心力衰竭不同生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的關(guān)系進展

郭亞楠 王曉燕 高嘉良 何紅濤 王思洲 王艷煒 耿 彬 趙天資

1.河北省中醫(yī)院心內(nèi)科，河北石家莊 050011；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100102；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100053

心力衰竭是各種心血管疾病的臨床終末狀態(tài)，也是最主要的死亡原因之一，對患者和社會造成巨大負擔(dān)[1]。中醫(yī)對心力衰竭最早的描述見于《內(nèi)經(jīng)》，有“心脹”“心水”等論述，以心悸、氣喘、肢體水腫等為主癥。心力衰竭病機復(fù)雜，病證多變，臨證有些癥狀及體征不典型，甚至出現(xiàn)較晚，限制了客觀、標(biāo)準(zhǔn)化的診斷及辨證。隨著生物醫(yī)學(xué)研究的不斷進步，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了病理生理學(xué)模型對應(yīng)的特定生物標(biāo)志物，可在心力衰竭的整個復(fù)雜病程中傳遞關(guān)鍵的診斷、預(yù)后和治療信息[2]。然而，此類生物標(biāo)志物能否應(yīng)用于心力衰竭的辨證，及與心力衰竭中醫(yī)證型的關(guān)聯(lián)尚不明確。為此，本文主要歸納了傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，炎癥、代謝組學(xué)相關(guān)生物標(biāo)志物在心力衰竭病證診斷中的概況，探討了其診斷價值及心力衰竭生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的相關(guān)性，以期為心力衰竭的病證診斷提供客觀依據(jù)。

1 心力衰竭傳統(tǒng)生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的關(guān)系

1.1 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）

BNP、NT-proBNP 被國內(nèi)外指南[3-4]推薦作為心力衰竭臨床診斷及療效評估的經(jīng)典指標(biāo)，是相對理想的心力衰竭生物標(biāo)志物。BNP 和NT-proBNP 主要由心室肌細胞分泌，具有強大的利鈉、利尿、擴血管、抗心肌纖維化等作用[5]。在心力衰竭臨床診斷方面，當(dāng)BNP和NT-proBNP 陰性時多可用于排除心力衰竭的診斷，但當(dāng)其顯示陽性時，一些干擾因素使其測量數(shù)值變得復(fù)雜。潛在的復(fù)雜因素包括年齡、體重、腎功能，如腎功能不全對NT-proBNP 濃度的影響大于BNP。排除干擾因素，BNP、NT-proBNP 升高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可用于評定心力衰竭進程和預(yù)后的判斷[3-4]。

BNP 與心力衰竭中醫(yī)證型關(guān)系方面，趙金龍等[6]發(fā)現(xiàn)BNP 與中醫(yī)證型、疾病的輕重程度間存在正相關(guān)，從心肺氣虛、心氣陰虛兼血瘀、氣虛血瘀、心脾陽虛兼血瘀水停、心脾腎陽虛水泛兼血瘀逐個證型轉(zhuǎn)化過程中，BNP 呈遞增趨勢，提示從心氣虛到心陽虛，心力衰竭病情逐漸惡化。有學(xué)者納入822 例不同中醫(yī)證型的心力衰竭患者，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)心肺氣虛是心力衰竭常見證型，且多發(fā)生于心力衰竭初期；另外水飲凌心證心力衰竭患者BNP 高于其他證型，該患者病情較重，提示BNP 不僅可預(yù)測不同證型心力衰竭嚴(yán)重程度，還可反映心力衰竭所處的病情階段[7]。孫藝英等[8]發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者BNP 隨氣陰兩虧、氣虛血瘀、心腎陽虛證型依次增高。NT-proBNP 與不同中醫(yī)證型相關(guān)性研究方面，李立志等[9]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 隨心力衰竭心氣虛兼血瘀至心脾腎陽虛水飲泛濫證發(fā)展逐漸增高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者NT-proBNP 隨心肺氣虛、氣虛血瘀、心陽虛衰證的變化依次增加，病情由輕到重[10]。另有研究顯示心力衰竭患者中陽虛水泛證NT-proBNP 含量最高[11]。綜上，BNP、NT-proBNP 可作為辨別心力衰竭中醫(yī)證型的客觀化生物標(biāo)志物；可客觀反映心力衰竭由心氣虛至心陽虛不同中醫(yī)證型變化規(guī)律，體現(xiàn)心力衰竭病情不同的發(fā)展階段，為心力衰竭其他生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型相關(guān)性研究提供借鑒意義。

