血糖管理和達標(biāo)新手段
——連續(xù)性血糖監(jiān)測

賈曉煒，孫晶

（解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心干部診療科，北京 100091）

連續(xù)性血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring,CGM）是通過埋植于皮下組織的微電極，記錄組織間液葡萄糖氧化反應(yīng)產(chǎn)生的電信號，間接反映測量血糖的新型微創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)。因其可提供連續(xù)、全面的全天血糖信息，了解患者血糖隨飲食、藥物、運動的變化規(guī)律，量化分析血糖變異性，發(fā)現(xiàn)易被傳統(tǒng)監(jiān)測方法忽略的高血糖和低血糖等優(yōu)點，近年來在各種類型糖尿病管理方面獲得迅速推廣應(yīng)用，也越來越多應(yīng)用于新生兒低血糖、圍手術(shù)期和危重癥患者血糖管理、健康保健指導(dǎo)等非糖尿病領(lǐng)域[1-3]。本文復(fù)習(xí)近年文獻，就其技術(shù)進展和應(yīng)用作一綜述。

1 血糖監(jiān)測技術(shù)及評價

血糖檢測技術(shù)是糖尿病管理的核心環(huán)節(jié)，經(jīng)過百余年的不斷發(fā)展，目前形成了檢查目標(biāo)涵蓋靜脈血、毛細(xì)血管、組織間液，檢查時間窗覆蓋即刻點測、幾天、幾周至幾月平均血糖值的系列方法。目前常用的血糖監(jiān)測技術(shù)可分為毛細(xì)血管血糖監(jiān)測、糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）和CGM。其中使用血糖儀進行的指血毛細(xì)血管血糖監(jiān)測（BGM）或自我血糖監(jiān)測（SMBG）技術(shù)準(zhǔn)確性好，簡單經(jīng)濟，技術(shù)成熟，能反映即時血糖水平，仍是目前糖尿病患者日常管理的最重要的血糖監(jiān)測手段[2]。但每天需要進行4～8 次指尖血檢查，患者不容易耐受，依從性較差。且由于采血的頻率限制，很有可能遺漏兩次測量之間的低血糖或高血糖事件，更難以判斷餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現(xiàn)象、Somogyi 現(xiàn)象等復(fù)雜糖尿病臨床征象。而這些不客觀、不全面的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)很有可能導(dǎo)致臨床治療決策不當(dāng)，導(dǎo)致胰島素或降糖藥的不當(dāng)使用，惡化血糖控制狀況。

HbA1c能夠較好反映既往2～3個月的平均血糖水平，是目前國際上糖尿病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)之一，也是血糖控制的長期評估指標(biāo)。但HbA1c 無法反映血糖波動情況，不能及時反映血糖水平的快速變化，不能以此為依據(jù)來及時調(diào)整治療方案。CGM 技術(shù)的出現(xiàn)，彌補了SMBG 和HbA1c 的局限性，三者完美結(jié)合互補，形成了“點”（SMBG 點測）、“線”（CGM 動態(tài)連續(xù)性監(jiān)測）、“面”（HbA1c長期評估）結(jié)合的血糖監(jiān)測體系。

CGM 不需要反復(fù)針刺手指，可反映血糖隨飲食、藥物、運動的變化規(guī)律，量化分析血糖變異性，已經(jīng)成為傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法的重要補充，被各種血糖監(jiān)測指南推薦[4-6]。在國內(nèi)外專家共識中，低血糖、血糖變異性及TIR已經(jīng)成為CGM 監(jiān)測對血糖管理的“三大核心指標(biāo)”，在糖尿病藥物治療、飲食管理評估中發(fā)揮重要作用[4-6】。

2 連續(xù)性血糖監(jiān)測技術(shù)和設(shè)備發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 CGM設(shè)備構(gòu)成和類型

CGM 系統(tǒng)包含傳感器、發(fā)射器、接收器三大組成部分，其中傳感器是決定測量結(jié)果準(zhǔn)確性的核心部件。從顯示方式上CGM 可分為實時式、回顧式和掃描式[4-5]。回顧式不能實時查看測量值，結(jié)果由專業(yè)醫(yī)護人員分析。實時式測量值可以實時顯示，具有危急值預(yù)警功能。掃描式需要通過掃描傳感器后才能獲得即時數(shù)據(jù)，不提供報警功能。從預(yù)期用途監(jiān)管上，可分為輔助與非輔助器械，區(qū)別為前者只作為輔助診斷使用，不能替代傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)用于臨床診療決策，后者則可。

