2019 新型冠狀病毒肺炎凝血異常機(jī)制與中醫(yī)血瘀證候

周 澧秦 川

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所, 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心, 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,北京 100021)

2020 年1 月30 日世界衛(wèi)生組織宣布新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件,之后在世界范圍內(nèi)大流行,成為百年一遇的全球性健康危機(jī)。 截至目前,全球新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染累積確診人數(shù)已達(dá)2.3 億,累計(jì)死亡人數(shù)超4 百萬。 SARS-CoV-2 是一種高度傳染性和致病性的冠狀病毒,其主要致病機(jī)制是通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合從而感染和破壞Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞而引起呼吸道癥狀。 進(jìn)行性呼吸衰竭是COVID-19 致死的主要原因,然而增加的證據(jù)表明,凝血功能障礙和血栓形成是COVID-19 重癥患者主要臨床特征之一并與死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。 由于炎癥、缺氧、血管內(nèi)皮損傷等因素所致凝血系統(tǒng)異常,加上高齡、基礎(chǔ)疾病(如高血壓病、肥胖癥等)、臥床、留置深靜脈導(dǎo)管等其他高危因素,使得COVID-19 患者易出現(xiàn)深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死和腦梗死等血栓性并發(fā)癥[1]。 大量尸檢結(jié)果顯示COVID-19 病人肺內(nèi)存在廣泛的血栓形成并伴有內(nèi)皮損傷、血管增生等微血管病變。COVID-19 病人的肺泡毛細(xì)血管血栓發(fā)生率是流感患者的9 倍(P＜0.001)[2]。 凝血異常和血栓形成主要發(fā)生于重癥COVID-19 患者,可引起肺栓塞、心梗、腦梗、休克、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)、多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,與病情嚴(yán)重程度和致死率密切相關(guān)。 COVID-19 的中醫(yī)病機(jī)為“濕、熱、毒、瘀、虛”,凝血異常歸屬于血瘀的范疇。 本綜述將圍繞COVID-19 患者凝血異常發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討并結(jié)合中醫(yī)血瘀理論進(jìn)行分析,為中藥用于新冠防治提供科學(xué)證據(jù)并對(duì)臨床干預(yù)和科研探索提供幫助。

1 COVID-19 病人凝血異常的機(jī)制

D-二聚體水平升高是COVID-19 患者高凝狀態(tài)最典型的表現(xiàn),COVID-19 重癥患者D-二聚體水平和纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)顯著高于輕癥患者,并與患者死亡率顯著相關(guān)[1,3-5]。 凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)在COVID-19 患者中輕微延長(zhǎng)或不變,但也有少部分患者PT 和APTT 縮短[1]。 血小板計(jì)數(shù)在大多數(shù)COVID-19 患者中處于正常水平,而重癥患者血小板減少癥發(fā)生率增加,并與疾病嚴(yán)重程度和致死率相關(guān)[6]。 COVID-19 患者的凝血異常與細(xì)菌性膿毒癥所致凝血系統(tǒng)異常不同,后者的突出表現(xiàn)并非以D-二聚體水平升高為主,而是以血小板減少和PT 時(shí)間延長(zhǎng)為重要特征,提示COVID-19 相關(guān)凝血異常的獨(dú)有特征[7-8]。

目前認(rèn)為新冠肺炎凝血功能紊亂可能與免疫炎癥、內(nèi)皮損傷和功能失調(diào)、血小板活化、ACE2 相關(guān)信號(hào)通路異常、組織缺氧等多因素相關(guān)。

