成人支氣管哮喘患者血清25-羥維生素D水平與肺通氣功能、最小誘發(fā)累積劑量的相關(guān)性研究

熱娜?阿卜來提，克麗別娜?吐爾遜，尼爾佳瑪麗?木塔力甫

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）是一類慢性特異性疾病，其主要臨床特征為氣道炎癥、氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）及黏液分泌增多［1］。據(jù)報道，全球約有3.39億人罹患哮喘，且每年約有40萬人因哮喘死亡［2-3］。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、β2-受體激動劑控制哮喘患者病情，但仍難以完全控制，甚至出現(xiàn)激素耐藥情況［4］。因此，探討哮喘的發(fā)病機制及新的輔助治療方法、降低哮喘發(fā)作頻率、改善肺功能已成為治療哮喘的難點。維生素D（vitamin D，VitD）［5］是一種具有生物學活性的脂溶性類固醇衍生物，具有激素樣作用。研究表明，VitD不僅具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用，還具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過敏、抗感染、抗分化及抑制氣道重塑、增強外源性類固醇等一系列骨外生物學效應［6］。近年隨著哮喘研究的深入，發(fā)現(xiàn)VitD不足或缺乏可能導致哮喘等多種肺部疾病的發(fā)生，主要機制為VitD與外在環(huán)境因素共同作用，從而導致機體免疫系統(tǒng)失調(diào)［7］。VitD的研究大多局限于兒童哮喘，而成人哮喘與VitD相關(guān)性的研究報道較少，且研究結(jié)果并不一致［8-9］。25-羥維生素D〔25-hydroxyvitamin D，25（OH）D〕［10］是血清VitD最穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物，其t1/2較長（為2～3周），是目前評估機體VitD水平的主要生物學標志物。本研究旨在探討血清25（OH）D水平與成人哮喘患者肺通氣功能、最小誘發(fā)累積劑量（minimum induced cumulative dose，Dmin）的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究。選取新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2020年1月至2021年9月收治的179例初診哮喘患者作為觀察組，均符合《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》［11］中的哮喘診斷標準；另選取同期在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院進行健康體檢的151例健康體檢者作為對照組。兩組受試者性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 對照組和觀察組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between control group and observation group

1.2 納入與排除標準 觀察組納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）有支氣管激發(fā)試驗適應證［12］；（3）依從性良好，可配合完成肺功能檢測、支氣管激發(fā)試驗。觀察組排除標準：（1）糖皮質(zhì)激素治療≥3個月，口服鈣劑或VitD制劑者；（2）合并肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核、支氣管擴張等影響肺功能的疾病者；（3）合并重度心臟、腎臟、肝臟、腦部基礎(chǔ)疾病及結(jié)核病、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進癥者；（4）伴有鈣磷代謝異常者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。對照組納入標準：（1）肺功能正常；（2）支氣管激發(fā)試驗陰性；（3）無呼吸系統(tǒng)疾病史，且近4周內(nèi)無全身感染史。對照組排除標準同觀察組。

1.3 觀察指標 比較兩組受試者血清25（OH）D水平，不同血清25（OH）D水平的哮喘患者肺通氣功能指標及Dmin。

1.3.1 血清25（OH）D水平 采用羅氏MODULAR E170全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測受試者血清25（OH）D水平，嚴格按照儀器說明書進行操作。參考《維生素D與成年人骨骼健康應用指南（2014年標準版）》［13］將觀察組患者劃分為血清25（OH）D水平正常（≥50.0 nmol/L）15例、血清25（OH）D水平不足（30.0～49.9 nmol/L）82例、血清25（OH）D水平缺乏（＜30.0 nmol/L）82例。

1.3.2 肺通氣功能指標 由醫(yī)院肺功能室專業(yè)技術(shù)人員采用耶格肺功能檢測儀（德國Jaeger公司生產(chǎn)）檢查觀察組患者肺通氣功能指標，重復測定3次取最佳值。肺通氣功能指標包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FVC占預計值百分比、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、FEV1/FVC占預計值百分比、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）、PEF占預計值百分比及用力呼出25%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 25% of FVC exhaled，F(xiàn)EF25）、用力呼出50%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 50% of FVC exhaled，F(xiàn)EF50）、用力呼出75%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 75% of FVC exhaled，F(xiàn)EF75）、最大呼氣中期流量（maximal midexpiratory flow，MMEF）占預計值百分比。