2.2 CGM準(zhǔn)確性評估

國內(nèi)外指南和共識均推薦平均絕對相對誤差（mean absolute relative difference,MARD）為CGM 系統(tǒng)準(zhǔn)確性評估指標(biāo)[5-7]。MARD 是所有CGM 值和匹配參考值（一般為指尖血或靜脈血血糖）之間的絕對誤差的平均值，值越小表示CGM 讀數(shù)越接近參考值，誤差越小。目前，國際上對于其準(zhǔn)確性界值并無共識，多數(shù)認(rèn)為<15%可上市，在10%～15%能夠滿足臨床要求[5]。此外，clarke 誤差格柵一致性分析也是通常用來評價血糖預(yù)測準(zhǔn)確度指標(biāo)，A 區(qū)代表與參考值相差±20%；或數(shù)據(jù)處于低血糖范圍（<70 mg/dL）時，其參考值也在低血糖范圍內(nèi)時。A 區(qū)為良好，B 區(qū)可接受，結(jié)果分別以數(shù)據(jù)在A、B區(qū)的概率是多少來表示。

2.3 CGM相關(guān)衍生指標(biāo)

HbA1c 一直以來是評價血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c 水平一致或接近的患者，其血糖波動特征可能存在顯著差異，并與糖尿病患者的心血管并發(fā)癥甚至死亡等多種不良結(jié)局密切相關(guān)。隨著CGM 技術(shù)的廣泛應(yīng)用，一些新的評估血糖指標(biāo)應(yīng)運而生，并在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要的作用，這些指標(biāo)包括葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TIR）、低血糖時間（TBR）、高血糖時間（TAR）、葡萄糖管理指標(biāo)（GMI）等[4-7]。前三者分別為血糖在達標(biāo)目標(biāo)范圍內(nèi)、低血糖、高血糖范圍的時間，而GMI則為HbA1c近似值，是反映血糖長期控制的指標(biāo)。CGM 相關(guān)的三大衍生指標(biāo)TIR、TBR、TAR 可體現(xiàn)患者整體血糖控制狀況和高血糖、低血糖風(fēng)險水平，近年已被列為未來家庭血糖監(jiān)測的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”備受關(guān)注。近年，以TIR 作為臨床終點的糖尿病管理文獻數(shù)量激增，表明TIR 已經(jīng)成為糖尿病管理中的新興評價指標(biāo)，逐漸被廣泛認(rèn)可和接受[8-9]。有證據(jù)表明，TIR和糖尿病長期風(fēng)險存在密切聯(lián)系，TIR 和HbA1c 之間存在線性關(guān)系，TIR 能更好地反映相同HbA1c 時低血糖的發(fā)生狀況和血糖變異程度[9]。有作者回顧性分析3 262例2型糖尿病患者連續(xù)3 d的CGM 數(shù)據(jù)，調(diào)整年齡、性別、BMI、血壓、血脂和糖化血紅蛋白后，TIR 與所有階段的糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。美國糖尿病控制及并發(fā)癥研究（DCCT）是一項里程碑式的研究，其結(jié)果顯示了嚴(yán)格控制血糖對控制1型糖尿病和減少其并發(fā)癥的重要性。Beck等分析DCCT研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率越高，這些證據(jù)為CGM 衍生指標(biāo)TIR作為可接受的臨床試驗終點提供了強有力的支持[9]。

2.4 血糖變異性指標(biāo)（glucose variability,GV）

GV 最典型表現(xiàn)為交替發(fā)生餐后高血糖和夜間低血糖（短期GV），以及不同天同一時間發(fā)生的血糖波動（長期GV）[9-10]。有證據(jù)表明，短期和長期GV 都會對患者帶來有害影響，GV 的危害高于單純性高血糖，和糖尿病并發(fā)癥高度相關(guān)，是中風(fēng)、心肌梗死等危及生命的心腦血管事件重要誘因。血糖變異系數(shù)百分比（%CV）是評估GV 的首選指標(biāo)，其他指標(biāo)包括血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖變異系數(shù)（CVBG）、日間血糖平均絕對差（MODD）、低于/高于目標(biāo)范圍時間（TBR）/TAR），等。CGM 是GV監(jiān)測和管理的首選方法，因為它能夠多維度評估GV水平，包括振幅、頻率和波動持續(xù)時間。

