深部髓質靜脈可見性與腦小血管病影像學標志物及總負荷的關系研究

沈娜，牟英峰，鞏詩彤，李晴晴，孫浩，耿德勤

既往研究表明，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）與急性腦卒中患者不良預后密切相關［1］。CSVD總負荷評分可以反映CSVD嚴重程度，預測個體認知功能下降、癡呆及腦卒中發(fā)生風險［2］。目前，CSVD的病理機制尚未完全闡明，有尸檢報告發(fā)現，多數腦白質疏松癥患者存在腦室周圍的靜脈膠原沉積［3］。之后KEITH等［4］研究證實了該病理過程，并發(fā)現CSVD中的白質高信號（white matter hypertensities，WMH）與靜脈膠原沉積引起的靜脈狹窄及閉塞有關，之后靜脈膠原病被引入CSVD的研究中。磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）可以顯示靜脈結構，這就為CSVD與靜脈之間的關系研究提供了條件，其中深部髓質靜脈（deep medullary veins，DMV）因具有便于觀察和結構相對穩(wěn)定的優(yōu)勢，已成為目前的研究焦點。ZHANG等［5］建立了一個DMV視覺評分系統(tǒng)，結果表明，DMV視覺評分增加與WMH體積增大獨立相關，但其與其他影像學標志物的關系尚不清楚。本研究旨在分析DMV可見性與CSVD患者影像學標志物及總負荷評分的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年6月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院完成顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、SWI、頭頸磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或CT血管造影（CT angiography，CTA）檢查的住院患者為初篩對象，最終納入 238 例CSVD患者，均符合《中國腦小血管病診治共識》［6］中的CSVD診斷標準。根據本組患者DMV視覺評分中位數將其分為DMV低分組（DMV評分＜8分，n=114）和DMV高分組（DMV評分≥8分，n=124）。本研究經徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（審批號：XYFY2018-KL038-01）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥40歲；（2）伴有至少1個動脈粥樣硬化的危險因素：吸煙、飲酒、體質指數（body mass index，BMI）＞24 kg/m2、高血壓、糖尿病、糖耐量受損或空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）受損、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥；（3）MRA或CTA檢查未見嚴重的頸內或顱內大動脈狹窄或閉塞。排除標準：（1）臨床資料不完整者；（2）合并中樞神經系統(tǒng)感染性疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病、毒性疾病及脫髓鞘疾病者；（3）合并影響DMV視覺評分的缺血性或出血性腦卒中者；（4）伴有顱內占位性病變者；（5）遺傳性CSVD者。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料 收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、既往史（包括高血壓病史、糖尿病病史、心房顫動病史、冠心病病史、腦梗死病史）、吸煙史、飲酒史、用藥情況（包括抗血小板藥、降脂藥、降壓藥、降糖藥）、入院時血壓（包括收縮壓和舒張壓）及實驗室檢查指標〔包括FBG、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白（a）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）〕。

1.3.2 影像學標志物 采用德國西門子公司3.0 T超導型磁共振掃描機進行顱腦掃描，成像序列包括T1加權成像（T1 weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）、液體抑制反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列及SWI序列，層厚5 mm，層距3 mm。采用德國西門子公司64排螺旋CT掃描機完善頭顱血管成像（MRA或CTA）。本研究觀察的影像學標志物包括血管源性腔隙、WMH、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）及腦萎縮情況。采用Fazekas量表（0～6分）分別評價腦室旁和深部WMH嚴重程度。采用4分半定量評分系統(tǒng)［7］評價基底核區(qū)和半卵圓中心PVS嚴重程度，其中0個PVS記為0分、1～10個PVS記為1分、11～20 個PVS記為2分、21～40個PVS記為3分、＞40個PVS記為4分。CMB按照解剖區(qū)域劃分為幕下/深部CMB和腦葉CMB［8］。記錄所有患者全腦皮層萎縮（global cortical atrophy，GCA）分級［8］，根據腦溝增寬、腦回萎縮伴或不伴腦室擴大將腦萎縮分為0～3級。

1.3.3 CSVD總負荷評分［9］記錄所有患者CSVD總負荷評分，其標準如下：血管源性腔隙≥1個記為1分，深部WMH Fazekas量表評分≥2分和/或腦室旁WMH Fazekas量表評分為3分記為1分，深部或幕下CMB≥1處記為1分，基底核區(qū)PVS≥11個記為1分。

