劉啟泉基于“濁毒”理論分期辨治結(jié)直腸癌※

宋聰敏 李紅京 梁笑妍 王 斌 鄭世豪 郭浩林 劉啟泉

(1.河北中醫(yī)學院研究生院2020級碩士研究生，河北 石家莊 050091；2.廣州中醫(yī)藥大學2020級本科生，廣東 廣州 510006；3.河北中醫(yī)學院研究生院2020級博士研究生，河北 石家莊 050091；4.河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院脾胃病三科，河北 石家莊 050011)

近年來，我國結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)發(fā)病率、死亡率逐漸升高，已躍居惡性腫瘤發(fā)病率第2位和死亡率第5位，成為嚴重威脅人們健康的惡性腫瘤之一[1]。CRC病因包括飲食、遺傳、息肉病變及慢性炎癥等因素，其病機尚未明確，可能與基因或表觀遺傳的不穩(wěn)定性、腫瘤血管生成、DNA轉(zhuǎn)錄擴增等密切相關(guān)[2]。CRC遵循炎癥—不典型增生—癌的轉(zhuǎn)變過程[3]。通過手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療等綜合方案，大部分患者生存期得以延長，但同時也帶來極大的毒副作用，如免疫性肝炎、骨髓抑制、消化道反應、皮疹等。臨床廣泛證實中醫(yī)藥在CRC防治中具有減毒增效的獨特優(yōu)勢，能有效調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率[4-5]。中醫(yī)古籍中未見CRC病名記載，根據(jù)其癥狀可歸為“腸風”“積聚““臟毒”“癥瘕”等范疇。

劉啟泉，河北中醫(yī)學院教授，主任醫(yī)師，河北中醫(yī)學院博士研究生導師，首屆全國名中醫(yī)，從事臨床、科研、教學40余載，在治療消化系統(tǒng)疾病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。對于濁毒理論有獨特的思考，倡導構(gòu)建濁毒理論框架，指導脾虛濁毒論的提出，在現(xiàn)階段基礎(chǔ)上不斷進行補充和完善。劉教授認為，CRC基本病機可歸結(jié)為脾虛濕盛，濁毒蘊積腸腑，病初多為實證，病程日久虛實夾雜或多為虛，病位在大腸，與脾、胃關(guān)系甚密。濁毒致病機制及致病特點與CRC慢性炎癥癌變過程具有高度相關(guān)性。劉教授從“濁毒”入手，對CRC的發(fā)病機制作出另一種闡釋，為結(jié)直腸癌的預防及圍手術(shù)期調(diào)理提供新思路，介紹如下。

1 濁毒之詮釋

對于“濁”“毒”的認識，歷代醫(yī)家多將其作為單一概念分而表述。“濁”之義，初指液體不清亮，如《篇海類編·地理》云“濁者，不清也”，后逐漸擴大為機體精微物質(zhì)、代謝產(chǎn)物或排泄物、病理產(chǎn)物等。“毒”之義，本指毒草，如《說文解字》言“毒：厚也，害人之艸，往往而生”，其外延含義較廣，既可指藥物的偏性，又可指病名或病因，或指因毒聚積所表現(xiàn)的證候之毒。

在繼承先賢的基礎(chǔ)上，結(jié)合時代特點，國醫(yī)大師李佃貴率先將 “濁”“毒”整合為統(tǒng)一概念，首創(chuàng)濁毒理論，賦予濁毒廣義概念，即天、地、人之濁毒。劉教授認為，濁毒作為中醫(yī)術(shù)語，有廣義和狹義之分，廣義濁毒泛指對機體造成危害的所有污濁物質(zhì)；狹義的濁毒是由于濕濁、谷濁蘊久化熱而形成的對經(jīng)絡臟腑氣血有害的黏滯穢濁之物，是現(xiàn)階段研究的重點。濁毒致病具有“三易四性”特點[6]，濁毒的產(chǎn)生與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)，《靈樞·本臟》有“脾堅，則臟安難傷”之說，脾作為后天之本，具有現(xiàn)代醫(yī)學所言的消化、代謝、免疫等多重功能[7]，故濁毒之生，責之于脾。濁毒作為一種致病因素和病理產(chǎn)物，能引起機體陰陽平衡破壞，臟腑組織器官產(chǎn)生功能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)上的變化。劉教授基于多年的臨床經(jīng)驗與現(xiàn)代研究成果，提出濁毒蘊腸是CRC的核心病因病機，其在消化道腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等過程中發(fā)揮重要作用。