GV 已被視為心血管結(jié)局惡化的獨立危險因素和預(yù)測因子，利用CGM 精準(zhǔn)監(jiān)測GV，逐漸成為心血管疾病風(fēng)險預(yù)測的重要工具。Tang X 等[10]分析2型糖尿病10年心血管疾病風(fēng)險和血糖變異性參數(shù)之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，隨著心血管風(fēng)險增高，血糖變異性參數(shù)MAGE、CVBG 也隨之增加。其中，MAGE 是10年心血管疾病較好的預(yù)測因子。

2.5 CGM代表產(chǎn)品應(yīng)用介紹

自1999年美敦力首個CGM 產(chǎn)品MiniMed 經(jīng)FDA 獲批上市以來，GCM 頭部廠家德康（Dexcom）、雅培（Abbott）和Senseonics產(chǎn)品也陸續(xù)上市，四大巨頭幾乎壟斷了全球市場[11-13]。其產(chǎn)品各具特色，其中以雅培FreeStyle Libre 產(chǎn)品最成熟，全球銷量最大，應(yīng)用最廣泛，也是唯一在國內(nèi)上市的產(chǎn)品。以此為例，簡介如下[12-13]：

Freestyle Libre 2 2016年推出，使用周期14 d，34 mm直徑的纖薄柔性傳感器貼于手臂上。其微針直徑<0.4 mm，植入皮下僅5 mm。采用工廠校準(zhǔn)，佩戴1 h后每15 分鐘可獲得一血糖數(shù)據(jù)，通過掃描的傳感器可獲得即時數(shù)據(jù)，適用于18 歲以上成人。傳感器防水設(shè)計，可以洗澡和游泳。2020年發(fā)布LIBRELINK App后，智能手機安裝程序后可通過NFC 功能直接掃描獲取數(shù)據(jù)，并將其連續(xù)性血糖數(shù)值，飲食、運動、藥物治療標(biāo)注，低血糖事件、血糖達標(biāo)率、預(yù)估HbA1c 等信息在APP上以圖表形式呈現(xiàn)，可提高1周、30 d、90 d連續(xù)性血糖數(shù)據(jù)，并可通過微信好友分享。與指尖血血糖儀相比，準(zhǔn)確性評估MARD為9.7%，clarke誤差格柵一致性分析86%的數(shù)值都在A 區(qū)，99%的數(shù)值在A 區(qū)和B區(qū)。缺點是未配置藍牙發(fā)射器，至少每8小時需及時掃描1次數(shù)據(jù)，否則數(shù)據(jù)缺失；無高、低血糖值實時報警也是其不足。Freestyle Libre 3 已經(jīng)在美國上市，精準(zhǔn)度進一步提高，MARD 為7.9%，無需掃描，可每分鐘直接通過藍牙向智能手機提供連續(xù)、實時的葡萄糖讀數(shù)。

近期，國產(chǎn)CGM 產(chǎn)品研發(fā)也取得突破性進展。2021年8月，我國學(xué)者紀(jì)立農(nóng)等發(fā)表前瞻性、多中心臨床試驗研究[14]，對國產(chǎn)CGM 設(shè)備AiDEX CGM 系統(tǒng)和和雅培公司Abbott Libre 進行CG-EGA 準(zhǔn)確性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AiDEX CGM 系統(tǒng)總平均絕對相對差（MARD）為9.08%；CGM AiDEX CGM 系統(tǒng)和Abbott Libre 兩個系統(tǒng)的整體準(zhǔn)確讀數(shù)分別為98.69%和98.96%，錯誤讀數(shù)百分比分別為0.35%和0.26%。與靜脈血糖參考值相比，95.8%的傳感器讀數(shù)均在誤差范圍內(nèi)（±20 mg/dL 或±20%），表明國產(chǎn)CGM 系統(tǒng)從準(zhǔn)確性、誤差、報警性能到患者體驗都達到全球領(lǐng)先CGM系統(tǒng)同等水準(zhǔn)。

3 CGM臨床應(yīng)用場景及評價

目前，CGM 已經(jīng)廣泛應(yīng)用于1型糖尿?。═1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）患者的血糖控制和生活方式管理；在新生兒、ICU、CCU 危重癥癥患者血糖管理，減重、運動指導(dǎo)和飲食營養(yǎng)優(yōu)化等領(lǐng)域應(yīng)用也成為熱點。隨著技術(shù)的進步和產(chǎn)品的成熟，其應(yīng)用適應(yīng)癥正在不斷拓展之中。

