沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療的研究進(jìn)展

周利軍,黃幼君

沙庫巴曲纈沙坦于2017年在中國上市，因其屬共晶體藥物，又具備獨(dú)特的雙通道機(jī)制，在理化特性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理作用及臨床療效等方面發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢，因此受到了國內(nèi)外臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。沙庫巴曲纈沙坦作為首個(gè)血管緊張素受體—腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物，主要由纈沙坦和沙庫巴曲按1∶1的比例，以鈉鹽復(fù)合物的形式結(jié)合[1]。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療具有舒張血管的作用，在心力衰竭、高血壓等方面治療效果明顯,可有效降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率、發(fā)病率及再住院率[2-3]。因此，國內(nèi)外學(xué)者將該藥物與其他藥物或療法進(jìn)行聯(lián)合運(yùn)用，探究其在聯(lián)合治療情況下的臨床效果。

1 沙庫巴曲纈沙坦藥理學(xué)原理

沙庫巴曲纈沙坦是將血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑及腦啡肽酶抑制劑在分子水平進(jìn)行等摩爾化合的雙重抑制劑，其成分包括血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲。該藥物不僅保留血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抑制腎素—血管緊張素—醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的作用，還可發(fā)揮腦啡肽酶抑制劑效果[4]。腦啡肽酶抑制劑可抑制腦啡肽酶的活性，進(jìn)而減慢利鈉因子的代謝，增加血漿中利鈉肽和其他血管活性肽的濃度，提高腎小球?yàn)V過率，并抑制腎素、醛固酮的分泌，且同時(shí)增加了緩激肽水平，增強(qiáng)利鈉肽的正性效應(yīng)，減少心肌細(xì)胞的損傷，抑制心室重構(gòu)及心肌纖維化[5]。該藥物通過獨(dú)特的共晶結(jié)構(gòu)和特殊的雙通道機(jī)制，提高了生物利用度，改善其藥物代謝動(dòng)力學(xué)，發(fā)揮更好的臨床療效，更有效地降低血壓，改善慢性心力衰竭(CHF)患者的預(yù)后。

2 聯(lián)合非藥物治療

2.1 聯(lián)合認(rèn)知行為治療 沙庫巴曲纈沙坦在治療CHF方面具有較好的效果，但其用藥后部分患者有腎功能惡化、高鉀血癥、血管性水腫等不良反應(yīng)，影響患者治療心理[6]。王嘉瑋等[7]研究結(jié)果顯示，采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合認(rèn)知行為療法(CBT)治療的CHF患者漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷(MLHFQ)評(píng)分以及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平低于采用單純沙庫巴曲纈沙坦治療的患者，表明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合CBT可糾正CHF患者以往的錯(cuò)誤認(rèn)知，提高其治療依從性，從而減少負(fù)面情緒對(duì)心血管神經(jīng)的刺激，進(jìn)而降低NT-proBNP水平，減輕心肌損傷，改善心功能。

2.2 聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療 PCI是一項(xiàng)能及時(shí)疏通梗死血管的治療技術(shù),其主要利用經(jīng)皮穿刺技術(shù)，插入相關(guān)器械，防止左心室重構(gòu)，實(shí)現(xiàn)重建冠狀動(dòng)脈血流的治療方法。陳會(huì)校等[8]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合急診PCI治療急性心肌梗死合并心功能不全患者安全有效，且沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，結(jié)合急診PCI進(jìn)行治療的效果更好，血漿NT-proBNP和可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)水平降低更明顯。周云英等[9]研究表明，老年冠心病PCI后患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合自主呼吸鍛煉干預(yù)后，患者機(jī)體供氧不良的情況有所改善，供血功能提高，促使心功能及血管內(nèi)皮功能得到改善。

2.3 聯(lián)合除顫器治療 除顫器可防止惡性心律失常發(fā)生，對(duì)恢復(fù)心臟功能具有重要作用。Canale等[10]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可通過增強(qiáng)利鈉肽和阻斷血管緊張素Ⅱ受體作用而改善患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，聯(lián)合除顫器可防止癌癥患者惡性心律失常發(fā)生，恢復(fù)心功能，且可有效降低蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性，而除顫器作為輔助工具可提高療效。

