雙膦酸鹽治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

韓露，王德峰

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)患者全身骨量明顯減少，骨小梁微結(jié)構(gòu)遭受破壞，導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度大大降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床可將OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種，其臨床表現(xiàn)為骨痛、肌無力、脊柱變形、身材縮短及脆性骨折等，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的繼發(fā)性健康問題和最終死亡。OP影響著全世界約2億人[1]，顯然已成為重要的公共疾病之一，給社會(huì)帶來沉重的生活壓力和經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2-3]。

盡管新型抗OP藥物種類較多，但雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPS)仍然是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一線抗OP藥物，最近BPS再次被各國權(quán)威醫(yī)療相關(guān)指南推薦作為OP患者的首選治療方案[4-7]。本文選取了幾種常見的BPS，從它們生物學(xué)特性、藥代動(dòng)力學(xué)，以及此類藥物治療原發(fā)性O(shè)P的作用機(jī)制、給藥方式、療效及藥物假期等方面，結(jié)合近年來的一些研究進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 BPS的研究背景及進(jìn)展

1.1 BPS的流行病學(xué) 根據(jù)2018年國家衛(wèi)健委疾控局發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國50歲以上人群OP患病率為19.2%，65歲以上人群OP患病率達(dá)到32.0%，而我國女性總體患病率明顯高于歐美發(fā)達(dá)國家女性[8]?？梢奜P已經(jīng)成為影響我國50歲以上人群的重要健康問題，中老年女性尤為嚴(yán)重。截至2010年，我國慢性骨質(zhì)疏松性骨折的患者數(shù)量達(dá)233萬，預(yù)測至2050年我國骨質(zhì)疏松性骨折患病人數(shù)將會(huì)高達(dá)599萬，相應(yīng)的社會(huì)醫(yī)療費(fèi)用支出將高達(dá)1 745億元[9]。

1.2 BPS的生物學(xué)特性與作用機(jī)制 自19世紀(jì)以來，BPS首次作為防腐劑和絡(luò)合劑合成出現(xiàn)在工業(yè)領(lǐng)域[10]。20世紀(jì)60年代后期，BPS被引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，用于治療影響骨代謝的疾病[11]。BPS(骨架結(jié)構(gòu)為P-C-P)是焦磷酸鹽(P-O-P)的類似物，其中氧被碳取代，具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨生成的雙重作用，以前者作用為主。BPS還可以與骨礦物質(zhì)結(jié)合，積聚在活躍的骨骼重塑部位，抑制骨吸收；且因其P-C-P骨架結(jié)構(gòu)類似于焦磷酸鹽(P-O-P)，使得其對骨組織中羥基磷灰石具有高親和力、化學(xué)穩(wěn)定性和抗酶降解性，可抑制羥基磷灰石的溶解，來抑制鈣化和減少骨吸收。BPS主要分為含氮的BPS(N-BPS)和不含氮的BPS(非N-BPS)，常見的N-BPS包括阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽等，非N-BPS包括依替膦酸鹽、氯屈膦酸鹽等。這兩個(gè)基團(tuán)之間的區(qū)別在于其中心碳黏附在R1或R2側(cè)[12]。

1.3 BPS類藥物的藥代動(dòng)力學(xué) BPS目前臨床多通過口服或靜脈給藥。BPS經(jīng)口服3個(gè)月后可減少骨吸收，且骨生化標(biāo)志物得到了正確表達(dá)，在繼續(xù)BPS治療后幾乎保持不變。BPS靜脈給藥的生物利用度較口服高。BPS進(jìn)入患者機(jī)體后40%～60%由骨骼吸收，也有一部分被軟組織吸收(如肝臟、脾臟)。在骨吸收過程中可直接被破骨細(xì)胞攝取或繼續(xù)附著于骨礦物質(zhì)表面，且由于附著于骨礦物質(zhì)表面的BPS在骨形成的過程中可嵌入骨骼內(nèi)，所以BPS清除非常緩慢。而40%～60%未被骨組織吸收的BPS，因其P-C-P主鏈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不發(fā)生水解，24 h內(nèi)幾乎完全以原形由腎臟排出，約0.5%的劑量將保留在腎組織中[13]。

