超聲內(nèi)鏡在中晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

夏傳超 黃浩杰 金震東

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EUS已逐漸從簡(jiǎn)單的診斷工具進(jìn)展為介入、微創(chuàng)的治療方法，給晚期胰腺癌的治療帶來(lái)了新的方向。本文就當(dāng)前EUS介入技術(shù)在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，大約一半的患者確診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，30%的患者為局部晚期而無(wú)法通過(guò)手術(shù)治愈[1]，支持治療、姑息性放化療、姑息性手術(shù)是其重要的治療策略。EUS因提供內(nèi)鏡直接成像和超聲成像，可以最大限度地接近病灶部位且避免空氣等的干擾，最大程度地減小對(duì)周?chē)鞴俸徒M織的損害，提高疾病的診斷性能而廣泛應(yīng)用于胰腺疾病的診斷中。近年來(lái)EUS在從診斷工具轉(zhuǎn)化為微創(chuàng)干預(yù)治療手段方面取得了巨大的技術(shù)進(jìn)步，已經(jīng)成為重要的胰腺癌治療方式[2]。本文就EUS在中晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、EUS引導(dǎo)下消融治療

與經(jīng)皮穿刺相比，EUS引導(dǎo)下穿刺可以通過(guò)實(shí)時(shí)成像對(duì)病變進(jìn)行精確的定位和測(cè)量，更靠近胰腺，從而將對(duì)周?chē)＝M織的損傷降至最低[3]。針對(duì)不能手術(shù)、高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)或拒絕手術(shù)的胰腺癌患者，EUS引導(dǎo)下消融治療是一種可靠的治療方式，主要包括乙醇消融、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、混合低溫消融、光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT)和激光消融等[2]。

1．EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融：乙醇是一種獲取容易、成本低、效果好的消融劑，注射后會(huì)引起蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞膜溶解和血管閉塞從而迅速產(chǎn)生凝固性壞死[4]。EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融已經(jīng)廣泛用于治療胰腺假性囊腫、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病，但在胰腺癌中的應(yīng)用還比較少。2017年Facciorusso等[5]的一項(xiàng)研究評(píng)估了EUS引導(dǎo)下乙醇消融治療胰腺癌的安全性及有效性。該研究納入123例患者，65例接受EUS引導(dǎo)下無(wú)水乙醇消融聯(lián)合腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)(celiac plexus neurolysis，CPN)，58例接受單純CPN。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在疼痛緩解方面明顯優(yōu)于單純治療組，聯(lián)合治療組中位疼痛緩解時(shí)間為10 d(7～14 d)，而單純治療組為18 d(13～20 d)，總生存期也明顯延長(zhǎng)(8.3個(gè)月比6.5個(gè)月)。

2．EUS引導(dǎo)下RFA：射頻引起的高溫(60～100℃)會(huì)導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷、凋亡和凝固性壞死[6]。此外，研究認(rèn)為RFA有免疫調(diào)節(jié)活性，具有抗癌作用[7]。EUS-RFA是一種微創(chuàng)、可行、簡(jiǎn)便和安全的消融方式，目前應(yīng)用最為廣泛[8]，對(duì)胰腺癌的治療有效。2016年Song等[9]評(píng)估了EUS-RFA用于治療6例不可切除PDAC患者的可行性和安全性，技術(shù)成功率為100%，2例患者出現(xiàn)輕度腹痛，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2018年Crinò等[10]、Scopelliti等[11]分別對(duì)PDAC患者行EUS-RFA，所有患者均獲得成功，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。同期Paiella等[12]研究發(fā)現(xiàn)，野生型Smad4患者消融后的生存時(shí)間明顯高于突變型Smad4患者(22個(gè)月比12個(gè)月)，提示Smad4野生型患者接受RFA可能獲益更大。Bang等[13]對(duì)比了EUS-RFA與EUS引導(dǎo)下CPN在緩解胰腺癌疼痛中的作用，結(jié)果表明，EUS-RFA的疼痛緩解效果更好，不良反應(yīng)更少，患者生活質(zhì)量更高。