關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合非藥物治療，除與認(rèn)知行為、PCI、除顫器等聯(lián)合治療外，部分學(xué)者還開展了沙庫巴曲纈沙坦與血液透析的聯(lián)合治療慢性腎衰竭并心力衰竭的研究，表明其聯(lián)合治療方案對(duì)改善患者心功能和腎功能有明顯作用。綜上可知，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合非藥物治療在改善患者負(fù)面情緒、心功能、自主呼吸能力等方面均有明顯效果。因此，開展沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合非藥物治療的研究，對(duì)明確沙庫巴曲纈沙坦藥物的作用機(jī)制具有重要意義。

3 聯(lián)合西藥治療

3.1 聯(lián)合其他類降壓藥用藥

3.1.1 聯(lián)合β-受體阻滯劑用藥 β-受體阻滯劑可降低心率、心臟耗氧量、血壓，減輕心臟損傷，降低心臟負(fù)荷，減緩心肌重構(gòu)，從而起到保護(hù)心臟和神經(jīng)的作用。常用的β-受體阻滯劑有比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛等。研究表明，比索洛爾聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦相較比索洛爾聯(lián)合貝那普利或者單獨(dú)使用比索洛爾在治療CHF方面更有效[11-12]。董小偉等[12]研究顯示，比索洛爾聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦能有效降低NT-proBNP、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和醛固酮(ALD)水平，安全性更高。有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾在治療CHF方面具有明顯優(yōu)勢，可改善患者心功能、血管內(nèi)皮功能[13-14]。但夏勇等[13]研究未將NT-proBNP納入心功能改善主要判定依據(jù)，而是采用紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)對(duì)心功能進(jìn)行評(píng)估，從而得到直觀、可靠的評(píng)價(jià)結(jié)果。

多項(xiàng)研究表明，血清中生長分化因子-15(GDF-15)、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)、sST2和半乳糖凝集素3(Gal-3)水平在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，是判斷治療效果的重要參考依據(jù)[14-15]。廖桂華等[16]研究提示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合卡維地洛治療老年CHF具有較好的臨床療效，可改善血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平，阻斷心室重構(gòu)，保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心肌纖維化，從而改善患者的心功能。

3.1.2 聯(lián)合鈣通道拮抗劑用藥 硝苯地平為鈣通道拮抗劑，通過抑制鈣離子內(nèi)流，起到松弛血管平滑肌的作用，并且對(duì)小動(dòng)脈的擴(kuò)張和降低血管阻力等具有積極作用。有研究表明，通過硝苯地平控釋片聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦用藥，可使2型糖尿病腎病合并高血壓患者病情、腎衰竭得到控制，且能夠更好地控制血壓和血糖水平[17]。

3.2 聯(lián)合降糖類藥物用藥 近年來，沙庫巴曲纈沙坦常與鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2)聯(lián)用，用于2型糖尿病合并CHF、高血壓的治療。達(dá)格列凈作為一種SGLT2抑制劑，通過抑制鈉和葡萄糖的重吸收，改善尿糖情況，進(jìn)而降低心臟內(nèi)葡萄糖毒性及心力衰竭的發(fā)生率，對(duì)心功能起到保護(hù)作用[18]。該藥物于2019年被歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭專家建議為預(yù)防和延緩心力衰竭的治療藥物[19]。莊世虹等[20]和賀紅祥等[21]研究表明，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦在治療CHF合并2型糖尿病上更具優(yōu)勢，在血糖的控制、心功能的改善和心室重塑的抑制等方面效果明顯。莊世虹等[20]研究還顯示，二者聯(lián)合用藥后的Kaplan-Meier生存曲線與單純使用達(dá)格列凈或沙庫巴曲纈沙坦治療的患者相比均較好，表明二者通過互補(bǔ)作用，改善患者的預(yù)后，降低了患者心力衰竭再住院率、全因死亡率和不良心血管事件發(fā)生率。Destrac等[22]研究表明，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可高效替代經(jīng)典血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療方案，提高患者的生活質(zhì)量、左心室射血分?jǐn)?shù)，改善NYHA分級(jí)。

3.3 聯(lián)合改善細(xì)胞代謝類藥物用藥 有學(xué)者將沙庫巴曲纈沙坦與改善細(xì)胞代謝的抗心力衰竭輔助藥物聯(lián)合用藥。如普順華等[23]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合曲美他嗪可有效改善心力衰竭患者心功能。呂超等[24]研究也證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合抗心力衰竭輔助藥物(輔酶Q10)對(duì)CHF患者的臨床癥狀及心功能均有改善作用。

