氫化可的松聯(lián)合維生素C、維生素B1治療膿毒癥療效的Meta分析

王建，張炎，程璐，魯俊，周江

本研究價值：

氫化可的松聯(lián)合維生素C、維生素B1（HAT）理論上可改善膿毒癥患者病理生理異常狀態(tài)，并有回顧性研究表明其能明顯降低膿毒癥患者病死率，但各前瞻性臨床試驗并未得到一致性的結(jié)論。本研究通過收集HAT治療膿毒癥相關(guān)的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，以進一步尋求循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)果顯示，HAT無法降低膿毒癥患者病死率，而亞組分析發(fā)現(xiàn)HAT或可降低未合并休克的膿毒癥患者的病死率，但所納入的研究數(shù)量偏小，且研究中的樣本量偏少，還需要大樣本量的臨床試驗進一步證實該結(jié)論。

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙［1］。流行病學(xué)研究表明，我國ICU中膿毒癥發(fā)病率約為20.6%，90 d病死率高達35.5%［2］。即使根據(jù)《拯救膿毒癥運動》指南嚴(yán)格規(guī)范膿毒癥的治療，膿毒癥患者的院內(nèi)病死率仍高達23.7%［3］。因此，進一步探索膿毒癥的有效治療策略、降低膿毒癥病死率迫在眉睫。MARIK等［4］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，氫化可的松聯(lián)合維生素C、維生素B1（hydrocortisone，ascorbic acid and thiamine，HAT）可明顯降低膿毒癥患者院內(nèi)病死率，延緩器官功能障礙的發(fā)生，縮短血管活性藥物使用時間。然而，HAT治療膿毒癥的療效目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在采用Meta分析評價HAT治療膿毒癥的療效，以期為臨床醫(yī)師應(yīng)用HAT治療膿毒癥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究PROSPERO注冊號：CRD42019137952。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對象為膿毒癥或膿毒性休克患者。符合2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。（3）治療方案：對照組采用膿毒癥集束化基礎(chǔ)治療，包括液體復(fù)蘇、抗感染、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、器官功能維護、營養(yǎng)支持等；試驗組在對照組基礎(chǔ)上采用HAT治療，具體用藥劑量不限。（4）主要觀察指標(biāo)為院內(nèi)病死率，次要觀察指標(biāo)為72 h序貫器官衰竭估計評分變化值（the change of sequential organ failure assessment score at 72 h，72 h ?SOFA）、血管活性藥物使用時間、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)生率，并有用于計算相對危險度（relative risk，RR）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidential interval，CI）的原始數(shù)據(jù)。

1.1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）回顧性研究、隊列研究、歷史對照研究、病例報告等非RCT。（2）對照組采用HAT治療。（3）動物實驗、綜述、摘要、述評等非臨床研究。（4）研究對象年齡≤18歲。（5）非中英文語種文獻。（6）重復(fù)發(fā)表文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)及維普網(wǎng)自建庫至2021-08-01發(fā)表的HAT治療膿毒癥的相關(guān)文獻。中文檢索主題詞：維生素C、維生素B1、氫化可的松、代謝療法、膿毒癥、膿毒性休克；英文檢索主題詞：Vitamin C、Ascorbic Acid、Vitamin B1、Thiamine、Hydrocortisone、HAT Therapy、Sepsis、Septic Shock。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選、資料提取和文獻質(zhì)量評價 由2名研究者獨立檢索文題、摘要及全文，評估是否符合文獻納入標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)存在分歧時，由第3名研究者加入探討，達成共識，最后交由主要研究者進一步復(fù)篩。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、疾病分類（膿毒癥、膿毒性休克）、年齡、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、乳酸、序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、觀察指標(biāo)。應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具［5］評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量，評估內(nèi)容包括：（1）隨機序列產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對受試者、試驗人員實施盲法；（4）對結(jié)局評估員施盲；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；（6）選擇性報告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來源。每項內(nèi)容可判定為“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”或“偏倚風(fēng)險不清楚”。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件評估納入文獻的偏倚風(fēng)險，應(yīng)用R 3.6.2軟件Meta包進行Meta分析。計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示；以RR及其95%CI作為二分類變量的效應(yīng)值，以SMD及其95%CI作為連續(xù)性變量的效應(yīng)值。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，如果各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%或P＜0.05），則采用隨機效應(yīng)模型進一步進行Meta分析，并根據(jù)疾病類型將患者分為膿毒癥、膿毒癥和膿毒性休克、膿毒性休克3類，進行亞組分析。應(yīng)用漏斗圖和Egger檢驗評估納入文獻的發(fā)表偏倚，存在發(fā)表偏倚時則進一步采用剪補法進行矯正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻233篇，剔重后獲得文獻225篇，通過閱讀文題和摘要初篩剔除文獻208篇，通過閱讀全文復(fù)篩剔除文獻7篇，最終納入文獻10篇［6-15］，共包含1 611例患者，其中試驗組805例、對照組806例。2篇文獻［6，9］納入研究對象為膿毒癥患者，共178例（試驗組88例，對照組90例）；4篇文獻［7，10，13，15］納入研究對象為膿毒癥和膿毒性休克患者，共774例（試驗組388例，對照組386例）；4篇文獻［8，11-12，14］納入研究對象為膿毒性休克患者，共659例（試驗組329例，對照組330例）。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 在隨機序列產(chǎn)生方面，7篇文獻［7，10-15］為低偏倚風(fēng)險，2篇文獻［6，9］為高偏倚風(fēng)險，1篇文獻［8］的偏倚風(fēng)險不清楚；在分配隱藏方面，7篇文獻［7，10-15］為低偏倚風(fēng)險，2篇文獻［6，9］為高偏倚風(fēng)險，1篇文獻［8］的偏倚風(fēng)險不清楚；在對受試者、試驗人員施盲及對結(jié)局評估員施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源方面，10篇文獻［6-15］均為低偏倚風(fēng)險，見圖2。