2 CRC核心病機—濁毒蘊腸

劉教授認為，濁毒蘊腸是CRC核心病機。《活法機要》言“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”，脾居中央屬土，為后天之本，五臟六腑之源，氣機升降之樞紐。CRC起病隱匿，因外感、七情、飲食等過度均會傷及脾臟，脾損失其健運之職，水谷精微轉(zhuǎn)輸不利，氣血津液運行障礙，分清別濁功能失司，致水濕內(nèi)生，濕久盛則濁，加之滯留于體內(nèi)的穢濁之物，濕濁同質(zhì)，重滯趨下，盤踞腸腑，滯留化熱，熱盛成毒，毒起生變，漸羈化癌。劉教授認為，CRC初期階段濕漸濁生是形成前提，進展階段濁毒稽留、隨絡流注是其生長之根、轉(zhuǎn)移之因，緩解恢復階段毒去正復是病情向善之征。

2.1 濕漸濁生是CRC發(fā)病之源 濕濁是CRC成癌前常見的病理因素?！端貑枴ば魑鍤狻吩弧捌簼瘛保瑵褚桌?，脾虛運化水濕無力而又生濕，濕無以出路，內(nèi)外交困，日久成濁，故有“濕為濁之輕，濁為濕之重”之說[8]。劉教授認為，濕濁相合，性黏滯重濁，停留作用于腸絡，致病隱匿，膠著難解，成CRC發(fā)病之源。此時多處于CRC癌前病變階段，病起隱蔽，病變一般病程較長，如炎癥性腸病纏綿難愈，結(jié)直腸腺瘤切除術(shù)后極易反復發(fā)作。大量數(shù)據(jù)表明，脾虛濕濁困阻，促使機體發(fā)生免疫抑制、慢性炎癥、能量代謝紊亂等病理改變，形成腫瘤微環(huán)境，經(jīng)歷炎癌轉(zhuǎn)化的動態(tài)進程發(fā)展為CRC。

2.2 濁毒稽留是CRC生長之根 濁毒稽留是CRC發(fā)展的關(guān)鍵病機。濕濁久而未除, 漸積化熱，郁熱成毒，變生毒害，故有“熱為毒之漸，毒為熱之極”之說[8]。劉教授認為，濁性屬陰，毒性屬陽，濁毒相互化生且相助為虐，濁毒兼濁之黏膩膠著不解之質(zhì)，具毒之暴戾猖獗敗壞臟腑之弊。而“最虛之處，便是容邪之所”，濁毒初壅腸道，局限于黏膜或黏膜下層，濁毒久踞，浸潤肌層或更深層次，堅硬根深推之不移成CRC生長之根。CRC腫瘤細胞持續(xù)生長，機體正氣虧虛，無力制約濁毒，濁毒長勢愈旺，加速內(nèi)耗臟腑及氣血津液，如此反復，終致毒猖正損。濁毒稽留促進CRC生長，化濁解毒可使CRC成無本之木，無源之水。魏美美等[9]通過實驗研究，應用化濁解毒軟堅方(藥物組成：薏苡仁、黃芪、女貞子、醋鱉甲、牡蠣、半枝蓮、燙水蛭、蜂房、白花蛇舌草、醋莪術(shù)、葶藶子、靈芝)治療H22肝癌荷瘤模型小鼠，連續(xù)給藥7 d后，抑癌率達48.78%，其作用機制可能是抑制白細胞介素6(IL-6)/信號傳導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物3(STAT3)信號通路活化，從而有效調(diào)節(jié)腫瘤炎癥微環(huán)境。

2.3 濁毒流注是CRC轉(zhuǎn)移之因 濁毒流竄走注是CRC轉(zhuǎn)移惡化的主要原因。劉教授認為，CRC患者正氣本虛，無以抑制濁毒泛濫，體內(nèi)濁毒因子在“濁毒化”復合的病理環(huán)境中不斷生殖、堆積，耗傷人體精微物質(zhì)，廣泛破壞臟腑組織，致使脾虛之本更虛，濁毒之邪旺盛，濁毒循人體絡脈體系流行，向內(nèi)染及臟腑經(jīng)絡，向外波及四肢肌腠，由表入里，由局部至全身，致病范圍廣，形成新的轉(zhuǎn)移病灶。同時CRC患者經(jīng)手術(shù)、放療、化療等治療后正氣極虛，免疫功能進一步減退，濁毒蘊藏，隱而不察，留于體內(nèi)，伏而致病，日久本臟失于固攝流竄于他臟，形成他臟轉(zhuǎn)移。韓甜甜[10]通過體外實驗觀察發(fā)現(xiàn)，祛瘀解毒湯(藥物組成：半枝蓮、桃仁、莪術(shù)、白花蛇舌草)可降低結(jié)腸癌HCT116干細胞活力，并通過抑制hippo信號通路中核心蛋白YAP的表達來降低結(jié)腸癌干細胞的增殖、遷移和侵襲能力，從而干預結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移。

