類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞相關(guān)影響因素的研究進(jìn)展

劉瑞華 程增玉 徐浩東 周新堯 唐曉頗

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100053

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，以周圍關(guān)節(jié)慢性炎癥為特征，全球患病率為0.5%～1.0%，我國大陸患病率為0.42%，總患病人群約500 萬[1-2]。關(guān)節(jié)是RA 侵犯的主要靶器官，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)高度骨破壞，并且隨著病程延長，殘疾和關(guān)節(jié)功能受限的發(fā)生率升高，給廣大家庭及社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。骨破壞是RA 關(guān)節(jié)受累的最終結(jié)局，早期的藥物治療是預(yù)防骨質(zhì)結(jié)構(gòu)性損傷的主要方法[5]。因此，早期識別骨破壞，盡早治療，對延緩骨破壞有重要價值。本文從一般因素、影像學(xué)、實驗室檢查等方面入手對RA 骨破壞相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，以期為后續(xù)進(jìn)一步研究和預(yù)測模型的建立提供依據(jù)。

1 一般因素

1.1 女性

RA 男女患病比率為1∶4[3]，女性明顯多于男性，據(jù)此猜測性別的不同與RA 骨破壞存在一定的相關(guān)性。多項研究[6-7]通過對不同性別RA 患者雙手X 線Sharp評分進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性RA 患者Sharp 評分明顯高于男性。

1.2 發(fā)病年齡小

年齡不同，炎癥細(xì)胞因子對免疫刺激的反應(yīng)不同，年齡越小反應(yīng)越強(qiáng)烈，RA 患者的發(fā)病年齡與骨破壞可能有關(guān)。研究[8]發(fā)現(xiàn)，起病年齡＞60 歲者的骨關(guān)節(jié)Ⅱ級以上影像學(xué)改變例數(shù)明顯少于起病年齡＜60 歲者；亦有研究[7]發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡越小，RA 患者雙手X 線Sharp 評分越高，關(guān)節(jié)狹窄及骨質(zhì)破壞程度越重。

1.3 病程長

有文獻(xiàn)報道，RA 患病2 年致殘率達(dá)50%，患病3 年致殘率高達(dá)70%[9]，病程與RA 骨破壞可能有一定相關(guān)性。有研究[6]通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，病程與患者雙手X 線正位平片Sharp 評分呈正相關(guān)；亦有研究[10]對RA患者進(jìn)行5 年放射學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，病程較長的患者遠(yuǎn)期骨破壞進(jìn)展速率更高。

1.4 體重指數(shù)（body mass index，BMI）低

早期有研究發(fā)現(xiàn)，低體重RA 患者的疾病活動度更高，肥胖者的關(guān)節(jié)破壞更緩慢，提示高BMI 在一定程度上可以降低疾病活動度，減緩骨破壞進(jìn)程[11]。常玲等[12]研究了BMI 與骨破壞的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI與雙手X 線Sharp 評分呈負(fù)相關(guān)。

綜上可知，女性、發(fā)病年齡小、病程長、BMI 低均為RA 骨破壞的潛在危險因素，臨床應(yīng)重點關(guān)注此類患者，早期積極干預(yù)治療，控制病情進(jìn)一步發(fā)展。

2 影像學(xué)

2.1 骨髓水腫

增殖性滑膜炎是導(dǎo)致RA 骨破壞發(fā)生的重要原因，炎癥浸潤可以在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中表現(xiàn)為骨髓水腫，研究發(fā)現(xiàn)在RA 早期階段，68%～75%患者可通過MRI 觀察到骨髓水腫[13]。亦有學(xué)者對MRI 骨髓水腫對骨破壞的預(yù)測價值進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI 提示的骨髓水腫是骨破壞的獨立預(yù)測因子[14]。

2.2 骨密度降低

骨侵蝕是RA 骨破壞的核心特征，與高度殘疾相關(guān)。關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)流失是RA 最早的指標(biāo)之一，常在臨床癥狀發(fā)作之前出現(xiàn)[15]。骨質(zhì)流失，骨密度降低可能會促進(jìn)骨侵蝕的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致骨破壞。我國研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)流失、骨密度降低，導(dǎo)致中國RA 患者的局部骨質(zhì)侵蝕的增加[16]。