1.1 免疫炎癥

SARS-CoV-2 感染后可誘發(fā)宿主免疫反應(yīng),導(dǎo)致免疫細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子,如IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 等,引發(fā)炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴,觸發(fā)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子,進(jìn)而引發(fā)微血管血栓形成。 與其他呼吸系統(tǒng)感染病毒相比,SARS-COV-2 顯示出Ⅰ型和Ⅲ型干擾素信號(hào)通路激活缺陷和更高的IL-6 和趨化因子表達(dá)水平[9]。 尸檢病理檢查顯示COVID-19 病人肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)主要以單核巨噬細(xì)胞主,而淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)少見,提示單核細(xì)胞可能是炎癥因子的主要來源[10]。 在SARS-CoV-2 感染過程中,干擾素信號(hào)缺陷導(dǎo)致抗病毒先天免疫應(yīng)答異常而趨化因子表達(dá)持續(xù)升高,以單核細(xì)胞為主的非特異性免疫過度活化是COVID-19 炎癥風(fēng)暴的重要原因。 炎癥和凝血系統(tǒng)之間具有緊密聯(lián)系。 一方面,TNF-α 和白介素等炎癥因子可以誘導(dǎo)血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá),抑制TFPI 的活性,損傷內(nèi)皮細(xì)胞,激活血小板,啟動(dòng)和增強(qiáng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。 另一方面,炎癥因子還可促進(jìn)血管壁白細(xì)胞粘附,影響微血管活性和微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué),促進(jìn)血栓形成。 另外,炎癥因子還可激活中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)。 NETs 其獨(dú)特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不僅可為血栓的形成提供支架,還可以通過黏附和激活血小板,激活凝血因子,抑制TFPI 的活性,損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷,活化補(bǔ)體系統(tǒng)等多種機(jī)制促進(jìn)血栓的形成[12]。 另外,病理染色顯示在COVID-19 病人肺及肺外組織血管部位存在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,提示補(bǔ)體系統(tǒng)激活在內(nèi)皮損傷和凝血異常中的潛在作用[13-16]。 除此之外,抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物增加等自身免疫反應(yīng)異常也可能與COVID-19 凝血異常有關(guān)[17]。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能失調(diào)

血栓形成3 要素包括凝血功能亢進(jìn)、血管壁損傷和血流狀態(tài)改變,其中血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是血栓發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。 病理檢查顯示,COVID-19 患者肺部存在廣泛的血栓形成并伴有微血管內(nèi)皮炎[2,18]。 除肺部血管外,皮膚、心臟、腦、肝、小腸和腎等臟器也有報(bào)道存在微血管內(nèi)皮損傷和血栓[18-19]。 內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼結(jié)構(gòu)的損傷導(dǎo)致正常內(nèi)皮細(xì)胞抗凝性質(zhì)丟失是內(nèi)皮損傷導(dǎo)致凝血激活的重要原因。 危重癥COVID-19 病人血漿中硫酸軟骨素、Syndecan-1 和透明質(zhì)酸水平的升高及肝素酶活性增加提示內(nèi)皮細(xì)胞表面糖萼降解和丟失[20-21]。Fernandez 等[22]研究顯示COVID-19 病人血漿內(nèi)皮損傷標(biāo)記物sVACM1、vWF、硫酸乙酰肝素水平與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)；同時(shí)與敗血癥休克病人相比血漿α2-抗纖溶酶和ADAMTS13 活性相對(duì)較高。 血管內(nèi)皮表達(dá)ACE2 蛋白,一些研究結(jié)果顯示SARSCoV-2 可直接感染內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和激活[2,18,23]。 但是,目前尚存在一定爭(zhēng)議,一些研究對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞ACE2 的表達(dá)水平、病毒感染效率及檢測(cè)到的病毒顆粒的可靠性提出了質(zhì)疑[24-26]。 炎癥損傷等間接因素可能是COVID-19 病人血管內(nèi)皮損傷和凝血增強(qiáng)的主要原因。 血管內(nèi)皮損傷可影響NO、vWF、 組 織 型 纖 溶 酶 原 激 活 劑 (tissue-type plasminogen activator,tPA)、PAI1、TFPI、前列環(huán)素PGI2、血栓調(diào)節(jié)蛋白等相關(guān)因子的表達(dá),導(dǎo)致血管收縮和通透性增加,組織因子釋放和膠原暴露,促進(jìn)血小板激活、粘附和聚集,最終引起凝血異常和血栓風(fēng)險(xiǎn)[27]。

1.3 血小板激活

Manne 等[28]研究顯示COVID-19 住院病人血小板計(jì)數(shù)和平均血小板體積沒有顯著改變,但血小板轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示蛋白泛素化、抗原呈遞和線粒體功能失調(diào)等相關(guān)的基因表達(dá)譜存在明顯改變。同時(shí),COVID-19 病人血小板和中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T 細(xì)胞的聚集均顯著增加,P-選擇素表達(dá)增加,血小板活性和聚集能力顯著增強(qiáng)并可顯著增加單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)[28-29]。 Zhang 等[30]研究顯示血小板表達(dá)ACE2 和TMPRSS2,SARS-CoV-2 病毒和S 蛋白可以直接作用于血小板,劑量依賴性的增強(qiáng)膠原、凝血酶或ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集。 相反,Shen 等[31]研究顯示血小板不表達(dá) ACE2 和TMPRSS2,但SARS-CoV-2 可通過ACE2 非依賴的方式直接作用于血小板,增加P 選擇素的轉(zhuǎn)位和糖蛋白GPⅣ、血小板因子PF4 和趨化因子RANTES 的表達(dá),并可低效感染體外培養(yǎng)的血小板和巨核細(xì)胞。 Zaid 等[32]研究顯示血小板可能是 COVID-19病人炎癥因子水平升高的來源之一,并發(fā)現(xiàn)血小板病毒RNA 檢測(cè)率與病人年齡密切相關(guān)。 這些研究表明 SARS-CoV-2 可能通過 ACE2 或非 ACE2 依賴的方式與血小板發(fā)生作用,促進(jìn)血小板活化聚集和炎癥因子的釋放,參與凝血異常和血栓形成。