圖2 納入文獻的Cochrane偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 院內(nèi)病死率 共10篇文獻［6-15］報道了HAT治療膿毒癥患者的院內(nèi)病死率〔總體病死率為37.68%（607/1 611）〕，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=45%，P=0.06），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.03，95%CI（0.92，1.15），P=0.65〕，見圖3。

圖3 試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較的森林圖Figure 3 Forest map of comparison of in-hospital mortality between the experimental group and the control group

亞組分析：有2篇文獻［6，9］的疾病類型為膿毒癥，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.91），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組院內(nèi)病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.27，95%CI（0.12，0.63），P=0.01〕；有4篇文獻［7，10，13，15］的疾病類型為膿毒癥和膿毒性休克，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=43%，P=0.15），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.89，1.18），P=0.09〕；有4篇文獻［8，11-12，14］的疾病類型為膿毒性休克，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.85），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.12，95%CI（0.91，1.38），P=0.31〕，見圖4。

圖4 不同疾病類型患者試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較的森林圖Figure 4 Forest map of comparison of in-hospital mortality between the experimental group and the control group in patients with different types of diseases

2.3.2 72 h ?SOFA 共8篇文獻［6，9-15］報道了HAT治療膿毒癥患者的72 h ?SOFA，各文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組72 h ?SOFA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.58，95%CI（0.09，1.07），P=0.02〕，見圖5。亞組分析：有2篇文獻［6，9］的疾病類型為膿毒癥，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=44%，P=0.18），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組72 h ?SOFA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.95，95%CI（0.64，1.27），

圖5 試驗組與對照組72 h?SOFA比較的森林圖Figure 5 Forest map of comparison of 72 h?SOFA between the experimental group and the control group

P=0.04〕；有3篇文獻［10，13，15］的疾病類型為膿毒癥和膿毒性休克，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=67%，P=0.05），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組72 h ?SOFA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.22，95%CI（-0.09，0.53），P=0.05〕；有3篇文獻［11-12，14］的疾病類型為膿毒性休克，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.01），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組72 h ?SOFA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.66，95%CI（-0.58，1.90），P=0.30〕，見圖6。

2.3.3 血管活性藥物使用時間 共4篇文獻［6，8，10，13］報道了HAT治療膿毒癥患者的血管活性藥物使用時間，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.62），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組血管活性藥物使用時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=-0.66，95%CI（-0.84，-0.47），P＜0.000 1〕，見圖7。

圖7 試驗組與對照組血管活性藥物使用時間比較的森林圖Figure 7 Forest map of comparison of the use time of vasoactive drugs between the experimental group and the control group

2.3.4 AKI發(fā)生率 共7篇文獻［6，9-14］報道了HAT治療膿毒癥患者的AKI發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=50%，P=0.06），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.04，95%CI（0.89，1.21），P=0.70〕，見圖8。

圖8 試驗組與對照組AKI發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest map of comparison of the incidence of AKI between the experimental group and the control group