以上提示，骨髓水腫、骨密度降低等影像學(xué)變化提示骨破壞的風(fēng)險，因此RA 患者應(yīng)定期進(jìn)行檢查，觀察影像學(xué)變化，把握病情進(jìn)展情況。

3 實驗室檢查

3.1 類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗突變型瓜氨酸波形蛋白（mutated citrullinated vimentin，MCV）及抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體高滴度

RF 不僅是RA 早期診斷的指標(biāo)，也與RA 病情發(fā)展密切相關(guān)[17]。RF 是由機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體，主要存在于RA 患者血清和關(guān)節(jié)液中，通過促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，攻擊患者自體組織，導(dǎo)致自身組織免疫性損傷[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，RF 水平與患者雙手X 線Sharp 評分呈正相關(guān)，RF 高水平可能會加速RA 骨破壞進(jìn)程。

瓜氨酸化反應(yīng)與RA 骨關(guān)節(jié)損傷關(guān)系密切，是引起骨關(guān)節(jié)侵蝕破壞的重要原因[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn)，與瓜氨酸（和突變）波形蛋白反應(yīng)的MCV 抗體可以激活破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）成為骨吸收表型，從而加速骨吸收，引起骨侵蝕的發(fā)生。因此，目前研究對RA 相關(guān)抗體與骨破壞的關(guān)系比較關(guān)注。多項研究[22-23]發(fā)現(xiàn)抗MCV 抗體及CCP 抗體滴度與骨侵蝕程度呈正相關(guān)，提示抗MCV 抗體以抗CCP 抗體高滴度是骨破壞重要危險因素。

3.2 紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）高水平

在人體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，某些蛋白會造成紅細(xì)胞出現(xiàn)粘連，導(dǎo)致紅細(xì)胞沉降速度加快，使ESR 上升。CRP 是臨床上檢測炎癥反應(yīng)的常用指標(biāo)，其高水平代表機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的存在，是反映RA 病情活動度的指標(biāo)，與RA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有研究[24]指出。通過回歸分析發(fā)現(xiàn)CRP、ESR 水平的升高與RA 患者骨侵蝕、滑膜增生等病變關(guān)系密切，提示ESR、CRP 高水平是RA 骨破壞的可能危險因素。

3.3 RA 相關(guān)細(xì)胞因子高水平

3.3.1 巨細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-stimulating factor，M-CSF）和核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB Ligand，RANKL）高表達(dá)M-CSF 和RANKL是直接參與OC 分化的兩種細(xì)胞因子。OC 前體需要生長因子M-CSF 進(jìn)行OC 前體生長和核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）誘導(dǎo)[25-26]。而RANKL-RANK 結(jié)合是促進(jìn)OC 分化成熟的有力驅(qū)動因素[27]。研究發(fā)現(xiàn)，降低RANKL 水平可延緩RA 骨破壞進(jìn)展[28]。M-CSF 和RANKL 高表達(dá)可能促進(jìn)骨破壞發(fā)生。

3.3.2 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 和IL-17 高水平TNF-α 作為一種促炎性細(xì)胞因子，不僅通過直接刺激OC 前體，而且還通過誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞上的RANKL 表達(dá)和OC 前體細(xì)胞上的RANK 表達(dá)，促進(jìn)OC 生成，加速骨破壞；同時TNF-α可以促使IL-1、IL-6 合成和釋放[29]。IL-1、IL-6 可以誘導(dǎo)OC 分化，增強(qiáng)OC 活性，破壞骨動態(tài)平衡，造成骨丟失[30]。此外IL-6 可通過血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生促進(jìn)血管翳的形成，然后進(jìn)一步黏附、侵蝕關(guān)節(jié)軟骨[31]。IL-17 作為一種重要的前炎性細(xì)胞因子，與機(jī)體的許多炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[32]。IL-17 能夠誘導(dǎo)RA 滑膜細(xì)胞RANKL 的表達(dá)，RANKL與RANK 結(jié)合，提供信號促進(jìn)OC 前體細(xì)胞分化為成熟的OC，打破OC 與骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）的平衡，加重骨破壞[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)，RA患者有骨侵蝕組TNF-α、IL-17 水平高于無骨侵蝕組；亦有研究[28]發(fā)現(xiàn)，降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17水平，可以延緩RA 患者Sharp 總分進(jìn)展速率，研究提示TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 高水平與RA 骨破壞有關(guān)。