2 BPS在治療OP中的療效分析

2.1 阿侖膦酸鹽(alendronate，ALN) ALN已廣泛用于OP的治療，是治療絕經(jīng)后OP患者使用較多的藥物[14]，因其可抑制骨形成，改變皮質(zhì)內(nèi)或皮質(zhì)內(nèi)骨中骨礦物質(zhì)的積累作用，已獲得FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后OP、類固醇誘發(fā)的OP、男性O(shè)P和骨佩吉特病等疾病[15]。Xu[16]在研究中評估了ALN治療男性O(shè)P的臨床療效，結(jié)果顯示,每日口服ALN 10 mg可以有效提高腰椎、股骨頸和全髖部位的骨密度(bone mineral density，BMD)，從而降低新椎體骨折的發(fā)生率。多項(xiàng)研究證實(shí)了ALN可明顯降低椎體、非椎體、髖部骨折率[17-18]。事實(shí)上，ALN不僅在治療OP方面療效明顯，同時(shí)可減少服用羅莫單抗患者的嚴(yán)重心血管事件發(fā)生。Asadipooya等[19]指出，雖然羅莫單抗在預(yù)防骨折方面優(yōu)于ALN，但羅莫單抗組在第1年心臟缺血和腦血管事件發(fā)生率較高。ALN可降低服用羅莫單抗患者嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。其機(jī)制可能為ALN可以抑制甲羥戊酸鹽—膽固醇途徑中的關(guān)鍵酶合成，即降低FPP合酶和膽固醇水平，從而減少脂質(zhì)攝取、炎癥和鈣化，改善羅莫單抗的有害影響。但還需進(jìn)一步研究來闡明其在心血管系統(tǒng)中的作用機(jī)制，羅莫單抗與ALN聯(lián)用或可成為OP合并心血管疾病、老年OP患者的一種治療方法。

2.2 伊班膦酸鹽(ibandronate，IBN) IBN為預(yù)防和治療絕經(jīng)后OP的一線用藥，其最大的特點(diǎn)在于既可口服也可靜脈給藥，靜脈注射較口服治療的效果更為明顯[20]。研究表明，脊椎骨折的絕經(jīng)后婦女使用IBN治療3年后，可明顯降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]，但對于其可降低非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)尚無相關(guān)證據(jù)。一項(xiàng)多元回歸分析選取了34項(xiàng)研究，結(jié)論為受試者在1～5年期間，使用伊班膦酸鈉治療OP或BMD降低的時(shí)間越長，血清1型膠原C端端肽(CTX)水平越高，其療效越好[22]。Eisman等[23]將患有OP的絕經(jīng)后女性分為IBN組(每2個(gè)月2 mg組與每3個(gè)月3 mg組靜脈注射)和安慰劑組(每日口服2.5 mg)，在為期2年的研究結(jié)束后，各治療方案患者的腰椎BMD分別增加了6.4%、6.3%、4.8%。

2.3 利塞膦酸鹽(risedronate，RIS) RIS是臨床用途廣泛的一種強(qiáng)效第三代含N-BPS。國內(nèi)外有研究表明，RIS可增加BMD，且明顯降低新椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。有研究表明，伴有糖尿病、高血壓和/或血脂異常的OP患者中，RIS在抑制骨轉(zhuǎn)換和增加BMD方面顯示出一定的安全性和有效性[27]。相似療效同樣存在于伴輕中度慢性腎功能不全的原發(fā)性O(shè)P患者中[28]。然而，因中度慢性腎臟病(CKD)患者較少，研究者提醒應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。對于伴有CKD4期(肌酐清除率<35 ml/min)以上的老年OP患者，禁用BPS[29]。盡管RIS療效眾所周知，但眾多BPS通過口服生物利用度相對較差。近年來有些可避開口服而通過皮膚、鼻腔和肺部等途徑局部傳遞的新型給藥制劑被研制出[30-31]，已在動(dòng)物試驗(yàn)中均被證實(shí)具有較好的抗OP療效，希望今后有更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其可行性。