4 聯(lián)合中成藥治療

關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合中成藥用藥方面，研究學(xué)者通常將沙庫巴曲纈沙坦輔以抗心力衰竭、提高心血管功能的補(bǔ)益、活血類藥物，以中西藥效果相互結(jié)合、相互促進(jìn)的原理，提高沙庫巴曲纈沙坦的治療效率。

4.1 聯(lián)合蟲草制劑用藥 百令膠囊的主要成分是發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉，其藥理作用與冬蟲夏草相似，具有補(bǔ)脾益腎、益精氣的功效，可改善腎臟功能、提高機(jī)體免疫能力，常用于治療慢性腎臟病[25]。多項(xiàng)研究表明，百令膠囊在心血管疾病方面具有積極的治療效果[26-27]。張亞玲等[28]研究結(jié)果顯示，經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合百令膠囊治療對(duì)心力衰竭患者NT-proBNP、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、腎功能和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素平衡均有促進(jìn)作用，且安全性較高。

4.2 聯(lián)合中藥肽類注射劑用藥 心脈隆注射液是一種從蜚蠊中經(jīng)提取和分離得到的生物活性肽類制劑，其具有益氣活血、散瘀利尿等功效，在臨床上將其用來改善心肌功能、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[29]。孫玲等[30]探討了心脈隆注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片在治療CHF方面的治療效果，結(jié)果顯示，經(jīng)心脈隆注射液聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療的患者血漿NT-proBNP水平下降最明顯，其原因主要是心脈隆注射液可降低血漿中BNP和NT-proBNP水平,在聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片后，協(xié)同發(fā)揮降低血漿中NT-proBNP水平的作用[31]。

4.3 聯(lián)合中成藥口服膠囊制劑用藥 芪藶強(qiáng)心膠囊具有改善心肌能量代謝、提高心肌收縮力、抑制心室重構(gòu)、改善心功能等作用，并在2014年被納入中國CHF治療指南[32]。李崇耀等[33]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF患者的心功能得到改善，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。同時(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合用藥對(duì)非射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者有積極的意義。格日勒等[34]研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效提高非射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭患者LVEF，縮小LVEDD、LVESD，從而改善心功能。有研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦在治療CHF伴心房顫動(dòng)方面，相較于單純應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療，心房顫動(dòng)得到有效的控制，心功能改善明顯[35]。

沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合中成藥主要是發(fā)揮中西藥聯(lián)合治療的效果，通過降低NT-proBNP水平和提高LVEF，達(dá)到改善心功能的效果。有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合通絡(luò)、益氣類中成藥在降低炎性因子水平方面也有一定作用。張磊等[36]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合通心絡(luò)膠囊對(duì)改善CHF患者的心肌重構(gòu)和心臟的血液灌注功能有重要作用，從而得到較好的預(yù)后。

目前，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合用藥的研究較為深入，除了與中成藥、降糖類藥物、降壓類藥物以及一些認(rèn)知行為、PCI的聯(lián)合用藥外，還可與鈣離子增敏劑等新型抗心力衰竭藥物、重組人腦利鈉肽(rhBNP)進(jìn)行聯(lián)合用藥。多項(xiàng)研究表明，左西孟旦和沙庫巴曲纈沙坦兩種新型抗心力衰竭藥物聯(lián)合在治療心力衰竭方面具有較好的效果及可靠的安全性，有效改善心功能、血液動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)能力[37-38]。還有學(xué)者直接采用人為補(bǔ)充rhBNP，可減少內(nèi)源性proBNP的釋放，從而降低NT-proBNP水平[39]。應(yīng)用rhBNP和沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，改善心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難情況，短期內(nèi)可作為急性心力衰竭治療的措施。

5 小結(jié)與展望

本文綜述了沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合各類藥物、非藥物治療等在治療高血壓、糖尿病、CHF等方面的療效，并探究了各聯(lián)合用藥的治療機(jī)制。從目前的研究來看，在展示其治療的表征指標(biāo)上各有特點(diǎn)，為未來開展研究提供了較為豐富的研究數(shù)據(jù)和理論支撐?？傮w上看，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合用藥方面已經(jīng)較為成熟，但大部分研究者提到了數(shù)據(jù)樣本量小及對(duì)患者后續(xù)的跟蹤治療問題，在今后的研究中，期待能建立市級(jí)、省級(jí)甚至國家級(jí)大樣本量數(shù)據(jù)庫，并在確?；颊咧榧半[私情況下，開展后續(xù)的跟蹤治療，為患者提供更為安全、有效和快速的治療方案打下良好基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。