咳嗽變異性哮喘患者療效與布地奈德福莫特羅療程的相關(guān)性研究

劉威威，蘇玉峰，王歡，李敏，吳旭蘭，陳曉香

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，初期以咳嗽癥狀為主，隨著病情持續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)了一系列與哮喘類似的病理變化，若未給予有效干預(yù)，則可進(jìn)展為典型哮喘［1］，臨床常采用吸入性激素、β2-受體激動劑、白三烯受體拮抗劑等藥物來抑制炎癥反應(yīng)及過敏遞質(zhì)釋放，從而緩解患者的臨床癥狀［2］。布地奈德福莫特羅是吸入性激素與支氣管舒張劑的復(fù)合制劑，吸入用藥使用便捷，且安全、有效［3］。有研究認(rèn)為，CVA的治療療程不應(yīng)短于8周［4］?，F(xiàn)有研究表明，布地奈德福莫特羅療程是影響CVA療效及預(yù)后的獨(dú)立影響因素［5］?；诖耍狙芯恐荚谔接懖嫉啬蔚赂Ｄ亓_療程與CVA療效的關(guān)系，以期為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廊坊市人民醫(yī)院門診2018年8月至2020年3月收治的CVA患者200例，均符合中華醫(yī)學(xué)會制定的《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［6］中的CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室及肺功能檢查確診，且年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性肺炎、肺結(jié)核、肺膿腫、氣胸及其他肺部疾病者；（2）合并其他臟器危重癥，或昏迷、休克、意識障礙致無法交流者；（3）入組前4周口服糖皮質(zhì)激素、抗膽堿類藥物、β2-腎上腺素能受體激動劑治療者；（4）對本研究藥物有成癮史或戒斷史者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組56例、B組69例和C組75例。A組中男26例，女30例；年齡22～75歲，平均（38.9±7.8）歲；病程9～59周，平均（15.8±4.6）周。B組中男34例，女35例；年齡21～78歲，平均（41.3±6.5）歲；病程9～68周，平均（17.8±4.0）周。C組中男38例，女37例；年齡23～71歲，平均（41.8±8.7）歲；病程9～72周，平均（16.8±5.4）周。三組患者性別（χ2=0.784，P=0.215）、年齡（F=1.256，P=0.087）、病程（F=1.089，P=0.096）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者予以常規(guī)治療，如予以茶堿緩釋片、西替利嗪片、丙卡特羅片等進(jìn)行對癥治療，待病情緩解后采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20140458，規(guī)格：160 μg/4.5 μg/吸）吸入治療，1吸/次，2次/d，其中A組療程為8周、B組療程為16周、C組療程為24周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）應(yīng)用森迪斯肺功能儀檢測三組患者治療前后肺通氣功能指標(biāo)，包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EVl）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）。（2）比較三組患者治療前后氣道炎癥指標(biāo)，包括白介素（interleukin，IL）-10、IL-5，具體操作為：將負(fù)壓吸痰管插入至患者氣道深部，而后將痰液吸入無菌試管中，按照操作規(guī)范制備痰標(biāo)本，取痰液黏稠的部分置入小試管中，加入二硫蘇糖醇充分混勻，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上層痰液。應(yīng)用酶標(biāo)儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測IL-10、IL-5水平。人IL-10試劑盒是由美國阿迪公司生產(chǎn)，人IL-5試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司生產(chǎn)，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。（3）比較三組患者治療前后血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（eosinophil，EOS）及血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平，具體操作為：抽取患者血液標(biāo)本10 ml并置于抗凝管中，其中5 ml血樣，應(yīng)用日本希森美康XT-4000i全自動五分類血細(xì)胞分析儀檢測血EOS；另外5 ml血樣，采用ELISA檢測血清IgE水平。（4）比較三組患者治療前后哮喘控制測試（asthma control test，ACT）評分，該測試包含5個(gè)問題，每個(gè)問題評分范圍為1～5分，評分≥25分為完全控制、20～24分為控制良好、＜20分為未控制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；指標(biāo)間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺通氣功能指標(biāo) 三組患者治療前FVC、FEV1、PEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者治療后FVC、FEV1、PEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中B、C組患者治療后FVC、FEV1、PEF高于A組，C組患者治療后FVC、FEV1、PEF高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組患者治療前后FVC、FEV1、PEF比較（±s）Table 1 Comparison of FVC，F(xiàn)EV1，PEF before after treatment among the three groups

表1 三組患者治療前后FVC、FEV1、PEF比較（±s）Table 1 Comparison of FVC，F(xiàn)EV1，PEF before after treatment among the three groups

注：A組患者療程為8周，B組患者療程為16周，C組患者療程為24周；a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05；FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，PEF=呼氣流量峰值