2.4 毒去正復是CRC向好之征 濁毒漸去，正氣向復是CRC緩解恢復的良好跡象?！吨T病源候論》言“凡脾腎不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。劉教授認為，脾腎虧虛伴隨CRC發(fā)展全過程，同時手術(shù)、放化療及有毒中藥作用于機體，攻伐正氣，消損陽氣，耗氣傷血，會出現(xiàn)不同程度的氣血虧虛、脾腎陽虛等表現(xiàn)。借助現(xiàn)代醫(yī)學手段對瘤體進行去形斷根后，體內(nèi)蟄伏的濁毒漸清漸歿，邪氣大勢已去，脾腎虛損明顯，但正氣來復。此時通過中醫(yī)補充治療來促進功能恢復，提高生活質(zhì)量，延長生存期。在臨床實踐基礎(chǔ)上研發(fā)的藤龍補中湯[11]可維持大腸癌術(shù)后化療，改善患者臨床癥狀，提高免疫細胞功能。賈茹等[12]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，補腎解毒散結(jié)方(藥物組成：地黃、女貞子、肉蓯蓉、人參、山慈菇、八月札)聯(lián)合化療可有效減少大腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移率，改善中醫(yī)證候。

3 基于“濁毒”理論分期辨治CRC

劉教授強調(diào)臨床辨證強調(diào)核心病機，病機是病變實質(zhì)的反映，對臨床治法的確定具有指導作用。CRC的病機關(guān)鍵為脾虛濁毒，治宜化濁解毒、扶正祛邪貫穿全程，同時在不同階段隨病機變化調(diào)整治法及用藥思路。

3.1 濕濁合聚期—清化濕濁，截斷病勢 CRC濕濁合聚期濕濁漸生，瘤體未成。邪正相持，結(jié)腸黏膜已有損傷，表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、或黏液膿血便為主要癥狀的腸道炎癥。劉教授臨證針對濕濁合聚之象，取“清化”之思路，“清”即清濕濁向熱毒之衍變，調(diào)臟腑氣機和機體陰陽，祛除體內(nèi)邪氣；“化”即化濕濁郁結(jié)之積，生氣血津液，扶助機體正氣，充實后天之本。以“清化濕濁”為法，予蘭茵鳳揚化濁解毒方(藥物組成：佩蘭、藿香、蒼術(shù)、茵陳、鳳尾草、飛揚草、地榆、仙鶴草、石榴皮、厚樸、佛手、白芍)為基礎(chǔ)方。方中佩蘭、茵陳、鳳陽草、飛揚草為劉教授臨床常用藥物，佩蘭芳香輕清，祛濁氣，運脾氣，理氣機之升降，乃祛濁要藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“蘭草,味辛平,主利水道,殺蠱毒。辟不祥。久服益氣、輕身、不老。通神明”。諸藥合用，清化濕濁，直擊病源，截斷病勢，諸證向愈?，F(xiàn)代藥理研究表明，佩蘭所含揮發(fā)油具有抗炎作用，黃酮類及倍半萜內(nèi)酯成分有抗腫瘤活性[13]；鳳尾草、飛揚草、茵陳性寒涼，有利濕清熱之功，三者提取物或活性成分均有較強的抗菌、抗炎作用，并對腫瘤細胞有一定的抑制活性[14-16]。通過實驗研究發(fā)現(xiàn)蘭茵鳳揚化濁解毒方可改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腹痛、黏液膿血便等不適癥狀，修復受損腸黏膜，增強抗炎和腸道免疫的作用[17]。此時以清化濕濁之法干預CRC癌前狀態(tài)及癌前病變，阻斷其發(fā)展，截斷疾病炎癌轉(zhuǎn)化進程，達到防癌目的。