1.4 ACE2 相關(guān)信號(hào)通路異常

ACE2 是SARS-CoV-2 入侵細(xì)胞的受體,同時(shí)也是RAS 的重要組成部分。 SARS-CoV-2 通過ACE2感染細(xì)胞后,可通過ADAM17 和TMPRSS2 對(duì)ACE2進(jìn)行剪切,引起細(xì)胞表面ACE2 蛋白表達(dá)降低,可能導(dǎo)致 RAS 失衡引起機(jī)體損傷[33-34]。 Kuba 等[35]研究發(fā)現(xiàn)除完整病毒體外,S 蛋白本身即可引起ACE2表達(dá)的下調(diào),并加重酸誘導(dǎo)的急性肺損傷而AT1 受體抑制劑氯沙坦可消除S 蛋白的效應(yīng)。 Lei 等[36]研究顯示氣管內(nèi)給與編碼S 蛋白的假病毒可導(dǎo)致肺泡隔增厚和單核細(xì)胞浸潤(rùn),伴隨ACE2 和磷酸化ACE2蛋白表達(dá)下調(diào)。 Liu 等[37]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 病人血漿AngⅡ水平顯著升高,并與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。 AngⅡ不僅可引起肺毛細(xì)血管收縮和通透性增加,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞組織因子和PAI1的表達(dá)影響凝血平衡,而且可作為重要的促炎細(xì)胞因子激活NF-κB 和 ADAM17 導(dǎo)致 IL-6 信號(hào)的超活化,加重炎癥風(fēng)暴和內(nèi)皮損傷[38-39]。

除RAS 外,ACE2 還參與緩激肽信號(hào)通路調(diào)節(jié),ACE2 可以降解des-Arg9 緩激肽生成無活性代謝產(chǎn)物,而抑制ACE2 可增強(qiáng)des-Arg9 緩激肽相關(guān)信號(hào)并加重LPS 誘導(dǎo)的肺損傷和炎癥反應(yīng)[40]。 COVID-19 患者ACE2 表達(dá)下調(diào)可能導(dǎo)致des-Arg9 緩激肽的蓄積,增強(qiáng)血管通透性和炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)肺損傷和凝血級(jí)聯(lián)。 緩激肽具有血管舒張作用。 與常見ARDS 不同,研究顯示COVID-19 患者常出現(xiàn)肺血管的擴(kuò)張,可引起嚴(yán)重的肺通氣/血流不匹配,并可能導(dǎo)致肺微血栓的循環(huán)播散,導(dǎo)致肺外器官微循環(huán)堵塞和系統(tǒng)性微血栓形成[41-43]。

1.5 低氧及其他

COVID-19 病人因肺部病變可出現(xiàn)不同程度缺氧癥狀,可促進(jìn)凝血異常和血栓形成。 Pilli 等[44]研究顯示低氧誘導(dǎo)的血栓風(fēng)險(xiǎn)與抗凝蛋白S 下調(diào),抑制凝血因子IXa 活性有關(guān)。 Stoichitoiu 等[45]研究顯示COVID-19 病人血漿抗凝蛋白S 活性顯著降低,并與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān),其機(jī)制可能與缺氧及白介素6 相關(guān)炎癥信號(hào)有關(guān)。 低氧還可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和活化,上調(diào)Toll 樣受體TLR3 的表達(dá),調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng),增加中性粒細(xì)胞NETs 的釋放,降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的活性,增加PAI1 的表達(dá)及抑制纖溶系統(tǒng)等多種機(jī)制導(dǎo)致凝血紊亂[46-49]。 此外,COVID-19 病人發(fā)熱、腹瀉等癥狀造成體液丟失和血液濃縮以及臥床、活動(dòng)減少、血管穿刺置管、機(jī)械通氣治療等臨床特征均可導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)和凝血異常。

