù)前存在低蛋白血癥和(或)病理類型為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者，行PD時(shí)及術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽可能減少臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明徐煜：研究操作、論文撰寫；付學(xué)良、劉德軍：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析； 霍硯淼、劉巍、張軍峰、孫勇偉、楊建宇：研究醞釀、研究指導(dǎo)、工作支持；花榮：研究設(shè)計(jì)、研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持