3.3.3 IL-23 高水平 IL-23 與RA 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，主要作用于輔助性T 細(xì)胞（T helper cell，Th）17，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-17，促進(jìn)TNF-α、IL-1、RANKL 的生成，引發(fā)骨關(guān)節(jié)侵蝕與破壞[35]。研究[36]發(fā)現(xiàn)，在RA 患者中，IL-23 水平越高骨破壞程度越高，IL-23 是RA骨破壞重要危險因素。

3.3.4 IL-22 高水平Th22 是新發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T 細(xì)胞，其分泌的細(xì)胞因子IL-22 是RA 疾病過程中關(guān)鍵性細(xì)胞因子之一[37]。IL-22 通過上調(diào)RANKL 的表達(dá)，進(jìn)而激活p38/MAPK/NF-κB 與JAK-2/STAT-3 信號來促進(jìn)OC 形成[38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，RA 患者血清IL-22 水平與關(guān)節(jié)骨破壞嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，IL-22 高水平是骨破壞潛在危險因素。

3.4 破骨細(xì)胞增生

OC 是單核細(xì)胞/ 巨噬細(xì)胞譜系的末端分化細(xì)胞，可吸收骨基質(zhì)。RA 骨破壞主要歸因于OC 的異常激活與增生[40]。有研究[41]發(fā)現(xiàn)，RA 外周血的OC 數(shù)量越多，其關(guān)節(jié)Sharp 評分越高，結(jié)果提示OC 數(shù)量與RA關(guān)節(jié)骨破壞密切相關(guān)，OC 增生是RA 骨破壞重要危險因素。

3.5 OPG 下降

OPG 又叫破骨細(xì)胞抑制因子，是調(diào)節(jié)骨代謝的關(guān)鍵生長因子[42]。OPG 是RANKL 的誘導(dǎo)受體，通過與RANKL 的結(jié)合拮抗RANKL 對OC 分化的促進(jìn)作用，減少OC 的產(chǎn)生[27]。多項研究[43-44]發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠比較，RA 模型大鼠右踝關(guān)節(jié)組織標(biāo)本中OPG mRNA 的表達(dá)明顯減少，OPG 下降可能是RA 骨破壞潛在危險因素。

3.6 維生素D（vitamin D，VD）缺乏

VD 因其在骨骼和礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)中的主要作用而聞名，亦被證明具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，可能與自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究[45]發(fā)現(xiàn)，VD 缺乏組患者X 線腕關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄改變及MRI 腕關(guān)節(jié)骨侵蝕改變的發(fā)生率均高于VD 非缺乏組，VD 的缺乏可能會促進(jìn)RA 骨破壞發(fā)生。

RA 相關(guān)抗體、細(xì)胞因子、急性血清反應(yīng)物等水平升高以O(shè)C 增生、OPG 下降、VD 缺乏等實驗室檢查異常與骨破壞的發(fā)生密切相關(guān)，應(yīng)關(guān)注RA 患者化驗指標(biāo)，針對性治療，減緩骨破壞發(fā)生。

4 小結(jié)

骨破壞是RA 患者致殘的主要原因，因此早期識別與干預(yù)是延緩骨破壞進(jìn)展的重要手段。影響骨破壞的因素復(fù)雜多樣，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其潛在危險因素主要包括一般因素（女性、發(fā)病年齡小、病程長、BMI 低）、影像學(xué)異常（骨髓水腫、骨密度降低）、實驗室檢查異常（RF、抗MCV 抗體及抗CCP 抗體高滴度，CRP、ESR 高水平，M-CSF 和RANKL高表達(dá)，TNF-α、IL-1、IL6、IL-17、IL-22、IL-23 高水平，OC 增生，OPG下降、VD 缺乏）等，會加快骨破壞進(jìn)程，臨床可針對此類表現(xiàn)提前進(jìn)行干預(yù)，以延緩病情進(jìn)展。目前RA 骨破壞相關(guān)研究仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，許多與骨破壞發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因素還尚未發(fā)現(xiàn)，可開展相關(guān)影響因素的研究。在此基礎(chǔ)上，還可以嘗試構(gòu)建RA骨破壞預(yù)測模型，篩選、識別RA 骨破壞危險因素，阻斷病理反應(yīng)，延緩或阻斷骨破壞，對RA 的預(yù)后有重要意義。