3.2 毒聚成癌期—正本消癥，動態(tài)辨治 CRC毒聚成癌期濁毒壅盛，瘤體已成。邪盛正衰，正氣已虛，祛邪無力，出現(xiàn)黃疸、腹腔積液、水腫等肝肺轉(zhuǎn)移及惡病質(zhì)等癥狀。部分人群通過手術(shù)、化療等方案尚可以控制CRC，但對于年老體弱、或有化療、靶向治療禁忌者，劉教授建議此時通過中醫(yī)藥綜合治療維持患者生命體征，提高機體正氣，控制瘤體，爭取人瘤共存。

劉教授針對毒聚成癌、濁毒走竄之機，強調(diào)厚正培本的主導地位，尤以脾為先。《格致余論》言“脾居坤靜之德, 而有乾健之運, 故能使心肺之陽降, 腎肝之陰升, 而成天地之交泰, 是為無病之人”，指出脾在藏象中起“中軸”作用。以“攻補兼施”為法，予正脾消癥方(藥物組成：黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓、當歸、白芍、陳皮、三棱、莪術(shù)、半枝蓮、白花蛇舌草、生甘草)為基礎(chǔ)方，含當歸芍藥散養(yǎng)血和血、異功散益氣健脾之功。方中黨參、白術(shù)、黃芪為劉教授常用角藥，以調(diào)氣和血，扶正固本；白花蛇舌草、半枝蓮相須為用抗癌解毒；三棱-莪術(shù)藥對活血行氣，散瘀消癥，其活性成分的靶點通過信號傳導通路調(diào)控腫瘤細胞增殖及凋亡[18]。諸藥合用，脾健正養(yǎng)，濁毒無化，癥瘕消散?！端貑枴饨蛔兇笳摗吩啤吧蒲曰宰冋? 通神明之理”，重視疾病的動態(tài)變化。劉教授強調(diào)遣方用藥要隨證加減，如脘痞腹脹等中虛氣滯者，可加薄荷、柴胡、紫蘇葉等風藥疏肝，同時風藥與健脾益氣之藥相合，鼓動中陽，振復脾胃，改變機體氣血雙虧之態(tài)。CRC有發(fā)生局部浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯等可能，劉教授借蟲類藥物入里入絡，搜剔疏拔，直搗病邪之性，發(fā)揮通絡散結(jié)、引經(jīng)走竄、解毒抗癌作用，正如葉天士在《臨證指南醫(yī)案》言“取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”，臨床常用全蝎、蜈蚣、僵蠶等打粉沖服，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，蟲類藥通過活化巨噬細胞調(diào)節(jié)機體免疫以抗腫瘤[19]。此時以正本消癥之法干預CRC中晚期濁毒結(jié)聚成積之象，輔助CRC的治療，動態(tài)辨識病機變化、病癥復雜性，如此可精準用藥，改善病情。

3.3 緩解恢復期—脾腎互贊，身心并調(diào) CRC緩解恢復期濁毒漸消，瘤體已去。人體正氣未復，邪氣殘存，日久累及于腎，出現(xiàn)腹瀉、痞滿、便秘、疲勞乏力、貧血等一系列虛象。同時手術(shù)、化療等給患者機體帶來極大傷害，劉教授認為此時通過中醫(yī)藥調(diào)理可減輕術(shù)后及化療的毒副作用，加強化療依從性，提高化療完成率。

劉教授針對緩解恢復期、脾腎虛損之態(tài)，注重脾腎互贊之生理功能發(fā)揮，《醫(yī)宗必讀》云“脾，腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生”。以“培補脾腎”為法，臨證多以參苓白術(shù)散聯(lián)合四神丸化裁，參苓白術(shù)散重在補脾益氣，四神丸重在溫腎暖脾。二方相合，脾腎陽氣充盛，相榮相促，一身無恙。通過固護先天之本—腎，維持生命活動本源，補益后天之本—脾，運轉(zhuǎn)臟腑氣機中軸，使得臟腑氣血津液得調(diào)而達到臟腑康健，氣血津液豐沛的狀態(tài)，則濁毒諸邪自當消散，諸虛之象得以改善，即為“養(yǎng)正積自消也”。CRC患者術(shù)后或化療后正邪不穩(wěn)，如情志不暢，日久可致濁毒復燃，腫瘤再生。有文獻報道[20]，應激抑郁通過促進腫瘤新生血管生成、促進腫瘤細胞遷移侵襲、降低機體細胞免疫功能等途徑促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，故而臨床要注重調(diào)節(jié)患者情志，暢達肝之氣機，劉教授臨證常加香附、枳殼、柴胡等疏肝柔肝，浮小麥調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，酸棗仁、合歡皮、牡蠣鎮(zhèn)靜安神，使肝郁得舒，氣機得宣。此時以脾腎互贊之法調(diào)節(jié)機體CRC后期毒去正復狀態(tài)，并調(diào)身心，注重情志，提高CRC患者預后。