亞組分析：有2篇文獻［6，9］的疾病類型為膿毒癥，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.92），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組AKI發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.32，95%CI（0.15，0.66），P＜0.01〕；有2篇文獻［10，13］的疾病類型為膿毒癥和膿毒性休克，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.54），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.73〕；有3篇文獻［11-12，14］的疾病類型為膿毒性休克，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.88），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組AKI發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.25，95%CI（0.91，1.71），P=0.16〕，見圖9。

圖9 不同疾病類型患者試驗組與對照組AKI發(fā)生率比較的森林圖Figure 9 Forest map of comparison of the incidence of AKI between the experimental group and the control group in patients with different types of diseases

2.4 發(fā)表偏倚評估 漏斗圖分析結(jié)果顯示，HAT治療膿毒癥患者的院內(nèi)病死率文獻的漏斗圖分布不對稱，見圖10。Egger回歸分析結(jié)果顯示，HAT治療膿毒癥患者的院內(nèi)病死率文獻存在發(fā)表偏倚（P=0.02），進一步利用剪補法進行矯正（見圖11），結(jié)果顯示，試驗組與對照組院內(nèi)病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.07，95%CI（0.84，1.38），P=0.57〕，提示文獻原結(jié)果具有真實性。

圖10 HAT治療膿毒癥患者的院內(nèi)病死率文獻的漏斗圖Figure 10 Funnel chart of the literature on in-hospital mortality in patients with sepsis treated with HAT

圖11 剪補法矯正后的HAT治療膿毒癥患者的院內(nèi)病死率文獻的漏斗圖Figure 11 Funnel chart of the literature on in-hospital mortality in patients with sepsis treated with HAT corrected by trim and filling method

3 討論

膿毒癥是由感染引起的生理、病理和生化異常綜合征，其發(fā)病機制包括炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能紊亂、凝血功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失衡等［14］，故尋求膿毒癥綜合治療手段是目前重癥醫(yī)學(xué)的研究重點。MARIK等［4］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HAT能有效預(yù)防進行性器官功能障礙，降低膿毒癥患者死亡率。維生素C無法被人體合成，卻為機體所必須，ICU患者的維生素C水平普遍低于參考范圍下限值的25%［17］。作為電子供體，維生素C可直接清除由脂多糖刺激微血管內(nèi)皮細(xì)胞而產(chǎn)生的氧自由基，并通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases，NOX）活性而減少新自由基的產(chǎn)生［18］，令機體獲得良好的抗氧化能力。同時維生素C是合成內(nèi)源性血管加壓素、皮質(zhì)醇和加壓素的共同底物［19］，并能通過促進膠原合成、加強內(nèi)皮與上皮細(xì)胞間連接來維護內(nèi)皮功能和微循環(huán)血流［20］。另外，維生素C還能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞殺菌活性，抑制轉(zhuǎn)錄蛋白核因子-κB的激活，下調(diào)促炎遞質(zhì)［21］，抑制膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中的過度炎癥反應(yīng)。維生素B1作為外源性維生素是參與糖代謝和能量生成等多種生化反應(yīng)的酶（丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶、戊糖磷酸途徑的轉(zhuǎn)酮醇酶等）的輔因子［22］，并作為氨基酸代謝及γ-氨基丁酸的重要輔酶，維護神經(jīng)功能和參與髓鞘修復(fù)［23］。膿毒癥患者的高代謝狀態(tài)、再喂養(yǎng)綜合征、腎臟替代治療等可導(dǎo)致維生素B1過度消耗或丟失，糖代謝受抑制，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成減少，從而引發(fā)細(xì)胞代謝紊亂和能量耗竭，患者可出現(xiàn)充血性心力衰竭、譫妄、多發(fā)性神經(jīng)病變、胃腸功能障礙等病癥［24］。由于維生素C代謝過程中會產(chǎn)生草酸鹽，大劑量應(yīng)用后可在腎臟形成草酸鹽結(jié)晶，但維生素B1可催化乙醛酸氧化產(chǎn)生二氧化碳，減少草酸的生成，二者合用可能降低腎臟損傷風(fēng)險［25］。氫化可的松是腎上腺皮質(zhì)激素，能提高機體應(yīng)激能力，發(fā)揮抗炎、抗休克、抗毒、抗免疫“四抗”作用，在膿毒癥患者中，輔助應(yīng)用氫化可的松可抑制宿主免疫反應(yīng)，降低腫瘤壞死因子α水平并提高白介素10水平［26］。對于膿毒性休克患者，氫化可的松能維護其血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少患者血管活性藥物的使用，加速患者血流動力學(xué)的恢復(fù)［27］。

