6例蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥的報(bào)道

蔡春穎（北京市順義區(qū)醫(yī)院,北京 101300）

出血是臨床上常見癥狀之一，蛇毒血凝酶是一種動(dòng)物來源的蛋白酶類止血藥[1]。當(dāng)患者出現(xiàn)出血情況時(shí)，醫(yī)生會(huì)予以止血藥物治療。白眉蛇毒血凝酶是臨床常用的一種止血藥，不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致過敏性休克[2]，白眉蛇毒血凝酶說明書中指出“在大劑量（50-100ku/次）時(shí)具有較強(qiáng)的去纖維蛋白原作用，可以明顯降低血液中的纖維蛋白原”。但是在臨床工作中觀察到，即使標(biāo)準(zhǔn)劑量的蛇毒血凝酶也可以導(dǎo)致纖維蛋白原下降，但出血情況并沒有增加。本文報(bào)告使用標(biāo)準(zhǔn)劑量蛇毒血凝酶導(dǎo)致纖維蛋白原下降的6例病例，并對其進(jìn)行分析，建議臨床醫(yī)生在使用過程中予以重視。

1 資料與方法

例1：男，48歲，診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅲ期”。入院后咳嗽、痰中帶血，血常規(guī)，凝血功能正常。既往合并“支氣管擴(kuò)張”，予以舒普深、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第6天FIB 0.66g/L。停用血凝酶后2天FIB有所上升，4天后恢復(fù)正常。

例2：女，50歲，診斷為“重度缺鐵性貧血”?；颊咴陆?jīng)量多，凝血功能正常，血常規(guī)提示HGB 54g/L，血小板正常。予以蔗糖鐵、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第6天FIB下降，第9天FIB 1.02g/L。停用血凝酶后3天FIB上升，6天后恢復(fù)正常。

例3：男，38歲，診斷為“原發(fā)性免疫性血小板減少癥”。入院后間斷牙齦出血，查血小板為7×109/L。予以地塞米松40mg/天、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第6天FIB 0.97g/L。停用血凝酶后3天FIB上升，6天后恢復(fù)正常。

例4：男，65歲，診斷為“急性髓系白血病-M2化療后CR，骨髓抑制”。入院后鼻出血，凝血功能正常，血小板為9×109/L。予以補(bǔ)充血小板，白眉蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第5天FIB 0.94g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢復(fù)正常。

例5：女，42歲，診斷為“支氣管擴(kuò)張”，入院后因咳血，予以抗感染、蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第7天FIB 1.01g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢復(fù)正常。

例6：男，37歲，因“肺占位性質(zhì)待查”行手術(shù)治療，術(shù)后予以蛇毒血凝酶2ku/天治療。用藥后第6天FIB 0.91g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢復(fù)正常。

以上6例病例纖維蛋白原變化如表1所示。

表1 6例病例纖維蛋白原變化

2 結(jié)果

以上6例患者因不同原因，表現(xiàn)為不同的出血癥狀。治療中均使用了標(biāo)準(zhǔn)劑量蛇毒血凝酶，且在用藥后出現(xiàn)不同程度的纖維蛋白原下降，停用蛇毒血凝酶后所有患者的纖維蛋白原均恢復(fù)到正常。

3 討論

當(dāng)各種原因引起出血時(shí)，除針對病因治療外，也使用止血藥物治療。上述6例病例均使用了標(biāo)準(zhǔn)劑量蛇毒血凝酶，在使用后都出現(xiàn)纖維蛋白原下降，但無出血癥狀加重，停用后纖維蛋白原均恢復(fù)正常。由于蛇毒血凝酶僅在血管破損處發(fā)揮止血作用，并且在正常血管系統(tǒng)不會(huì)形成血栓[3]，因此是一種臨床常用止血藥物。其作用機(jī)制主要因?yàn)槟承髞喛粕叨局泻写倌钚缘慕z氨酸蛋白酶，可以作用于纖維蛋白原促進(jìn)血液凝固[4]。但是伴隨蛇毒血凝酶臨床使用的增多，其導(dǎo)致纖維蛋白原下降的副作用越來越受到重視，目前國內(nèi)外報(bào)道發(fā)生率在0.053%-1.74%之間[5]。張英[6]等人在使用白眉蛇毒血凝酶治療食管靜脈曲張破裂出血致低纖維蛋白原分析中發(fā)現(xiàn)，使用白眉蛇毒血凝酶后3-10天，發(fā)生纖維蛋白原降低的比例可達(dá)6.5%。