1.3.3 Dmin 采用日本Chest公司生產(chǎn)的Astograph-Jupiter 21型氣道反應性測定儀進行支氣管激發(fā)試驗，當FEV1占預計值百分比≥70%時將乙酰甲膽堿作為支氣管激發(fā)劑，操作步驟參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺功能專業(yè)組制定的Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗［12］：在12個霧化器內(nèi)分別放入0.9%氯化鈉溶液與遞增濃度的乙酰甲膽堿，各濃度吸入1 min，再向下1個濃度自動轉(zhuǎn)入，初始阻力為吸入0.9%氯化鈉溶液時的呼吸阻力，待呼吸阻力增加到約2倍時或吸到最大濃度后吸入沙丁胺醇（支氣管舒張劑），最后由電腦自動計算Dmin。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用Excel表格錄入數(shù)據(jù)，應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；成人哮喘患者血清25（OH）D水平與Dmin的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血清25（OH）D水平比較 觀察組患者血清25（OH）D水平為（31.94±12.36）nmol/L，低于對照組的（42.41±11.76）nmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=-7.837，P＜0.001）。

2.2 不同血清25（OH）D水平的哮喘患者肺通氣功能指標及Dmin比較 不同血清25（OH）D水平的哮喘患者FVC、FVC占預計值百分比、FEV1、FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、FEV1/FVC占預計值百分比、PEF、PEF占預計值百分比、FEF25占預計值百分比、FEF50占預計值百分比、FEF75占預計值百分比及MMEF占預計值百分比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同血清25（OH）D水平的哮喘患者Dmin比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；血清25（OH）D水平不足、缺乏的哮喘患者Dmin低于血清25（OH）D水平正常的哮喘患者，血清25（OH）D水平缺乏的哮喘患者Dmin低于血清25（OH）D水平不足的哮喘患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同血清25（OH）D水平的哮喘患者肺通氣功能指標及Dmin比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary ventilation function indexes and minimum induced cumulative dose in asthmatic patients with different serum 25（OH）D levels

表2 不同血清25（OH）D水平的哮喘患者肺通氣功能指標及Dmin比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary ventilation function indexes and minimum induced cumulative dose in asthmatic patients with different serum 25（OH）D levels

注：25（OH）D=25-羥維生素D，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，PEF=呼氣流量峰值，F(xiàn)EF25=用力呼出25%肺活量的呼氣流量，F(xiàn)EF50=用力呼出50%肺活量的呼氣流量，F(xiàn)EF75=用力呼出75%肺活量的呼氣流量，MMEF=最大呼氣中期流量，Dmin=最小誘發(fā)累積劑量；a表示與血清25（OH）D水平正常的哮喘患者相比，P＜0.05；b表示與血清25（OH）D水平不足的哮喘患者相比，P＜0.05

25（OH）D水平 例數(shù) FVC（L）FVC占預計值百分比（%）血清FEV1（L）FEV1占預計值百分比（%）FEV1/FVC（%）FEV1/FVC占預計值百分比（%）PEF（L/s）正常 15 4.06±0.73 105.77±14.15 2.92±0.54 92.53±14.67 72.20±6.71 89.11±6.78 7.79±1.26不足 82 4.03±0.95 104.26±13.45 3.03±0.70 95.09±10.24 75.61±7.43 93.23±8.80 7.93±2.19缺乏 82 4.00±0.92 105.02±12.51 3.00±0.66 94.64±12.58 75.47±6.46 91.52±8.00 7.66±1.81 F值 0.041 0.121 0.186 0.301 1.601 1.939 0.367 P值 0.960 0.886 0.830 0.740 0.205 0.147 0.693血清25（OH）D水平PEF占預計值百分比（%）FEF25占預計值百分比（%）FEF50占預計值百分比（%）FEF75占預計值百分比（%）MMEF占預計值百分比（%） Dmin正常 103.70±17.29 85.83±26.59 66.55±25.19 49.21±21.57 58.73±19.89 5.82±1.74不足 104.77±15.98 93.26±23.67 73.66±22.57 55.76±21.26 66.46±20.21 4.51±2.00a缺乏 104.74±16.72 94.14±22.33 74.57±22.38 57.37±23.94 66.51±20.07 2.92±1.35ab F值 0.028 0.835 0.796 0.812 1.019 28.078 P值 0.972 0.435 0.453 0.446 0.363 ＜0.001

