納美芬聯(lián)合功能性電刺激治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性研究

馬勛，雍志軍

急性缺血性腦卒中是腦部血管狹窄堵塞造成急性血液循環(huán)障礙，患者多伴有認(rèn)知功能、神經(jīng)功能及肢體運動功能障礙。研究數(shù)據(jù)表明，急性缺血性腦卒中每年造成100多萬人死亡［1］。該病患者預(yù)后較差，多數(shù)會出現(xiàn)偏癱、失語及認(rèn)知障礙等后遺癥，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。納美芬是一種新型阿片類受體拮抗劑，能競爭性阻斷內(nèi)源性阿片肽與受體結(jié)合，避免繼發(fā)性腦損傷［2］。已有多個研究證實，納美芬易透過血-腦脊液屏障，進而與中樞神經(jīng)的阿片受體結(jié)合，可有效阻斷內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、強啡肽、內(nèi)啡肽等）對中樞神經(jīng)的抑制作用，最終起到抑制腦水腫的作用［3］。功能性電刺激屬于低頻電刺激，利用電刺激作用于支配肌肉的神經(jīng)，誘發(fā)肌肉收縮，從而誘發(fā)或模擬肌肉的自主運動，是針對腦卒中后肢體運動障礙患者的常見治療方案［4］。目前尚未見關(guān)于納美芬聯(lián)合功能性電刺激治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的研究。本研究旨在分析納美芬聯(lián)合功能性電刺激治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性，以期為急性缺血性腦卒中患者的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年6月至2020年6月陜西省人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者102例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在發(fā)病6 h內(nèi)入院治療；（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI檢查確診；（3）初次發(fā)生腦卒中；（4）年齡40～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心肝腎、感染性或免疫系統(tǒng)疾病者；（2）患有顱腦創(chuàng)傷或腫瘤者；（3）有嚴(yán)重認(rèn)知障礙者；（4）患有嚴(yán)重精神疾病，不配合治療者。采用Mininize分層隨機軟件將患者分為聯(lián)合治療組（n=51）和對照組（n=51）。聯(lián)合治療組中男27例，女24例；年齡40～70歲，平均（60.3±10.4）歲；病程（4.0±1.2）h。對照組中男26例，女25例；年齡42～70歲，平均（60.9±9.9）歲；病程（4.0±1.3）h。兩組患者性別（χ2=0.039，P=0.843）、年齡（t=0.685，P=0.521）、病程（t=0.931，P=0.443）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］要求給予抗血小板聚集、抗凝、降血壓等常規(guī)治療，并給予相應(yīng)的營養(yǎng)支持。聯(lián)合治療組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用鹽酸納美芬（成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080645）治療，起始劑量為0.5 mg/70 kg，后改為0.2 mg混合0.9%氯化鈉注射液100 ml進行靜脈滴注；同時采用功能性電刺激（采用日本KR7型雙通道FES治療儀）治療，在患者腓總神經(jīng)出口放置陰極，并在脛前肌肌腹放置陽極，根據(jù)患者最大耐受程度調(diào)整刺激強度，30 min/次，1次/d。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用與納美芬劑量相同的0.9%氯化鈉注射液及功能性電刺激治療，治療方法同聯(lián)合治療組。此外，兩組患者同時進行運動療法，包括側(cè)翻身練習(xí)，腕關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)背伸牽張鍛煉，坐站、步行、平衡鍛煉，30 min/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分。分別于治療前及治療后采用NIHSS和GCS評估患者神經(jīng)功能缺損程度，其中NIHSS總分42分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；GCS總分15分，得分越低表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重［6］。（2）Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分。分別于治療前及治療后采用Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評估患者日常生活活動能力和肢體運動功能，其中Barthel指數(shù)總分100分，F(xiàn)ugl-Meyer運動功能評定量表總分100分，得分越高表示患者日常生活活動能力和肢體運動功能越好［7］。（3）大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）血流動力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前及治療后采用顱腦超聲（德國西門子，X300 Premium型）檢測兩組患者MCA的血流動力學(xué)指標(biāo)，包括平均血流速度、搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）。（4）血清強啡肽A（1-13）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphins，β-EP）、D-二聚體。分別于治療前及治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體；ELISA試劑盒購自泉州市九邦生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括呼吸異常、心律失常、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Microsoft Office Excel 2016軟件進行數(shù)據(jù)整理，并采用SPSS 23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分、GCS評分比較 兩組患者治療前NIHSS評分、GCS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后NIHSS評分低于對照組，GCS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、聯(lián)合治療組患者治療后NIHSS評分分別低于本組治療前，GCS評分分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后NIHSS評分、GCS評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of NIHSS score and GCS score between the control group and the combined treatment group before and after treatment