以上6例病例在用藥前凝血功能正常，在使用白眉蛇毒血凝酶2ku/天后均出現(xiàn)不同程度的纖維蛋白原下降，發(fā)生日期多在使用后5-6天，嚴(yán)重者降至1.0g/L以下，停藥后3-4天纖維蛋白原恢復(fù)，因此考慮纖維蛋白原下降為使用白眉蛇毒血凝酶所致，分析原因如下：蛇毒血凝酶是一類絲氨酸蛋白酶，在特定的肽鍵上發(fā)揮作用，對底物有較強(qiáng)的專一性。其主要是由少量凝血因子Ⅹ激活劑和巴曲酶組成，巴曲酶可以直接作用于纖維蛋白原，催化纖維蛋白原分子的Arg2Gly肽鍵裂解，釋放血纖肽A或B，導(dǎo)致纖維蛋白單體首尾聚合[7]，形成具有易溶性的纖維蛋白多聚體，發(fā)揮止血作用。同時(shí)因?yàn)槠渌饫w維蛋白原Aа鏈的作用，導(dǎo)致纖維蛋白原降解為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP），其被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，引起纖維蛋白原的下降。本文報(bào)道的6例病例在使用白眉蛇毒血凝酶前纖維蛋白原均正常，用藥5-6天后下降，停藥3-4天后纖維蛋白原恢復(fù)，與文獻(xiàn)報(bào)道的蛇毒血凝酶在體內(nèi)需3-4天可以清除一致[8]。纖維蛋白原在維持止血中起著重要的作用，白眉蛇毒血凝酶說明書中指出“在大劑量（50-100ku/次）時(shí)則具有較強(qiáng)的去纖維蛋白原作用，可以明顯降低血液中的纖維蛋白原，從而使凝血功能下降”。此6例病例使用的劑量均為1ku/次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于說明書中所指出的大劑量，但是均出現(xiàn)了不同程度的纖維蛋白原下降。說明即使是標(biāo)準(zhǔn)劑量的血凝酶，若長期使用，亦會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白原的下降，這與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[9-10]。在上述6例病例中，D-D也輕度增高，分析原因，可能是由于蛇毒血凝酶制劑中有少量凝血因子Ⅹ激活劑，促使生成少量凝血酶，形成一定量的交聯(lián)纖維蛋白，在纖溶酶的作用下，從而導(dǎo)致D-D的輕度升高[11]。因此在使用白眉蛇毒血凝酶過程中，即使是標(biāo)準(zhǔn)劑量，也需要監(jiān)測凝血功能變化，避免因纖維蛋白原下降而導(dǎo)致的嚴(yán)重出血[12-13]。一旦出現(xiàn)纖維蛋白原的下降，應(yīng)立即停藥，必要時(shí)可以補(bǔ)充新鮮冰凍血漿或者纖維蛋白原。此6例患者均預(yù)后良好，無大出血發(fā)生，有可能因?yàn)樯叨狙笇?dǎo)致纖維蛋白原降低的同時(shí)，可以生成可溶性纖維蛋白單體與多聚體[12]，因此發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)不高。

白眉蛇毒血凝酶是臨床上常用止血藥，主要用于出血性疾病，尤其是毛細(xì)血管的出血，可明顯縮短出血時(shí)間，減少出血量[13-14]。文獻(xiàn)報(bào)道，40-70歲患者使用蛇毒血凝酶導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥病例數(shù)最多[15]。在臨床應(yīng)用過程中，即使是使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的血凝酶，也需要密切監(jiān)測凝血功能變化，若出現(xiàn)纖維蛋白原下降，應(yīng)及時(shí)停藥，保證臨床用藥的安全。