1.2 心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是心肌損傷的標(biāo)志物，被廣泛用于心肌梗死的診斷，且指南推薦心力衰竭患者進行cTn 檢測，心力衰竭患者cTn 水平升高，有助于心力衰竭的診斷[3]。王路宏[12]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者BNP 變化規(guī)律為陽虛水泛>氣陰兩虛>氣虛血瘀，而cTn 呈氣虛血瘀>陽虛水泛>氣陰兩虛的趨勢，原因可能是心力衰竭氣虛血瘀證多與冠心病基礎(chǔ)病因有關(guān)，冠狀動脈微循環(huán)異常、心室重塑等引起心肌細胞釋放cTn 入血，使cTn 升高[13]?？傊?，cTn 不僅可用于心力衰竭的診斷，還可評估預(yù)后、病情；并可作為心力衰竭中醫(yī)辨證的生物標(biāo)志物之一，尤其是血瘀證的辨治。

1.3 傳統(tǒng)炎癥生物標(biāo)志物

炎癥生物標(biāo)志物參與組織損傷、應(yīng)激、修復(fù)等過程，引起心肌纖維化，加劇心力衰竭的惡化。與心力衰竭病程相關(guān)的傳統(tǒng)炎癥生物標(biāo)志物C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6 等。研究顯示，心力衰竭患者C 反應(yīng)蛋白、BNP 較健康組高，心力衰竭中醫(yī)證型從心肺氣虛到心脾腎陽虛水泛兼血瘀的轉(zhuǎn)化過程中依次升高[6]。此外，王恒和等[14]發(fā)現(xiàn)氣陽虛組腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6高于氣陰虛組，反映傳統(tǒng)炎癥生物標(biāo)志物可協(xié)助中醫(yī)辨證。

以上傳統(tǒng)生物標(biāo)志物盡管是目前可支持心力衰竭臨床診斷、預(yù)后、危險分層的常用指標(biāo)，但仍存在一定局限性，新型生物標(biāo)志物可以適時提高對心力衰竭復(fù)雜發(fā)病過程的理解，并可針對心力衰竭不同中醫(yī)證型，客觀辨證論治以精準(zhǔn)治療、改善預(yù)后。

2 心力衰竭新型炎癥生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的關(guān)系

2.1 可溶性腫瘤生成抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）

ST2 是白細胞介素-1 受體家族成員之一，包括sST2和跨膜性ST2，其中sST2 可促使心肌細胞肥大與凋亡、心肌纖維化和心室功能障礙，加速心功能惡化，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]將sST2推薦為心力衰竭危險分層及預(yù)后的重要指標(biāo)。sST2同樣在ACC/AHA/HFSA 心力衰竭預(yù)后管理中得到Ⅱ類推薦，連續(xù)多次動態(tài)測量比單次測量sST2，對于評估預(yù)后更有價值[4]。與BNP、NT-proBNP 相比，sST2優(yōu)勢在于不受年齡、體重、腎功能影響，然而對心力衰竭的診斷缺乏特異性[15]。因此，sST2 應(yīng)與BNP、NT-proBNP、cTn 等生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用以提高診斷及預(yù)后的準(zhǔn)確率。

sST2 與心力衰竭不同中醫(yī)證型關(guān)聯(lián)性研究領(lǐng)域，已有臨床試驗探索了不同心力衰竭中醫(yī)證型與NYHA 心功能分級、sST2 水平等的相關(guān)性，表明sST2不僅隨NYHA 心功能分級增加而升高，而且在各證型心力衰竭中呈遞減趨勢：心肺氣虛＜氣虛血瘀＜陽虛水泛證[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，從心肺氣虛血瘀到陰竭陽脫證，sST2 依次升高，sST2 越高其預(yù)后越差，死亡風(fēng)險越高。

2.2 半乳糖凝集素-3（galactose lectin-3，Gal-3）

Gal-3 屬于糖結(jié)合蛋白，在心肌應(yīng)激狀況下，由活化的巨噬細胞產(chǎn)生，參與心臟纖維化反應(yīng)，Gal-3 與sST2 作為危險分層及預(yù)后的重要指標(biāo)，Gal-3 對心力衰竭的診斷同樣缺乏特異性[15]，仍需與BNP、NTproBNP 聯(lián)合應(yīng)用[3-4]。

Gal-3 與心力衰竭不同中醫(yī)證型相關(guān)性方面，詹文鳳[18]發(fā)現(xiàn)血清Gal-3 隨氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀證逐漸增長，提示心力衰竭病情呈加重趨勢。另有研究顯示，Gal-3 與BNP、超敏C 反應(yīng)蛋白相關(guān)，其中陽虛水泛證型上述生物標(biāo)志物數(shù)值最高[19]，進一步佐證了陽氣在心力衰竭重癥患者中的重要性。