1.3.4 DMV視覺評分 DMV視覺評分系統(tǒng)是基于SWI序列制定的。為了覆蓋大部分DMV，從基底核正上方的腦室水平開始到每個腦室立即消失的水平，連續(xù)選取5個側腦室切片（層厚5 mm），在SWI相位圖像上評估DMV。根據區(qū)域解剖［5］將雙側大腦的DMV分為6個區(qū)域，分別為雙側額葉、頂葉、枕葉。觀察每個區(qū)域的DMV特征并采用4級評分法進行評估，其中0級：各靜脈連續(xù)，信號均勻；1級：每條靜脈連續(xù)，但1條或多條靜脈信號不均勻；2級：1條或多條靜脈不連續(xù)，呈點狀低信號；3級：沒有觀察到連續(xù)的靜脈。DMV視覺評分范圍0～18分，評分越高表明DMV越不明顯。圖像由兩名完全不了解受試者臨床數據和疾病狀態(tài)的神經科醫(yī)生分別評估，如遇分歧則通過協商解決。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。CSVD患者DWV視覺評分與CSVD總負荷評分的相關性分析采用Spearman秩相關分析；CSVD患者DWV視覺評分的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、BMI、入院時收縮壓、入院時舒張壓、FBG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、脂蛋白（a）及有心房顫動病史、有冠心病病史、有吸煙史、有飲酒史、服用抗血小板藥、服用降脂藥、服用降糖藥者所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；DMV高分組患者年齡大于DMV低分組，有高血壓病史、有糖尿病病史、有腦梗死病史、服用降壓藥者所占比例及Hcy高于DMV低分組，TC、ApoB低于DMV低分組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 影像學標志物及CSVD總負荷評分 本組患者發(fā)生血管源性腔隙107例（占45.1%）、WMH 223例（占93.7%）、PVS 190例（占79.8%）、CMB 145例（占60.9%）、腦萎縮57例（占23.9%）。兩組患者血管源性腔隙發(fā)生率、半卵圓孔中心PVS評分及GCA分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；DWV高分組患者室旁WMH、深部WMH、腦葉CMB、幕下/深部CMB發(fā)生率及基底核區(qū)PVS評分、CSVD總負荷評分高于DMV低分組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者影像學標志物及CSVD總負荷評分比較Table 2 Comparison of imaging markers and CSVD total load score between the two groups

2.3 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，CSVD患者DMV視覺評分與CSVD總負荷評分呈正相關（rs=0.717，P＜0.001）。

2.4 CSVD患者DMV視覺評分影響因素的多因素Logistic回歸分析 以CSVD患者DMV評分為因變量（賦值：＜8分=0，≥8分=1），以表1～2中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量（降壓藥與高血壓病史存在共線情況，故僅納入高血壓病史），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、室旁WMH、深部WMH、CSVD總負荷評分是CSVD患者DMV視覺評分的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 CSVD患者DMV視覺評分影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of DMV visual score in patients with CSVD

3 討論

本研究結果顯示，CSVD患者DMV視覺評分與CSVD總負荷評分呈正相關，提示DMV可見性越低則發(fā)生嚴重CSVD的可能性越大，原因可能為DMV的可見性降低與靜脈血流動力學改變或靜脈阻塞后腦血流減少有關，與SHAABAN等［10］研究結果一致；而腦血流動力學改變是CSVD形成及發(fā)展的重要原因，故推測DMV可能參與CSVD的形成及發(fā)展。

本研究結果還顯示，年齡、室旁WMH、深部WMH、CSVD總負荷評分是CSVD患者DMV視覺評分的獨立影響因素。年齡是CSVD流行病學中最常見的風險因素，靜脈膠原沉積可隨年齡增長而增加，進而導致靜脈狹窄和閉塞；且老年人存在低灌注和低代謝情況，進一步導致狹窄的DMV血液供應不足，表現為DMV的可見性降低［11］。既往研究表明，腦室周圍及深部WMH與DMV可見性降低獨立相關，與腔隙、PVS、CMB及腦萎縮嚴重程度無關［5，8］。病理學研究表明，在WMH區(qū)域的DMV存在膠原沉積，而靜脈膠原沉積會導致靜脈壁增厚、狹窄和閉塞［3］。DMV位于腦白質內，在SWI上顯示不連續(xù)信號或可見性降低。KEITH等［4］研究發(fā)現，DMV可見性降低可能提示靜脈膠原病，而靜脈膠原病可能是WMH的潛在致病機制。最新研究發(fā)現，阿爾茨海默?。ˋizheimer's disease，AD）和老年非AD患者腦室周圍靜脈膠原病與WMH嚴重程度相關，而DMV可見性降低與認知功能下降和癡呆有關［12］。本研究結果表明，CSVD患者DMV可見性降低與腦白質損傷相關，而腦白質損傷又與認知功能下降密切相關，后續(xù)研究可探討DMV可見性降低導致認知功能下降的潛在機制。

綜上所述，CSVD患者DWV可見性與CSVD總負荷評分呈正相關，而室旁WMH、深部WMH及CSVD總負荷可能是其DMV可見性降低的因素，這進一步支持了靜脈膠原沉積在WMH發(fā)病中的作用。但本研究為橫斷面研究，DMV變化是一個漸進的過程，且DWV在CSVD發(fā)生發(fā)展中的作用機制有待進一步研究。

作者貢獻：沈娜、牟英峰、鞏詩彤、李晴晴、孫浩、耿德勤進行文章的構思與設計；沈娜、牟英峰、耿德勤進行研究的實施與可行性分析；沈娜、鞏詩彤、李晴晴、孫浩進行數據收集、整理、分析；沈娜進行結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；耿德勤負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。