3．EUS引導(dǎo)下混合式低溫消融： 有研究認(rèn)為，除了RFA產(chǎn)生的熱消融外，冷凍也可以誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)[14]，靈活的混合式雙極低溫探頭可以將射頻與低溫技術(shù)相結(jié)合從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Arcidiacono等[15]納入22例局部晚期胰腺癌患者行EUS引導(dǎo)下混合式低溫消融治療，最終技術(shù)成功率為72.8%，消融后患者中位生存期為6個(gè)月，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究表明混合式低溫消融是一種有效的胰腺癌治療方式，但仍需要更多數(shù)據(jù)及更大樣本量來(lái)支持。

4．EUS引導(dǎo)下PDT：PDT是一種特異性腫瘤消融治療，將光敏藥物與EUS引導(dǎo)的光照射相結(jié)合，從而產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞死亡[16-17]。2015年Choi等[18]首次報(bào)道了EUS引導(dǎo)下PDT治療局部晚期胰膽管惡性腫瘤患者的有效性及安全性研究，共納入4例患者(1例胰尾癌，1例膽管癌，2例肝尾狀葉癌)，中位隨訪(fǎng)5個(gè)月，4例患者的病情均保持穩(wěn)定，平均腫瘤壞死面積為4 cm3，未發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)。Hanada等[19]評(píng)估了EUS引導(dǎo)下PDT治療8例不可切除的局部進(jìn)展期胰腺癌的療效，患者在EUS介入前60～90 min灌注光敏劑維替泊芬(4 mg/kg)，隨后EUS引導(dǎo)下光纖針照射(50 J/cm)，持續(xù)333 s，術(shù)后CT掃描評(píng)估腫瘤病灶大小，并與基線(xiàn)對(duì)比。8例患者治療前腫瘤最大徑為(33.3±13.4)mm，術(shù)后48 h 5例病灶出現(xiàn)壞死區(qū)，腫瘤最大徑為(15.7±5.5)mm，術(shù)中及術(shù)后1～3 d均未發(fā)生不良事件。該研究表明EUS引導(dǎo)下PDT安全可行，但仍需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其有效性及安全性。

5．EUS引導(dǎo)下激光消融：僅有1項(xiàng)研究[20]報(bào)道了EUS引導(dǎo)下激光消融術(shù)治療胰腺癌，該研究納入了9例化療無(wú)效的不可切除PDAC患者，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)功率設(shè)置為4 W/1 000 J時(shí)，消融面積最大，且無(wú)不良反應(yīng)，中位總生存期為7.4個(gè)月。

二、EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射

EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)細(xì)針注射(fine needle injection，F(xiàn)NI)是一種相對(duì)較新的靶向治療方法，其目的是在最大限度地減少全身暴露、減小藥物毒性的同時(shí)，盡可能地提高腫瘤內(nèi)藥物濃度[21-22]，可用于手術(shù)前干預(yù)來(lái)縮小腫瘤，或作為伴有梗阻癥狀不可切除腫瘤的姑息治療。目前，EUS-FNI可以進(jìn)行多種干預(yù)治療，包括化療、免疫治療、溶瘤病毒治療和腫瘤內(nèi)植入等。

1．EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射化療：2017年梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射吉西他濱治療胰腺癌患者的療效及安全性。該研究共納入36例(長(zhǎng)期隨訪(fǎng)28例)不可切除的胰腺癌患者(Ⅱ期3例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例)，結(jié)果表明， 治療后25%的患者部分緩解，57%的患者病情穩(wěn)定，中位生存期為10.4個(gè)月(2.7～68個(gè)月)，6、12個(gè)月及5年的總生存率分別為78%、44%和3%，有4例(20%)Ⅲ期患者在治療后降期并接受了R0切除，所有患者均未發(fā)生不良反應(yīng)[23]。