組別 例數(shù)FVC（L） FEVl（L） PEF（L/s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 56 2.46±0.29 2.79±0.54 1.59±0.21 1.83±0.29 4.22±0.41 4.42±0.42 B組 69 2.44±0.30 3.20±0.51 1.60±0.20 2.08±0.24 4.20±0.40 4.90±0.56 C組 75 2.42±0.31 3.64±0.49 1.61±0.20 2.39±0.21 4.21±0.40 5.51±0.49 F值 0.285 29.263 0.157 56.006 0.038 51.449 P值 0.752 ＜0.001 0.855 ＜0.001 0.962 ＜0.001

2.2 氣道炎癥指標(biāo) 三組患者治療前痰IL-10、IL-5水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者治療后痰IL-10、IL-5水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中B、C組患者治療后痰IL-10水平高于A組，IL-5水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者治療后痰IL-10水平高于B組，IL-5水平低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組患者治療前后痰IL-10、IL-5水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of levels of IL-10 and IL-5 in sputum before and after treatment among the three groups

表2 三組患者治療前后痰IL-10、IL-5水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of levels of IL-10 and IL-5 in sputum before and after treatment among the three groups

注：IL=白介素；a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

組別 例數(shù) IL-10 IL-5治療前 治療后 治療前 治療后A組 56 15.67±2.08 32.71±4.05 142.32±15.45 61.07±10.96 B組 69 15.70±2.10 36.04±5.38a143.01±15.48 53.62±11.82a C組 75 15.68±2.09 41.32±4.69ab143.42±15.50 49.35±12.41ab F值 0.003 35.646 0.081 10.350 P值 0.997 ＜0.001 0.923 ＜0.001

2.3 血EOS、血清IgE水平 三組患者治療前血EOS及血清IgE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者治療后血EOS及血清IgE水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中B、C組患者治療后血EOS及血清IgE水平低于A組，C組患者治療后血EOS及血清IgE水平低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組患者治療前后血EOS、血清IgE水平比較（±s）Table 3 Comparison of blood EOS and serum IgE level before and treatment among the three groups

表3 三組患者治療前后血EOS、血清IgE水平比較（±s）Table 3 Comparison of blood EOS and serum IgE level before and treatment among the three groups

注：EOS=嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，IgE=免疫球蛋白E；a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

組別 例數(shù) EOS（×107/L） IgE（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后A組 56 0.92±0.10 0.30±0.07 323.12±15.78 116.62±8.96 B組 69 0.91±0.10 0.24±0.05a 324.71±15.80 109.54±7.85a C組 75 0.90±0.09 0.17±0.06ab 325.81±15.70 102.31±5.69ab F值 0.696 50.225 0.467 38.704 P值 0.500 ＜0.001 0.627 ＜0.001

2.4 哮喘控制情況 三組患者治療前ACT評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后ACT評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組、C組患者治療后ACT評分高于A組，C組患者治療后ACT評分高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組患者治療前后ACT評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of ACT score before and after treatment among the three groups

表4 三組患者治療前后ACT評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of ACT score before and after treatment among the three groups

注：a表示與A組比較，P＜0.05；b表示與B組比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后A組 56 15.62±1.24 21.87±2.61 B組 69 15.87±1.36 25.02±3.07a C組 75 16.01±1.08 30.52±4.58ab F值 0.634 12.587 P值 0.365 ＜0.001

2.5 CVA患者觀察指標(biāo)與布地奈德福莫特羅療程的相關(guān)性 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，CVA患者治療后FVC（rs=0.265）、FEV1（rs=0.326）、PEF（rs=0.417）、痰IL-10水平（rs=0.412）、ACT評分（rs=0.358）與布地奈德福莫特羅療程呈正相關(guān)（P＜0.001），痰IL-5水平（rs=-0.386）、血EOS（rs=-0.315）及血清IgE水平（rs=-0.391）與布地奈德福莫特羅療程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。

3 討論

CVA是哮喘的前期階段，多認(rèn)為與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、變應(yīng)原致敏等有關(guān)，進(jìn)而影響肺通氣功能。多數(shù)CVA患者需要長期維持治療，避免病情進(jìn)一步惡化，尤其是CVA急性期患者，更需應(yīng)用有效的藥物來抑制炎癥及過敏反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而改善肺通氣功能。