本研究旨在評價HAT治療膿毒癥的療效，并對納入的10篇文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示：（1）試驗組與對照組院內(nèi)病死率、AKI發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示HAT對膿毒癥患者院內(nèi)病死率、AKI發(fā)生率無明顯影響；但亞組分析結(jié)果顯示，在膿毒癥患者中，試驗組院內(nèi)病死率、AKI發(fā)生率低于對照組；在膿毒癥和膿毒性休克患者中，試驗組與對照組院內(nèi)病死率、AKI發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異；在膿毒性休克患者中，試驗組與對照組院內(nèi)病死率、AKI發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異；提示HAT可降低早期膿毒癥患者的院內(nèi)病死率及AKI發(fā)生率，卻未降低膿毒性休克患者的院內(nèi)病死率及AKI發(fā)生率，這可能與膿毒性休克病情較嚴(yán)重、大循環(huán)和微循環(huán)進一步惡化、病理生理機制更為復(fù)雜有關(guān)，膿毒癥是機體對感染的適應(yīng)性變化，不僅是過度的促炎反應(yīng)，還包括抗炎反應(yīng)及后期的促炎/抗炎反應(yīng)失調(diào)的免疫麻痹狀態(tài)［28］，而HAT主要針對膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中的促炎反應(yīng)起到調(diào)節(jié)作用，因此可能對嚴(yán)重膿毒癥患者的治療效果有限。（2）試驗組血管活性藥物使用時間短于對照組，提示HAT可縮短膿毒癥患者血管活性藥物使用時間，分析原因可能為維生素C發(fā)揮抗氧化作用維護血管內(nèi)皮功能，維生素B1改善細(xì)胞代謝，減輕酸中毒，并與糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用維護血管內(nèi)皮功能，從而改善患者血流動力學(xué)。（3）試驗組72 h ?SOFA高于對照組，且亞組分析結(jié)果顯示，在膿毒癥患者中，試驗組72 h ?SOFA高于對照組，提示HAT能降低膿毒癥患者72 h SOFA評分，改善其預(yù)后。但在膿毒癥和膿毒性休克患者中，試驗組與對照組72 h?SOFA比較無統(tǒng)計學(xué)差異；在膿毒性休克患者中，試驗組與對照組72 h ?SOFA比較無統(tǒng)計學(xué)差異；提示HAT并不能降低膿毒性休克患者的72 h SOFA評分。分析原因，SOFA評分包括對呼吸、凝血、肝臟、循環(huán)、神經(jīng)、腎臟功能狀態(tài)的評分，臨床對膿毒癥患者的常規(guī)治療已經(jīng)包括呼吸支持、補液、血管活性藥物、腎臟替代等維護器官功能，并在HAT的協(xié)同作用下尤其能縮短血管活性藥物使用時間、降低早期膿毒癥患者AKI發(fā)生率，通過改善循環(huán)起到一定的腎臟保護作用，以此降低整體SOFA評分，但若患者病情進展，并發(fā)膿毒性休克，器官功能障礙進一步加重，HAT改善循環(huán)的作用被抵消，故難以降低膿毒性休克患者SOFA評分。

綜上所述，HAT可降低早期膿毒癥患者的院內(nèi)病死率及AKI發(fā)生率，縮短血管活性藥物使用時間，改善其預(yù)后，但對于膿毒性休克患者的治療效果有限。但本研究亦有不足之處：（1）納入部分文獻［7，10，13，15］的研究者在進行臨床試驗時未考慮到疾病的個體差異，即未對膿毒癥及膿毒性休克患者進行嚴(yán)格區(qū)分或亞組分析。（2）HAT治療早期膿毒癥患者的文獻［6，9］數(shù)量較少，并可能在篩選患者時存在選擇偏倚，因此利用HAT治療早期膿毒癥患者仍缺乏高質(zhì)量研究。（3）根據(jù)本研究結(jié)果推測HAT或可對早期膿毒癥患者有益，但目前尚無關(guān)于膿毒癥患者HAT治療時機的研究。（4）納入標(biāo)準(zhǔn)未對HAT治療的劑量進行限定，目前尚無關(guān)于不同劑量HAT治療膿毒癥的研究。（5）納入研究的文獻總體數(shù)量偏少，漏斗圖存在不對稱性，雖剪補法提示結(jié)果具有真實性，但不排除存在發(fā)表偏倚的可能，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進一步證實。

作者貢獻：王建、魯俊、周江進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋；王建、張炎、程璐進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王建撰寫、修訂論文；周江負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。