2．EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射免疫治療：腫瘤內(nèi)注射免疫療法即將免疫藥物直接注入到腫瘤組織，誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)不僅對(duì)局部原發(fā)灶有效，對(duì)轉(zhuǎn)移灶也有很好的療效[21]。該療法的首次臨床研究發(fā)表于2000年，納入了8例不可切除的胰腺癌患者，行EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射混合淋巴細(xì)胞治療，最終患者中位總生存期為13.2個(gè)月，未發(fā)生手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥[24]。有研究對(duì)比了術(shù)前接受免疫治療與直接手術(shù)治療胰腺癌患者的安全性和有效性[25]。9例患者在手術(shù)前腫瘤內(nèi)注射未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞和EUS-OK-432(免疫增強(qiáng)劑)，15例患者直接行手術(shù)治療，最終除1例患者出現(xiàn)注射后一過(guò)性發(fā)熱外，無(wú)其他不良反應(yīng)，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和總體中位生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但免疫治療組有2例患者生存時(shí)間>5年，無(wú)疾病復(fù)發(fā)。

3．EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射溶瘤病毒治療：通過(guò)基因工程獲得的減毒溶瘤腺病毒(ONYX-15)可以在惡性細(xì)胞中選擇性復(fù)制從而導(dǎo)致其裂解和死亡[26]。除ONYX-15外，還有多種溶瘤病毒用于治療晚期胰腺癌，如BC-819(雙鏈DNA質(zhì)粒)、TNFerade(攜帶人TNF-a基因的腺病毒載體)、HF10(單純皰疹病毒-1型突變產(chǎn)物)等。Hecht等[27]首次報(bào)道了溶瘤病毒用于治療胰腺癌的研究，共納入21例局部晚期胰腺癌患者，行EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射ONYX-15+吉西他濱治療，中位總生存時(shí)間為7.5個(gè)月，不良反應(yīng)輕微。Herman等[28]一項(xiàng)3期多中心臨床研究納入了304例患者，其中187例接受標(biāo)準(zhǔn)治療和TNFerade注射治療(92例患者通過(guò)經(jīng)皮途徑，95例患者經(jīng)EUS引導(dǎo))，117例患者只接受標(biāo)準(zhǔn)治療。研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療+腫瘤內(nèi)注射組與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的中位總生存期均為10個(gè)月，但前者16.7%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，而后者25.7%發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。HF10對(duì)腫瘤細(xì)胞有很高的親和力且復(fù)制能力強(qiáng)，因而能產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[29]。有研究報(bào)道了EUS引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射HF10聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱治療10例不可切除的局部晚期胰腺癌的療效，治療后患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，總生存期為15.5個(gè)月，5例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，2例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件(十二指腸穿孔、肝功能異常)，但均認(rèn)為與HF10無(wú)關(guān)[30]。Hanna等[31]對(duì)9例不可切除的胰腺癌患者行瘤內(nèi)注射BC-19(雙鏈DNA質(zhì)粒)，發(fā)現(xiàn)在第1次治療4周后，2例患者的腫瘤分期下降并轉(zhuǎn)化為可切除，3例患者在3個(gè)月后部分緩解，僅1例患者發(fā)生不良反應(yīng)。

4．EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)植入治療：Zorde等[32]研究了一種局部延長(zhǎng)的siRNA傳遞系統(tǒng)(LODER)，可以釋放針對(duì)突變的K-ras的特異性沉默RNA(SiG12D Loder)。據(jù)此，Golan等[33]評(píng)估了EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)植入微型可生物降解植入物siG12D-Loder聯(lián)合化療治療胰腺癌患者的療效及安全性，12例局部晚期胰腺癌患者接受治療后，10例病情穩(wěn)定，2例部分緩解，中位總生存時(shí)間為15.1個(gè)月，4例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