近年吸入制劑在肺部疾病的治療中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但傳統(tǒng)的吸入裝置較易受場地、操作人員及治療時(shí)間等影響而受限［7］。隨著霧化吸入逐漸向便攜化、綜合化發(fā)展，布地奈德福莫特羅將吸入性激素與長效β2-受體激動劑的靶點(diǎn)效應(yīng)聯(lián)合起來，通過不同的作用機(jī)制來抑制炎癥及氣道重構(gòu)，療效明顯優(yōu)于單一用藥［8］。目前不同療程的布地奈德福莫特羅對CVA療效的影響尚未可知。《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［6］指出，CVA患者的用藥療程不短于8周，但未明確指出最佳療程。目前，布地奈德福莫特羅療程與經(jīng)濟(jì)因素、患者依從性、不良反應(yīng)有關(guān)。但在實(shí)際工作中，用藥療程一般根據(jù)醫(yī)療工作者的臨床經(jīng)驗(yàn)及患者的具體情況而定，基層醫(yī)院不規(guī)范用藥情況較嚴(yán)重，一方面為追求更可靠的療效，隨意延長療程，但藥物累積和不良反應(yīng)增多一定程度上加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；另外，醫(yī)療工作者易受患者主觀想法的影響，縮短了用藥療程而導(dǎo)致療效欠佳［9］。

吸入制劑的優(yōu)勢在于可減少臨床起效劑量，但仍能保證局部暴露劑量，即可最大可能地發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。布地奈德是目前局部抗炎作用較強(qiáng)及不良反應(yīng)較少的一種激素，其具有的酯化作用可延長藥物在氣道內(nèi)的保留時(shí)間，便于藥效發(fā)揮［10］。藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸入1 mg布地奈德10 min后即可達(dá)到最大血藥濃度，霧化吸入生物利用度約為26%［11］。此外，偶爾過量用藥不會產(chǎn)生任何癥狀，但長期使用布地奈德的急性及亞急性毒性會隨之升高［12］。研究表明，布地奈德引起的體質(zhì)量降低、淋巴及腎上腺皮質(zhì)萎縮等全身癥狀較其他皮質(zhì)激素弱或大體一致，主要與布地奈德的分子構(gòu)型有關(guān)［13］。福莫特羅屬于一類長效β2-受體激動劑，其親水性和親脂性較高，用藥后3～5 min即可起效，且藥效可維持8～12 h［14］。研究表明，采用β2-受體激動劑治療者較易出現(xiàn)心悸、震顫等不良反應(yīng)，長期高劑量使用會影響胰島素、脂肪酸、甘油和酮體的代謝，進(jìn)而出現(xiàn)高血糖、低鉀血癥和代謝性酸中毒［15］。布地奈德福莫特羅的藥品說明書中已提及布地奈德與福莫特羅合并使用并不會增加不良反應(yīng)，且與口服制劑相比，吸入制劑的不良反應(yīng)較少。

理論上，CVA需要長期維持治療，但采用固定劑量的布地奈德福莫特羅長期治療的局部和全身作用尚不完全清楚，一旦哮喘被控制，建議調(diào)整為最小劑量［14］。巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞可分泌多種炎性細(xì)胞及炎性遞質(zhì)，從而參與CVA的病理生理過程；此外，致敏性物質(zhì)也是CVA的重要誘因，EOS、IgE可有效預(yù)測CVA的治療效果［16-17］。本研究結(jié)果顯示，B、C組患者治療后FVC、FEV1、PEF、痰IL-10水平高于A組，痰IL-5水平、血EOS及血清IgE水平低于A組；C組患者治療后FVC、FEV1、PEF、痰IL-10水平高于B組，痰IL-5水平、血EOS及血清IgE水平低于B組，此外B、C組患者治療后ACT評分高于A組，C組患者治療后ACT評分高于B組，表明與采用布地奈德福莫特羅治療8周、16周相比，布地奈德福莫特羅治療24周可更有效地改善CVA患者的肺通氣功能、過敏情況，減輕氣道炎癥，進(jìn)而有效控制哮喘。本研究進(jìn)一步行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CVA患者治療后FVC、FEV1、PEF、痰IL-10水平、ACT評分與布地奈德福莫特羅療程呈正相關(guān)，痰IL-5水平、血EOS及血清IgE水平與布地奈德福莫特羅療程呈負(fù)相關(guān)，表明隨著布地奈德福莫特羅療程增加，CVA患者肺通氣功能及過敏情況逐漸改善，氣道炎癥逐漸減輕，哮喘控制效果更佳，分析原因可能與長療程布地奈德福莫特羅治療更有利于徹底清除患者的氣道炎癥及過敏遞質(zhì)有關(guān)。

綜上所述，隨著布地奈德福莫特羅療程增加，CVA患者肺通氣功能、過敏情況及哮喘控制效果逐漸改善，氣道炎癥逐漸減輕，故本研究建議布地奈德福莫特羅療程為24周。但本研究為單中心研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，未能排除患者治療依從性、基礎(chǔ)疾病、生活方式等其他因素對研究結(jié)果的影響，導(dǎo)致結(jié)論可能存在一定偏倚，有待今后擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間深入分析不同布地奈德福莫特羅吸入療程對CVA患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以為選擇布地奈德福莫特羅吸入的最佳療程提供高級別的證據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：劉威威進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；蘇玉峰進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王歡、吳旭蘭、陳曉香進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；李敏進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。