3.1 CGM在T1DM和T2DM患者中的應(yīng)用

糖尿病包括T1DM、T2DM 和GDM。T1DM 對胰島素依賴，其血糖波動較大，容易發(fā)生低血糖和高血糖事件?；颊咝枰咳斩啻巫⑸浠虺掷m(xù)皮下胰島素輸注，其胰島素劑量需要根據(jù)飲食、運動等狀況及時精確調(diào)控，是CGM 應(yīng)用強適應(yīng)癥。《2022年ADA 指南》建議在保證安全使用設(shè)備情況下，應(yīng)使用實時CGM（證據(jù)等級B）或間歇性掃描式CGM 進行糖尿病管理（證據(jù)等級E），建議CGM 設(shè)備應(yīng)盡可能每天連續(xù)性使用，以期最大獲益[4-6]。

CGM 在T1DM 患者的應(yīng)用獲益已經(jīng)被大量臨床試驗證實[15-18]，在血糖控制達標(biāo)、減少低血糖和高血糖事件，提高生活質(zhì)量方面有明顯獲益。2017年，JAMA發(fā)表1篇評估CGM 和傳統(tǒng)血糖監(jiān)測對接受每日多次胰島素注射治療的T1DM 影響。試驗包含161 名成人T1DM 患者，其HbA1c 為7.5%以上，為開放標(biāo)簽的交叉隨機臨床試驗。結(jié)果在CGM 使用期間的平均HbA1c 為7.92%，常規(guī)血糖監(jiān)測治療期間HbA1c 為8.35%。包括心理社會和各種血糖測量的19個次要終點中，CGM 組明顯好于常規(guī)監(jiān)測組，低血糖發(fā)生比例顯著降低[15]。

對于T2DM 正在進行胰島素治療患者，GCM 推薦同T1DM[16-17]。對于非胰島素治療的患者，GCM 監(jiān)測在降低HbA1c 方面并未獲得顯著受益。指南推薦，T2DM 在治療方案調(diào)整中，如改變飲食、體力活動和/或藥物治療（尤其是可引起低血糖的藥物）時，建議使用CGM 血糖監(jiān)測，避免血糖大幅度波動，減少發(fā)生高血糖和低血糖事件風(fēng)險，并獲得較好的TIR。2021年Martens T 等[17]在血糖控制不佳的T2DM 患者中應(yīng)用CGM 和常規(guī)血糖監(jiān)測（BGM）病例對照性臨床試驗結(jié)果。入組的175 名T2DM 患者每天注射1～2 次長效或中效基礎(chǔ)胰島素，不使用餐時胰島素，使用或不使用非胰島素降糖藥物。結(jié)果CGM 組8 個月時HbA1c 水平顯著降低，其平均HbA1c 水平從基線時的9.1% 降至8.0%，而BGM 組則從9.0% 降至8.4%，CGM 組TIR 優(yōu)于BGM組（59%vs43%）。

對于糖尿病愛好運動者，在劇烈運動時也容易發(fā)生低血糖，CGM 血糖監(jiān)測對于及時補充熱量、保證運動中能量供給、防止低血糖有重要的指導(dǎo)價值[18]。孕期約有7%的人群發(fā)生高血糖，其中10%是糖尿病合并妊娠，另外90%為妊娠期糖尿病。孕婦高血糖增加子癇前期、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)率、巨大兒、肩難產(chǎn)、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、胎兒先天性畸形及新生兒重入住癥監(jiān)護室的風(fēng)險。有證據(jù)表明，CGM 在妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠患者管理中，有較好的準(zhǔn)確性和安全性[19]。無論是強化生活方式管理還是使用胰島素控制血糖，使用CGM 可獲得平均血糖、HbA1c 水平下降，減少低血糖發(fā)生率，增加TIR，降低巨大兒分娩及其他新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險。Murphy 等[20]將71 名糖尿病女性（46名T1DM，25名T2DM）隨機分配于CGM 組和標(biāo)準(zhǔn)護理組。CGM 組在第8～32孕周每4～6周間歇性使用CGM。結(jié)果使用CGM 組妊娠晚期（32～36 周）的血糖控制較好，平均HbA1c 值更低（5.8%vs6 .4%），巨大兒發(fā)生率降低。