2 COVID-19 病人凝血異常與中醫(yī)血瘀

2.1 COVID-19 病人中醫(yī)病機(jī)

COVID-19 在中醫(yī)中屬于“疫病”范疇,其基本病機(jī)為:疫毒外侵,肺經(jīng)受邪,正氣虧虛,病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、毒、瘀、虛”,其傳變規(guī)律符合中醫(yī)溫病學(xué)衛(wèi)氣營(yíng)血的演變規(guī)律[50-51]。 其中COVID-19 病人凝血異常屬于中醫(yī)血瘀范疇,熱毒引起的微循環(huán)障礙是其主要原因,貫穿于氣分、營(yíng)分、血分等不同階段。 氣分階段主要是熱毒襲肺過程,以發(fā)熱、咳、喘為主要臨床表現(xiàn),熱毒對(duì)應(yīng)機(jī)體的免疫炎癥應(yīng)答過程,此階段為微循環(huán)障礙早期,以白細(xì)胞黏附于血管壁及炎癥因子釋放為主；隨著炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放,微血管通透性逐漸增加,血管活性發(fā)生改變,出現(xiàn)脈細(xì)、舌絳、神昏等表現(xiàn)進(jìn)入營(yíng)分階段；熱毒和免疫損傷持續(xù),可導(dǎo)致微血管損傷加重和疫毒入血引起出血和凝血異常,熱入血分,病變進(jìn)入重癥階段[52]。

2.2 COVID-19 與活血化瘀

COVID-19 病人凝血異常可歸屬于中醫(yī)血瘀范疇。 中醫(yī)治療血瘀證的藥物根據(jù)作用程度可分為3大類:和血類藥物,包括當(dāng)歸、丹皮、丹參、生地黃、赤芍、雞血藤等以養(yǎng)血和血作用為主；活血類藥物,包括川芎、蒲黃、紅花、劉寄奴、五靈脂、郁金、三七、穿山甲、大黃、姜黃、益母草、澤蘭、蘇木、牛膝、延胡索、鬼箭羽、羽香、沒藥、蠐螬、王不留行、紫薇等以活血行血通瘀作用為主；破血類藥物,包括水蛭、虻蟲、三棱、莪術(shù)、血竭、桃仁、干膝、土鱉蟲、蟅蟲等以破血消癥攻堅(jiān)作用為主。 對(duì)《新型冠狀病毒診療方案》中推薦中醫(yī)藥方進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)臨床治療COVID-19 的中藥方劑中涉及的活血化瘀類中藥主要是和血活血類藥物,包括赤芍(血必凈、化濕敗毒方、氣營(yíng)兩燔方)、紅花(血必凈)、川芎(血必凈)、丹參(血必凈)、當(dāng)歸(血必凈)、郁金(安宮牛黃丸、醒腦靜)、生地黃(氣營(yíng)兩燔方)、丹皮(氣營(yíng)兩燔方)和大黃(化濕敗毒方、蓮花清瘟膠囊)等,主要用于病入營(yíng)分血分的重癥和危重癥階段。 其中,血必凈注射液是活血化瘀法治療COVID-19 的典型方藥,以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)研制而成,由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等活血化瘀藥組成,對(duì)COVID-19 病人炎癥風(fēng)暴及凝血功能障礙具有遏制作用,可明顯降低重癥肺炎患者的病亡率[53-54]。 血必凈具有拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善微循環(huán)、糾正凝血功能紊亂等作用,對(duì)膿毒癥等感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官損傷具有良好療效[55-56]。

赤芍具有活血祛瘀、清熱涼血的功效,研究表明赤芍提取液可明顯抑制內(nèi)源、外源凝血系統(tǒng),抑制凝血酶活性,具有良好的抗凝和抗血栓作用,其機(jī)制與其降低血粘度,延長(zhǎng)大鼠凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間以及降低血纖維蛋白原濃度,抑制血小板聚集有關(guān)[57-58]。 丹參為活血化瘀代表藥物,具有改善微循環(huán),抑制血小板聚集,抑制凝血,促進(jìn)纖溶,保護(hù)血管內(nèi)皮,擴(kuò)張血管和改善血液流變學(xué)等多種藥理作用[59]。 紅花黃色素是紅花的主要活性成分之一,藥理研究表明其可通過抑制血小板的聚集與釋放發(fā)揮抗凝血和抑制血栓形成的作用[60]。阿魏酸是當(dāng)歸和川芎的有效成分之一,可抑制血小板血栓素和5-HT 的釋放,抑制血小板聚集和活化,延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間,抑制血栓形成[61]。 川芎嗪是川芎的主要成分之一,具有擴(kuò)張血管,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,抗血小板聚集和血栓形成等作用[62]。 除直接抗凝作用外,活血化瘀類中藥還多具有抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用,可抑制白細(xì)胞黏附和血管內(nèi)皮損傷,參與凝血相關(guān)機(jī)制的調(diào)節(jié)。 同時(shí),與西醫(yī)抗凝藥相比,活血化瘀中藥多具有多靶點(diǎn)和雙向調(diào)節(jié)作用,如大黃、丹參、赤芍等都在抗凝的同時(shí)具有纖溶抑制作用,可有效防止過度纖溶反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)[63]。