注：NIHSS=美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，GCS=格拉斯哥昏迷量表；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) N I H S S評分 G C S評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5 1 2 0.2±4.6 1 4.8±3.3 a 7.6±1.4 9.5±2.6 a聯(lián)合治療組 5 1 1 9.9±3.9 1 0.6±2.5 a 8.0±2.0 1 3.3±2.6 a t值 1.8 8 6 9.5 8 1 -0.7 5 9 -8.5 9 4 P值 0.0 8 1 ＜0.0 0 1 0.5 0 6 ＜0.0 0 1

2.2 兩組患者治療前后Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分比較 兩組患者治療前Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、聯(lián)合治療組患者治療后Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of Barthel index and Fugl-Meyer Motor Assessment Scale scores between the control group and the combined treatment group before and after treatment

表2 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of Barthel index and Fugl-Meyer Motor Assessment Scale scores between the control group and the combined treatment group before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) Barthel指數(shù) Fugl-Meyer運動功能評定量表評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 35.2±5.6 52.2±13.4a 65.6±10.6 73.2±11.2a聯(lián)合治療組 51 35.9±5.4 60.5±15.3a 66.0±9.4 79.3±12.4a t值 0.826 -10.523 -1.074 -9.531 P值 0.125 ＜0.001 0.091 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后MCA血流動力學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前MCA平均血流速度、PI、RI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后MCA平均血流速度快于對照組，MCA PI、RI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、聯(lián)合治療組患者治療后MCA平均血流速度分別快于本組治療前，MCA PI、RI分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后MCA血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic indexes of middle cerebral artery between the control group and the combined treatment group before and after treatment

表3 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后MCA血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of hemodynamic indexes of middle cerebral artery between the control group and the combined treatment group before and after treatment

注：PI=搏動指數(shù)，RI=阻力指數(shù)；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 平均血流速度（cm/s） PI RI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 31.4±5.1 49.1±10.3a 0.89±0.16 0.68±0.09a 0.59±0.10 0.42±0.06a聯(lián)合治療組 51 32.1±7.3 51.4±11.2a 0.86±0.11 0.61±0.08a 0.58±0.05 0.35±0.07a t值 -1.112 -5.523 0.123 3.531 0.058 3.689 P值 0.107 ＜0.001 0.805 0.009 0.910 0.009

2.4 兩組患者治療前后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體比較 兩組患者治療前血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合治療組患者治療后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組、聯(lián)合治療組患者治療后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體比較（±s）Table 4 Comparison of serum enkephalin A（1-13），β-EP and D-dimer between the control group and the combined treatment group before and after treatment

表4 對照組與聯(lián)合治療組患者治療前后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體比較（±s）Table 4 Comparison of serum enkephalin A（1-13），β-EP and D-dimer between the control group and the combined treatment group before and after treatment

注：β-EP=β-內(nèi)啡肽；a表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 強啡肽A（1-13）（ng/L） β-EP（ng/L） D-二聚體（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 189.8±28.7 141.6±11.5a 221.9±31.4 164.8±29.6a 3.78±0.65 1.01±0.32a聯(lián)合治療組 51 187.4±27.4 127.1±13.2a 219.6±29.8 148.6±25.1a 3.52±0.53 0.67±0.21a t值 1.854 6.587 0.123 10.274 0.135 4.689 P值 0.058 ＜0.001 0.805 ＜0.001 0.610 0.003

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對照組患者中，發(fā)生呼吸異常2例、心律失常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.8%（4/51）；聯(lián)合治療組患者中，發(fā)生呼吸異常3例、胃腸道反應(yīng)2例、肝功能異常1例、心律失常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.7%（7/51）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.511，P=0.219）。