3.2 CGM在非糖尿病領(lǐng)域患者中的應(yīng)用

3.2.1 CGM 在ICU 危重癥患者或圍手術(shù)期的應(yīng)用ICU 危重癥患者或圍手術(shù)期患者共同特點是患者處于應(yīng)急狀態(tài)，其高血糖和血糖波動極為常見，容易誘發(fā)酮癥酸中毒、酮癥昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)用CGM指導(dǎo)下的胰島素強化治療，將患者血糖控制于4.4～6.1 mmoL/L 范圍，可以有效防止并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存率，改善預(yù)后[21]。但也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的血糖控制并未重現(xiàn)這一結(jié)果，反而出現(xiàn)死亡率增加，分析原因可能是其間發(fā)生了低血糖事件影響預(yù)后[22]。哥本哈根大學(xué)發(fā)表一項麻醉和重癥監(jiān)護科的應(yīng)用CGM 圍手術(shù)期監(jiān)測的前瞻性臨床隊列研究[22]，對接受大手術(shù)的成年糖尿病患者和非糖尿病患者進行圍術(shù)期血糖監(jiān)測，重點關(guān)注血糖<3.9 mmol/L 的低血糖持續(xù)時間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：70 例患者中，有43%的病例發(fā)生≥15 min 持續(xù)低血糖事件，而在1 型糖尿病患者中發(fā)生率高達70%。與CGM 相比，每日4 次的常規(guī)指尖血糖監(jiān)測可能遺漏了33%的高血糖和90%的低血糖事件。結(jié)果表明CGM 的指導(dǎo)下精準(zhǔn)的個性化的血糖控制，可解決嚴(yán)格控制血糖和預(yù)防低血糖這一在血糖點測無法調(diào)和的矛盾，降低醫(yī)源性低血糖的風(fēng)險和術(shù)后不良事件。

3.2.2 CGM 在新生兒低血糖癥應(yīng)用 新生兒低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖<2.2 mmoL/L，多發(fā)生于出生后1～2 d，常發(fā)生于早產(chǎn)兒、足月小樣兒、糖尿病母親的嬰兒，在新生兒缺氧窒息、硬腫癥、感染敗血癥中多見。嚴(yán)重的低血糖持續(xù)或反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致永久性中樞神經(jīng)損害，GCM 應(yīng)用有利于及時發(fā)現(xiàn)、早期處理低血糖，明顯改善患兒預(yù)后[23-24]。

3.2.3 CGM 在運動領(lǐng)域和健康保健領(lǐng)域應(yīng)用 CGM最早應(yīng)用于1 型糖尿病運動愛好者避免低血糖，優(yōu)化飲食計劃，隨后發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于健康的長跑運動員可以合理規(guī)劃賽程中飲食和能量攝入。近年，CGM 指導(dǎo)下的生物反饋減肥、優(yōu)化鍛煉方案和養(yǎng)成健康生活方式在歐美國家保健領(lǐng)域成為時尚，旨在利用CGM提供實時的血糖讀數(shù)，引導(dǎo)用戶的食物選擇，從而遠離高糖、低飽腹食物，并鼓勵通過加強運動來調(diào)節(jié)血糖[25-26]。2021年雅培公司在歐洲推出的葡萄糖運動生物傳感器（libre sense glucose sport biosensor），據(jù)稱可以優(yōu)化運動員在訓(xùn)練和比賽期間飲食營養(yǎng)方案，在賽程恰當(dāng)時間點補充合適的食物品種，以幫助避免低葡萄糖造成的疲勞，并知道何時在訓(xùn)練和比賽中進行補充，以保持巔峰表現(xiàn)。

4 CGM技術(shù)發(fā)展展望

目前CGM 技術(shù)的應(yīng)用方興未艾，2020年美國T1DM 患者CGM 的滲透率為25.8%，而中國僅為6.9%，阻礙其應(yīng)用主要的障礙是價格昂貴。隨著國產(chǎn)替代品不斷突破技術(shù)壁壘，CGM 產(chǎn)品價格可能大幅度下降，可能在一般患者中獲得推廣普及。未來，CGM技術(shù)及其數(shù)字化平臺和人工智能技術(shù)結(jié)合，可能將個人、家庭、社區(qū)和醫(yī)院鏈接起來，形成以患者為中心的疾病共管診療模式，未來必將在糖尿病防控和血糖達標(biāo)中發(fā)揮更重要的作用[1]。

在糖尿病藥物治療方面，仿生學(xué)中人造胰腺系統(tǒng)[27]可能是未來發(fā)展方向。在胰島素依賴的糖尿病，CGM 系統(tǒng)智能地與胰島素泵結(jié)合，形成血糖監(jiān)測-血糖動態(tài)調(diào)節(jié)的閉環(huán)，保持機體血糖在任何時間都能保持在正常范圍內(nèi)，實現(xiàn)糖尿病在功能學(xué)意義的“治愈”。