2.3 生長分化因子-15（growth-differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是一種由應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)的細胞因子，是β 生長轉(zhuǎn)化因子家族成員，GDF-15 與心臟、肺部和腎臟疾病有關(guān)。與sST2、Gal-3 相同，GDF-15 缺少臨床診斷特異性[15]，需與BNP、NT-proBNP 等聯(lián)合應(yīng)用進行診斷。GDF-15 與NT-proBNP 相比，不僅在心力衰竭收縮功能障礙時升高，而且在舒張功能障礙時升高，揭示炎性損傷參與心力衰竭的病理生理過程[20]。

GDF-15 與心力衰竭中醫(yī)證型關(guān)系的臨床研究領(lǐng)域，馬強等[21]研究顯示，相較于未合并心力衰竭者，冠心病合并心力衰竭患者GDF-15 明顯升高，冠心病心力衰竭患者GDF-15 與NT-proBNP 均由心肺氣虛到陽虛水泛證型依次呈升高趨勢。另有臨床發(fā)現(xiàn)肺心病引起的心力衰竭患者中，陽虛水泛比痰熱壅肺證GDF-15 水平高[22]。

在心力衰竭診療中，sST2、Gal-3 得到ACC/AHA/HFSA 的Ⅱ類推薦[4]，以sST2、Gal-3 為代表的炎癥標(biāo)志物常用于預(yù)后、危險分層、動態(tài)監(jiān)測等，有利于客觀動態(tài)地評估心力衰竭病情。sST2、Gal-3、GDF-15 與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可反映心力衰竭中醫(yī)證型的演變規(guī)律，有利于客觀標(biāo)準(zhǔn)化辨證。然而，sST2、Gal-3、GDF-15 主要用于心力衰竭預(yù)后評估，缺乏臨床診斷的特異性。ACC/AHA/HFSA 指南[4]提示，生物標(biāo)志物（特別是BNP、NT-proBNP、sST2、Gal-3、cTn）的聯(lián)合比單個生物標(biāo)志物更具可信性，不僅提供更多心力衰竭診斷及預(yù)后信息；還可為心力衰竭病證診斷提供更充分的依據(jù)。

3 心力衰竭新型代謝組學(xué)生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的關(guān)系

代謝組學(xué)通過檢測代謝物的種類、含量、狀態(tài)及變化，得到代謝圖譜或指紋，而后進行降維和信息挖掘，并研究其代謝途徑和規(guī)律，以闡述生物體對相應(yīng)刺激的響應(yīng)機制，反映機體的病生理狀態(tài)[23]。目前，代謝組學(xué)技術(shù)已被廣泛用于對比分析體液存在的差異；篩選心力衰竭各中醫(yī)證候的生物標(biāo)志物；詮釋心力衰竭不同證型的代謝途徑。

3.1 心力衰竭氣虛證的代謝標(biāo)志物

有實驗利用核磁共振氫譜技術(shù)探究心力衰竭氣虛證的代謝標(biāo)志物，通過比較心力衰竭氣虛證大鼠與正常組大鼠尿液，發(fā)現(xiàn)心力衰竭氣虛證大鼠模型存在能量、糖脂、胃腸功能等代謝失調(diào)[24]。另有學(xué)者通過研究心力衰竭與健康人群、心力衰竭氣虛證與非氣虛證患者兩組間尿液比較的交集，得出心力衰竭氣虛證具有差異性且預(yù)測性的標(biāo)志物：3-甲基戊二酸、巖藻糖、同型半胱氨酸、肌酐、順式烏頭酸，不僅可反映心力衰竭氣虛證的氧化應(yīng)激、機體免疫等病理過程，且有望被用于該證型的中醫(yī)辨證[25]。

3.2 心力衰竭陽虛證的代謝標(biāo)志物

心力衰竭陽虛證型的代謝圖譜在臨床試驗中得到了分析。梁國榮等[26]發(fā)現(xiàn)心力衰竭心陽虛證患者BNP 隨中醫(yī)證候積分的增加而增加，苯丙氨酸與心陽虛證積分呈正相關(guān)。另有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)，相比于正常者，心力衰竭患者丙胺、組胺、檸檬酸、丙氨酸、3-甲基戊烯二酸的含量存在不同；分析得出三者具有可區(qū)分的代謝模式，為心力衰竭中醫(yī)辨證提供依據(jù)[27]。

3.3 心力衰竭血瘀相關(guān)證候的代謝標(biāo)志物

有研究對心力衰竭血瘀相關(guān)各證型的代謝圖譜進行挖掘。王娟等[28]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭血瘀證患者甘氨酸、纈氨酸等減少，乳酸、丙氨酸等增加，為疾病、證候的診斷及藥物篩選提供新思路。此外，劉陽等[29]通過比較心力衰竭氣虛血瘀證患者與健康人群血液代謝組學(xué)物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)花生四烯酸、膽固醇下降，精氨酸升高，提示心力衰竭氣虛血瘀證發(fā)病機制可能與以上物質(zhì)代謝相關(guān)。有學(xué)者根據(jù)心力衰竭代謝物的差異性區(qū)分臨床證候，其中氣虛證相較于氣虛血瘀水飲證，異亮氨酸、乳酸、丙氨酸、檸檬酸、甘氨酸水平較高，而肌氨酸、脯氨酸、β-葡萄糖水平則較低[30]。