2.3 成人哮喘患者血清25（OH）D水平與Dmin的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，成人哮喘患者血清25（OH）D水平與Dmin呈正相關(guān)（r=0.300，P＜0.001），見圖1。

圖1 哮喘患者血清25（OH）D水平與Dmin關(guān)系的散點圖Figure 1 Scatter plot of the relationship between serum 25（OH）D level and minimum induced cumulative dose in patients with asthma

3 討論

哮喘是以氣道慢性炎癥、A H R及氣道可逆性阻塞為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。V it D是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑，近年越來越多的研究證實，V i t D與哮喘發(fā)病有關(guān)［14-15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清2 5（O H）D水平低于對照組，與既往研究報道一致［16-17］。分析其原因主要如下：（1）哮喘患者喘息癥狀嚴重，活動耐量及活動能力下降，室外活動時間不足；（2）既往研究表明，炎癥可能消耗VitD，而哮喘患者體內(nèi)炎癥反應較嚴重，可能導致VitD消耗更多［18］，故哮喘患者VitD水平更低。

近年來VitD影響哮喘患者肺功能已成為主流研究，但研究結(jié)果不一致。有研究發(fā)現(xiàn)，成人哮喘患者VitD水平與肺通氣功能有關(guān)［8，17］，兒童哮喘患者VitD水平與FEV1占預計值百分比呈正相關(guān)［19-21］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，成人哮喘患者VitD水平與肺通氣功能無關(guān)［9，22］。本研究基于哮喘患者的血清25（OH）D水平進行分組，結(jié)果顯示，不同血清25（OH）D水平的哮喘患者FVC、FVC占預計值百分比、FEV1、FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、FEV1/FVC占預計值百分比、PEF、PEF占預計值百分比、FEF25占預計值百分比、FEF50占預計值百分比、FEF75占預計值百分比及MMEF占預計值百分比比較無統(tǒng)計學差異。分析原因可能如下：在兒童發(fā)育階段，VitD與免疫器官及肺臟功能有關(guān)，而對于成人肺功能，VitD可能缺乏特異性作用。

哮喘患者存在AHR。支氣管激發(fā)試驗是通過吸入不同濃度支氣管激發(fā)劑而誘發(fā)氣道平滑肌收縮，然后連續(xù)檢測呼吸阻力，該試驗可反映AHR［23］。但支氣管激發(fā)試驗必須在具備一定條件的醫(yī)療機構(gòu)中由?？漆t(yī)生進行，不利于在基層醫(yī)院普及，且行該試驗存在一定風險。因此，探討一項能間接反映AHR的檢查指標尤為重要。既往研究表明，較低的VitD水平與成人哮喘AHR增加、糖皮質(zhì)激素抵抗相關(guān)，而合理補充VitD能改善哮喘患者病情及治療反應［16］。本研究結(jié)果顯示，血清25（OH）D水平不足、缺乏的哮喘患者Dmin低于血清25（OH）D水平正常的哮喘患者，血清25（OH）D水平缺乏的哮喘患者Dmin低于血清25（OH）D水平不足的哮喘患者；Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，成人哮喘患者血清25（OH）D水平與Dmin呈正相關(guān)，提示血清25（OH）D水平對評估成人哮喘患者AHR具有一定參考價值。分析原因可能為：哮喘患者免疫系統(tǒng)失調(diào)［7］，主要表現(xiàn)為輔助型T細胞（T helper cell，Th）1/Th2失衡、Th2亢進，進而促進相關(guān)細胞因子（如白介素4、白介素5及白介素13）生成，調(diào)節(jié)嗜酸粒細胞遷移、肥大細胞活化及免疫球蛋白E產(chǎn)生，并導致AHR的發(fā)生；而活性VitD可以通過結(jié)合維生素D受體而起到抑制炎癥遞質(zhì)釋放的作用，并能夠維持Th1/Th2平衡，從而改善AHR。

綜上所述，血清25（OH）D水平與成人哮喘患者肺通氣功能無關(guān)，但與Dmin呈正相關(guān)，故血清25（OH）D水平對評估成人哮喘患者AHR具有一定參考價值。但本研究為回顧性研究，存在混雜因素，所得結(jié)論仍有待前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：熱娜?阿卜來提進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；尼爾佳瑪麗?木塔力甫進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；克麗別娜?吐爾遜負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。