3 討論

急性腦卒中是急性發(fā)病并迅速出現(xiàn)腦功能缺失征象的腦血管事件，是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可對腦組織及功能產(chǎn)生較大損傷，患者發(fā)病后多伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、認(rèn)知障礙及肢體偏癱等嚴(yán)重后遺癥［8］。80%的腦卒中患者為缺血性腦卒中，目前臨床上的治療方案主要有溶栓治療、使用神經(jīng)保護劑或采用阿司匹林改善預(yù)后等［9］。納美芬是缺血性腦卒中的新型治療藥物，是高選擇性的阿片類受體拮抗劑，其能順利透過血-腦脊液屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體結(jié)合，競爭性阻斷內(nèi)源性阿片肽與受體結(jié)合，減少細(xì)胞炎性因子的釋放，抑制炎性反應(yīng)。功能性電刺激是缺血性腦卒中后肢體運動功能障礙的常見治療方案，其是利用低頻脈沖電流，設(shè)定程序后作用于特定肌肉，以補償喪失的肢體運動功能［10］。另外，功能性電刺激傳入神經(jīng)最終可投射到大腦皮質(zhì)高級中樞，能夠促進大腦皮質(zhì)功能重組［11］。本研究旨在分析納美芬聯(lián)合功能性電刺激治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性。

研究表明，功能性電刺激能夠改善腦卒中患者肢體運動功能［12］。KOTTINK等［13］研究發(fā)現(xiàn)，采用功能性電刺激腓骨可以明顯改善伴有足下垂的腦卒中患者的步行速度。同時，納美芬能提高細(xì)胞線粒體功能，改善神經(jīng)元能量代謝。另外，納美芬能抑制腦啡肽的合成和釋放，抑制血管收縮，改善微循環(huán)［14］。孫嫄等［15］研究發(fā)現(xiàn)，納美芬能明顯改善急性腦卒中伴意識障礙患者的血流動力學(xué)，并降低強啡肽表達，可以作為急性腦卒中患者的臨床治療藥物。本研究分別采用功能性電刺激及納美芬聯(lián)合功能性電刺激治療急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后NIHSS評分及MCA PI、RI低于對照組，GCS評分、Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分高于對照組，MCA平均血流速度快于對照組；對照組、聯(lián)合治療組患者治療后NIHSS評分及MCA PI、RI分別低于本組治療前，GCS評分、Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer運動功能評定量表評分分別高于本組治療前，MCA平均血流速度分別快于本組治療前；表明與單純功能性電刺激相比，納美芬聯(lián)合功能性電刺激可以更有效地減輕急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，改善患者日常生活活動能力、肢體運動功能、血流動力學(xué)指標(biāo)。

β-EP和強啡肽A（1-13）是內(nèi)源性阿片肽，可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)性損傷，其血清水平也與腦卒中病情有明顯相關(guān)性［16］。D-二聚體是交聯(lián)纖維的一種特異性降解產(chǎn)物，在急性缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，急性缺血性腦卒中患者體內(nèi)纖溶和凝血功能失調(diào)，形成血栓，導(dǎo)致D-二聚體水平明顯升高［17］。查海鋒等［18］采用鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激治療急性腦損傷患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能明顯提升急性腦損傷患者的臨床療效，降低強啡肽、β-EP水平，改善血清炎性因子水平，有利于患者的恢復(fù)。本研究結(jié)果與之類似，聯(lián)合治療組患者治療后血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體低于對照組，提示聯(lián)合治療組患者內(nèi)源性阿片肽降低更明顯，也側(cè)面反映出納美芬聯(lián)合功能性電刺激更能緩解急性缺血性腦卒中患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明納美芬聯(lián)合功能性電刺激安全性良好，可用于急性缺血性腦卒中患者的臨床治療。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，后期需進一步擴大樣本量，并進行長期隨訪，以探討納美芬聯(lián)合功能性電刺激對急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響。

綜上所述，納美芬聯(lián)合功能性電刺激能有效改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能、日常生活活動能力、肢體運動功能、血流動力學(xué)指標(biāo)，降低血清強啡肽A（1-13）、β-EP、D-二聚體，且安全性良好，可用于急性缺血性腦卒中患者的臨床治療。

作者貢獻：馬勛進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻收集、整理，文章的撰寫以及統(tǒng)計學(xué)分析；雍志軍進行論文的修訂，文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。