3.4 心力衰竭氣陰兩虛證的代謝標(biāo)志物

新型代謝組學(xué)生物標(biāo)志物與心力衰竭氣陰兩虛證相關(guān)實驗方面，楊夢等[31]通過建立高血壓心力衰竭心氣陰兩虛證型大鼠模型，與正常大鼠比較，發(fā)現(xiàn)尿液中25 種差異性代謝生物標(biāo)志物與脂質(zhì)、能量、氨基酸等代謝有關(guān)，其中肌酸、肌醇、煙酸等含量下降，泛酸、5-L-谷?；??；撬岬群可险{(diào)。有研究者通過采集心力衰竭心氣陰虛證與空白對照組大鼠的糞便，發(fā)現(xiàn)兩組存在15 種差異性代謝生物標(biāo)志物，其中心力衰竭心氣陰虛證大鼠神經(jīng)氨酸、尿苷、丙氨酰色氨酸等較高，谷氨酸、酪氨酸、煙酸等較低，以上代謝物質(zhì)參與的氮代謝、氨酰tRNA 生物合成通路的富集性較其他19 種代謝通路顯著[32]。以上研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭心氣陰虛證大鼠的代謝機制除了氨基酸、脂質(zhì)、能量代謝紊亂外，還包括炎癥反應(yīng)、腸道功能異常等。

現(xiàn)有研究表明，代謝組學(xué)技術(shù)及方法可通過代謝模式實現(xiàn)中醫(yī)證型區(qū)分。然而，目前針對不同中醫(yī)證型心力衰竭患者體液代謝組學(xué)方面的研究相對較少，亟須多中心大樣本的臨床研究得出更充分的依據(jù)，以便更精準(zhǔn)判別分析病證、揭示心力衰竭發(fā)病機制。此外，設(shè)想根據(jù)心力衰竭不同中醫(yī)證型代謝組學(xué)圖譜特點，針對各代謝生物標(biāo)志物含量差別，研發(fā)藥物促進或抑制相應(yīng)代謝物質(zhì)的產(chǎn)生；對比中醫(yī)藥療法前后體內(nèi)外成分譜的差異，以證實中醫(yī)藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和療效，或?qū)⒊蔀槲磥碇嗅t(yī)藥研究的重要手段。

除以上心力衰竭新型生物標(biāo)志物外，新型炎癥標(biāo)志物、心肌纖維化和膠原蛋白合成標(biāo)志物、新型神經(jīng)體液標(biāo)志物等也被不斷發(fā)掘，非編碼RNA 等組學(xué)技術(shù)被廣泛用于心力衰竭新型生物標(biāo)志物的研發(fā)[2]，為深入闡述心力衰竭復(fù)雜發(fā)病機制、客觀辨識中醫(yī)病證提供了廣闊的臨床科研前景。鑒于目前研究現(xiàn)狀，上述新型生物標(biāo)志物與心力衰竭不同中醫(yī)證型的相關(guān)性還有待進一步探索。

4 小結(jié)

心力衰竭生物標(biāo)志物主要用于診斷、預(yù)后和治療效果的評價。不斷開展新型生物標(biāo)志物的挖掘，并將新型與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物相結(jié)合應(yīng)用，研究新型與傳統(tǒng)生物標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)性，探討多項生物標(biāo)志物與中醫(yī)證型的關(guān)系，有助于通過生物標(biāo)志物了解心力衰竭病理生理狀況；判斷心力衰竭所處的發(fā)病階段；揭示心力衰竭的發(fā)病機制；輔助臨床客觀的辨證論治。不斷深化研究技術(shù)及方法學(xué)體系，在四診合參，八綱、氣血津液等辨證基礎(chǔ)上，相較于使用臨床單一層面生物標(biāo)志物，開展多種生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，不僅為客觀、標(biāo)準(zhǔn)化診斷心力衰竭、辨證分型提供有力參考依據(jù)，而且使辨證具有實際可操作性；還可為后續(xù)從代謝模式闡述心力衰竭證候機制，助力心力衰竭相關(guān)藥物研發(fā)，提高臨床救治水平等開拓新途徑；傳承了中醫(yī)學(xué)司外揣內(nèi)、宏觀與微觀相結(jié)合的辨證論治理念，更是中醫(yī)現(xiàn)代化的充分展現(xiàn)。