2.4 唑來膦酸鹽(zoledronic，ZOL) 唑來膦酸是迄今為止較有效的第三代N-BPS，具有長期活性，相對較高的吸收率及安全性，不依賴于性別，對OP患者具有明顯的抗再吸收作用，給藥方式為每年靜脈注射給藥5 mg，因而患者的治療依從性較好，是《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017版)》[32]推薦的首選骨吸收抑制藥之一。Black等[33]的臨床試驗(yàn)證明，與安慰劑相比，ZOL治療3年后可大幅降低脊椎椎體及髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管ZOL已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療OP多年，但目前它的最佳給藥方案尚不完全確定。有研究顯示,與繼續(xù)使用該藥9年的患者相比，6年后停止使用ZOL治療的患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物無明顯增加。因此Black等[34]建議，接受6年ZOL治療的患者不需要繼續(xù)再使用長達(dá)3年的藥物。Grey等[35]在早期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈注射ZOL 1 mg和2.5 mg可產(chǎn)生至少2年的抗吸收作用，并且給藥2年后2組ZOL誘導(dǎo)的骨骼效應(yīng)相似。在后期研究中還發(fā)現(xiàn)，對絕經(jīng)后骨質(zhì)減少婦女靜脈注射ZOL 1～5 mg，其抗再吸收活性，至少可持續(xù)3年[36]，有助于增加絕經(jīng)后女性BMD，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。另外，對于骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，持續(xù)治療可降低脊椎骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39]。

3 BPS的不良反應(yīng)

3.1 急性期反應(yīng)(acute phase reaction，APR) APR指輕、中度的流感樣癥狀，如惡心、發(fā)熱、疲勞、肌痛、關(guān)節(jié)痛和骨痛加劇等，常在患者靜脈注射BPS類藥物后產(chǎn)生[40]。該癥狀呈自限性，通常在3 d內(nèi)消失。治療通常旨在緩解癥狀，并且復(fù)發(fā)率通常隨著后續(xù)給藥而逐漸降低(風(fēng)險(xiǎn)從第1次輸注時(shí)的30%下降到隨后輸注時(shí)的不到7%[41])。建議首次靜脈注射BPS的患者使用非甾體消炎藥進(jìn)行預(yù)先給藥[42]。

3.2 非典型股骨骨折(atypical femur fracture，AFF)

AFF常見于長期服用BPS的OP患者[43]，可能先發(fā)生于腹股溝疼痛，也可能發(fā)生在雙側(cè)[44]。位于股骨近端或中段[45]，且發(fā)生概率隨著治療時(shí)間的延長而增加，停止治療后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降[46]。雖然BPS導(dǎo)致的非典型骨折很少見，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)充分考慮AFF的風(fēng)險(xiǎn)，并評估其合理用藥及劑量[47]。研究發(fā)現(xiàn)，BPS使用時(shí)間越長，AFF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大[48]。也有報(bào)道顯示，在現(xiàn)有BPS類藥物中，口服ALN時(shí)AFF發(fā)生率更高[49]。

3.3 BPS相關(guān)頜骨骨壞死(bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws，BIONJ) BIONJ發(fā)生于服用過BPS且無顱面放射史的患者，其頜骨骨暴露時(shí)間超過8周[50-53]。疼痛是暴露的骨骼是最常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率為1∶10 000～1∶100 000[44]。雖然發(fā)病罕見，一旦發(fā)生卻是嚴(yán)重的潛在危害，需早期識別。在高危患者開始使用BPS之前，建議進(jìn)行牙科檢查和治療[54]。在計(jì)劃進(jìn)行牙槽手術(shù)時(shí)應(yīng)停止使用BPS[52]。

3.4 上消化道不良反應(yīng) 該反應(yīng)常發(fā)生于口服BPS患者中，上腹部疼痛或惡心、嘔吐等癥狀較為多見，最嚴(yán)重者可見糜爛性食管炎，正確使用、口服BPS可能有助于降低上消化道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。建議服藥時(shí)用>200 ml的水送服，服藥后盡量保持自然站立或使上半身處于直立狀態(tài)30～60 min[32]。另外還需評估患者潛在的胃腸道疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑。

3.5 腎毒性作用 靜脈注射BPS時(shí)，大量鈣離子與BPS結(jié)合形成的復(fù)合物易集聚于腎內(nèi)，引起腎損傷?？诜﨎PS需通過胃腸吸收入血，其時(shí)間明顯慢于靜脈注射，因此可很大程度地降低其帶來的腎臟毒性[54]。對于肌酐清除率低于30～35 ml/min的患者，不建議口服或靜脈注射BPS[44]。