4 典型病例

李某，男，54歲。2021-08-03初診。主訴：左下腹隱痛1個月?，F(xiàn)病史：患者2021-06-20因便血于當?shù)蒯t(yī)院就診，結(jié)腸鏡檢查示：結(jié)腸占位，結(jié)腸癌首先考慮。后于2021-06-28行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：腸管其上可見一個1.5 cm×1.0 cm×1.5 cm息肉，切面灰白質(zhì)韌。腺癌Ⅱ級，灶性侵及黏膜下層，未見明確脈管瘤及神經(jīng)侵犯。刻診：左下腹隱痛，飯后胃中嘈雜，體倦乏力，納差，寐欠安，小便正常，大便稀溏帶血，每日3～4次，舌淡微胖，苔白滑膩，脈細弱。西醫(yī)診斷：結(jié)腸癌術(shù)后。中醫(yī)診斷：癥瘕。證屬脾氣虧虛，余毒未清。治宜益氣健脾，清化濁毒。藥物組成：黨參20 g，紅景天20 g，茯苓20 g，薏苡仁20 g，炒白術(shù)12 g，陳皮12 g，砂仁12 g，厚樸12 g，桔梗9 g，白扁豆10 g，藤梨根20 g，地榆20 g，酸棗仁20 g，白花蛇舌草15 g，枳實15 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚飯后2 h溫服。服14劑。2021-08-17二診，患者訴大便次數(shù)減少，每日1～2次，偶見便血，腹部隱痛消失，神疲乏力減輕，胃脘時有脹悶，納食一般，寐一般。舌淡，苔白微黃，脈細。初診方地榆改為30 g，加黃芪30 g、炒麥芽20 g。繼服14劑。2021-09-01三診，未見便血腹痛，偶有疲乏，胃中不適癥狀明顯減輕，胃納改善，夜寐可。舌淡，苔白膩，脈細。服14劑?；颊卟∏橼叿€(wěn)，無明顯不適。

按：本例患者手術(shù)切除結(jié)腸癌病灶，消損機體陽氣，傷及脾胃，氣血虧虛明顯，病灶雖已切除，但體內(nèi)仍可殘留未清之濁毒，形成毒邪尚存正氣虧虛的局面。脾胃虛弱，津血乏源，筋脈失于濡養(yǎng)，致腸道攣急作痛；脾失健運則水谷不化，胃中嘈雜脹滿不適、納食減少；氣機不暢則傳導失司，故大便稀溏、次數(shù)增多；氣血虧虛無以養(yǎng)神則神疲乏力、睡眠難安。方以參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)方，隨癥加減，取四君子湯以苦燥淡滲之性祛濕濁，補脾胃之虛，研究表明，四君子湯及其加味方能改善脾臟功能，減輕化療藥物毒副作用，提高機體免疫力[21]。砂仁芳香醒脾，黃芪、紅景天、山藥健脾，一醒一健，促脾蘇醒運化，氣血雙補。桔梗調(diào)動肺氣、通調(diào)水道，助大腸傳導司職，《本草崇原》言“桔梗為氣分之藥，上中下皆可治”。陳皮、枳實、厚樸理氣和胃，使補而不滯。地榆涼血解毒，止血修絡。薏苡仁利水消腫，健脾祛濕，使?jié)峄υ?。白花蛇舌草、半枝蓮相須為用，消殘留之濁，清未解之毒。諸藥合用，共奏益氣健脾、清化濁毒之效，以復脾之健運，正以抗邪之功。

5 結(jié)語

脾虛濁毒蘊腸是CRC發(fā)病的基本病理因素，故化濁解毒，扶正祛邪貫穿治療始末，并結(jié)合CRC不同階段分期辨治，早期“濕漸濁生”，施以清化濕濁，截斷病勢；中期“濁毒”留戀，輔以正本消癥，靈活辨治；后期“毒去正復”，給以補脾益腎，身心并調(diào)。CRC行化濁、解毒、正本、防復分階治療，融防、治、善后于一體，則病愈后難再發(fā)，方為長久之計。