三、EUS引導(dǎo)下CPN

80%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的腹部和背部疼痛[34]。由于大部分患者診斷時(shí)即為晚期，因此特異性緩解疼痛的姑息治療非常重要。CPN是通過(guò)在腹腔神經(jīng)叢、神經(jīng)節(jié)或其周?chē)⑸錈o(wú)水乙醇或苯酚，導(dǎo)致其永久性溶解或破壞而緩解疼痛，不良反應(yīng)主要包括腹痛、腹瀉和自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂引起的低血壓。Kanno等[35]的研究對(duì)比了EUS引導(dǎo)下CPN與單用止痛藥對(duì)胰腺癌患者疼痛的緩解作用，最終兩組患者疼痛VAS評(píng)分較基線(xiàn)均顯著降低，但兩組間的評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組生活質(zhì)量VAS評(píng)分在所有評(píng)價(jià)點(diǎn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為作為胰腺癌患者止痛的一種選擇，EUS引導(dǎo)下CPN更適合于阿片類(lèi)藥物療效欠佳或不適合使用阿片類(lèi)藥物的患者而非常規(guī)治療。該方案已經(jīng)在2021版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)胰腺癌診療指南中被推薦使用[36]。Yoon等[37]對(duì)比了EUS引導(dǎo)下CPN與經(jīng)皮CPN緩解晚期胰腺癌疼痛有效性及安全性。60例患者隨機(jī)1∶1分配至2組接受治療，干預(yù)3個(gè)月后2組患者疼痛評(píng)分持續(xù)下降，EUS引導(dǎo)下CPN組和經(jīng)皮CPN組的腹痛評(píng)分分別下降0.9和1.7，背痛評(píng)分分別下降1.3和2.5，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)月患者生存率分別為56.7%、60%，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

四、EUS引導(dǎo)下立體定向放射治療

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)已成為胰腺癌治療的一種新方法，具有較高的腫瘤局部控制率[38]，有助于防止病情延誤。Sanders等[39]對(duì)46例晚期胰腺癌患者行EUS引導(dǎo)下SBRT治療，共41例(91%)患者成功完成SBRT，且只有1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)(輕癥急性胰腺炎)。Figueiredo等[40]對(duì)37例患者行EUS引導(dǎo)下SBRT治療，共放置了97個(gè)基準(zhǔn)點(diǎn)，每個(gè)患者的平均基準(zhǔn)點(diǎn)為3個(gè)，技術(shù)成功率為92%(34/37)，3例患者(8%)發(fā)生不良反應(yīng)(發(fā)熱、輕度急性肝炎和膽道支架遷移)。

五、EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入

EUS引導(dǎo)下在胰腺腫瘤組織附近植入放射性粒子，可以使腫瘤組織暴露在穩(wěn)定的伽馬射線(xiàn)下，產(chǎn)生局部消融效果。更重要的是，放射性粒子穿透深度不超過(guò)1.7 cm，可將輻射暴露和對(duì)鄰近器官的傷害降至最低[41]。2005年Sun等[42]首次在豬模型中證明，EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入胰腺組織是一種安全可行的近距離放射治療方法。目前應(yīng)用最多的放射性粒子是碘-125，其半衰期長(zhǎng)達(dá)59.7 d，適合生長(zhǎng)快速的腫瘤，如胰腺癌等。Jin等[43]評(píng)估了22例晚期胰腺癌患者接受放射性粒子植入治療的療效，技術(shù)成功率為100%，患者中位生存時(shí)間為9個(gè)月，術(shù)后4周內(nèi)有3例患者部分緩解，10例患者疾病穩(wěn)定，未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。Sun等[44]對(duì)8例局部晚期胰腺癌患者行EUS引導(dǎo)下粒子植入，結(jié)果表明該療法可以有效緩解疼痛，4例患者疼痛明顯得到改善，持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位總生存期達(dá)到8.3個(gè)月，未發(fā)生與手術(shù)或治療相關(guān)的不良事件。

綜上所述，近年來(lái)介入性和治療性EUS技術(shù)取得了很大的發(fā)展，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，EUS具有微創(chuàng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)更低，逐漸成為晚期胰腺癌腫瘤瘤內(nèi)注射、消融治療等治療方法的首要輔助手段。但EUS引導(dǎo)下腫瘤內(nèi)注射的很多診療策略還依然處于起步階段，尚未取得最佳診療效果。EUS引導(dǎo)下的消融治療雖然進(jìn)步很大，但尚未標(biāo)準(zhǔn)化。EUS引導(dǎo)下的立體定向放療和放射性粒子植入是一種簡(jiǎn)單、安全和有前景的方法，但還缺乏與常規(guī)放療方法的對(duì)比研究。對(duì)于這些診療技術(shù)，迫切需要進(jìn)行大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，擴(kuò)大樣本量，并且需要比較不同的治療方法結(jié)合化療及放療的成功率、有效性、安全性等。有理由相信，EUS將會(huì)給晚期胰腺癌的治療帶來(lái)新的曙光。

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