3.6 眼部的不良反應(yīng) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際藥物警戒數(shù)據(jù)庫顯示，BPS是與藥物誘發(fā)葡萄膜炎相關(guān)的最常見藥物類別，占報(bào)告病例的四分之一以上[54]。加拿大一項(xiàng)研究指出，與未使用BPS患者相比，首次使用BPS的患者葡萄膜炎的相對危險(xiǎn)度為1.45，鞏膜炎的相對危險(xiǎn)度為1.51[55]。2例首次靜脈滴注BPS后患有急性前葡萄膜炎的受試者在首次輸注18個(gè)月和36個(gè)月后接受了再次激發(fā)，經(jīng)過第2次和第3次靜脈滴注BPS前后的仔細(xì)評估，受試者均未出現(xiàn)眼部問題。故考慮與BPS相關(guān)的炎癥性眼病可能是首次靜脈輸注治療時(shí)廣泛報(bào)道的APR的一部分[56]。

3.7 心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF) 有大型早期臨床試驗(yàn)，如骨折干預(yù)試驗(yàn)和HORIZON-Pivotal骨折試驗(yàn)報(bào)告顯示；BPS與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[57]。Kim等[58]對口服和靜脈注射BPS的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中的不同心血管事件進(jìn)行了薈萃分析，總體結(jié)論為，雖然BPS對心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有有利或有害影響，但靜脈注射ZOL的患者發(fā)生AF的風(fēng)險(xiǎn)可能略有增加。Kirchmayer等[59]最近的一項(xiàng)基于人群的嵌套病例對照研究證實(shí)心血管風(fēng)險(xiǎn)沒有增加，沒有發(fā)現(xiàn)口服BPS治療的患者與非使用者相比AF風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。最新研究數(shù)據(jù)顯示，BPS可通過抑制纖維化心肌重構(gòu)而起到抗心律失常的作用[57]，因而BPS與AF之間的關(guān)聯(lián)存在爭議。

4 藥物假期研究現(xiàn)狀

藥物假期是連續(xù)使用BPS治療后停止治療的時(shí)期，其基本原理是利用殘留的BPS來發(fā)揮抗骨折作用，同時(shí)阻止藥物的持續(xù)累積，并可能減少不良事件(AFF、BIONJ等)的發(fā)生，藥物假期還可以減輕患者藥物負(fù)擔(dān)，尤其對于老年患者。雖然在低至中度骨折風(fēng)險(xiǎn)患者的治療中，經(jīng)BPS治療后開始藥物休假已被普遍接受，但關(guān)于最佳持續(xù)時(shí)間仍存在爭議[52]。歐洲女性與男性更年期協(xié)會(huì)(EMAS)臨床指南與英國骨質(zhì)疏松診斷和治療(NOGG)臨床指南均建議對于ALN治療超過5年或ZOL治療超過3年的患者，應(yīng)考慮停用BPS，并在停用后1～3年及新發(fā)骨折時(shí)重新評估患者骨折風(fēng)險(xiǎn)、新發(fā)骨折及BMD等[60]。中國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[32]建議對口服BPS連續(xù)治療5年或靜脈注射BPS連續(xù)治療3年的患者提出重新評估藥物的長期療效、安全性和特定患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如為低骨折風(fēng)險(xiǎn)，可優(yōu)先考慮停用BPS實(shí)施藥物假期；如骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍高，可以選擇繼續(xù)長期使用BPS或換用其他抗OP藥物。由于遺傳、飲食和環(huán)境的差異,中國人群和其他國家人群對BPS的反應(yīng)不同，也應(yīng)考慮個(gè)體化策略[32]。藥物休假的適當(dāng)持續(xù)時(shí)間可能受治療的初始時(shí)間和濃度、藥物保留藥理學(xué)、BMD和跌倒風(fēng)險(xiǎn)以及患者特征(如骨骼大小)等影響。未來的研究需要通過藥物假期長度來檢查骨折風(fēng)險(xiǎn)，考慮這些因素如何改變骨折風(fēng)險(xiǎn)，從而形成患者和治療特定的藥物假期時(shí)間框架[61]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，BPS的抗骨折效果明顯，可有效增加BMD、降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然未來可能有更多新型的安全有效的防治OP的藥物被不斷開發(fā)并用于臨床,但現(xiàn)階段BPS仍然是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗OP藥物之一。盡管總體上BPS可有效防治OP,但對于BPS藥物假期持續(xù)時(shí)間及重新啟動(dòng)治療條件等諸多問題尚無明確指南或?qū)＜夜沧R說明。但我們相信會(huì)有越來越多的藥物基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)與藥物臨床研究會(huì)在將來一一做出解答，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生為OP患者制定最有利的用藥方案，在保證藥物療效的同時(shí)，最大程度地減少不良反應(yīng)，以促使患者獲得最佳的抗骨折療效。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。