2.3 清熱涼血與活血化瘀

中醫(yī)血瘀證可分為氣虛血瘀證、血虛血瘀證、氣滯血瘀證、寒凝血瘀證、痰濁血瘀證、熱毒血瘀證等6 大類型,COVID-19 病人凝血異?？蓺w為熱毒血瘀證型,中醫(yī)以清熱解毒涼血活血為主要治法。 清解熱毒是治療和預(yù)防熱毒血瘀證的根本,可阻斷或減輕產(chǎn)生淤血的原因而間接的起到治療血瘀的作用。 金花清感顆粒、連花清瘟顆粒、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方以及喜炎平注射液、痰熱清注射液和熱毒寧注射液等COVID-19 治療方藥均具有清熱解毒之功效,可能通過免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥風(fēng)暴而改善或預(yù)防COVID-19 病人出現(xiàn)熱毒血瘀證候。 傷寒論經(jīng)典古方麻杏石甘湯,是金花清感顆粒、連花清瘟顆粒、清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方等COVID-19 治療方藥的主要底方之一,研究顯示其可顯著清除LPS 引起的肺微血管白細(xì)胞黏附,減輕小鼠肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺微血管通透性的增加,提示減少炎癥損傷和改善微循環(huán)是清熱涼血方藥的主要藥理機(jī)制之一[64]。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究顯示多種COVID-19 治療方藥的活性成分還可能與ACE2 相互作用及具有潛在的直接抗病毒效應(yīng)[65-69]。

此外除免疫炎癥引起的熱毒血瘀外,COVID-19病人還可損傷肺氣,導(dǎo)致肺氣虧虛,或痰液引流不暢,堵塞氣道,致使肺氣壅滯,而肺氣不足則行血無力,可能出現(xiàn)氣虛血瘀的表現(xiàn)。

在COVID-19 凝血障礙過程中,熱毒血瘀是其主要表現(xiàn),在病變?cè)缙谶M(jìn)行清熱解毒干預(yù)可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),減輕非特異性免疫損傷,阻斷疾病向營(yíng)分血分等重癥階段轉(zhuǎn)化,而在重癥和危重癥階段,應(yīng)用血必凈等活血化瘀類藥物可有效改善微循環(huán)和凝血障礙,減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭,降低病亡率。 同時(shí),除清熱涼血解毒化瘀外,在治療過程中尚須辨證施治清肺、化濕、扶正、補(bǔ)氣固脫、養(yǎng)陰生津等治法對(duì)COVID-19 病人各種證候進(jìn)行綜合治療以取得滿意療效。

目前,國內(nèi)COVID-19 病例較少,除一些網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論分析外,關(guān)于中醫(yī)治療COVID-19 凝血異常的實(shí)驗(yàn)研究存在欠缺。 SARS-CoV-2 感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如恒河猴、K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠和老年倉鼠等可出現(xiàn)肺微血栓、D-二聚體水平升高和凝血異常等表現(xiàn)[70-72]。 利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究探討中醫(yī)活血化瘀藥物對(duì)COVID-19 凝血異常的預(yù)防和治療作用,明確其作用機(jī)制是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和推廣的現(xiàn)實(shí)需要,值得進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié)論

COVID-19 病人尤其是重癥COVID-19 病人出現(xiàn)明顯的凝血異常和血栓風(fēng)險(xiǎn)是COVID-19 病人病情惡化、多器官衰竭和死亡的重要原因。 免疫炎癥、缺氧、補(bǔ)體活化、血管緊張素系統(tǒng)失衡、內(nèi)皮損傷和血小板活化等多種機(jī)制相互作用共同導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂,見圖1。 其中免疫炎癥可能是COVID-19 病人或其他感染性疾病患者出現(xiàn)凝血異常的關(guān)鍵原因和中心環(huán)節(jié),SARS-CoV-2 感染后獨(dú)特的免疫特征產(chǎn)生的炎癥因子和趨化因子與凝血系統(tǒng)的相互作用加上SARS-CoV-2 病毒或S蛋白對(duì)內(nèi)皮損傷和ACE2 相關(guān)信號(hào)通路的直接影響以及缺氧、機(jī)械通氣、靜臥和活動(dòng)減少等因素的共同作用最終導(dǎo)致了COVID-19 病人的凝血異常和血栓風(fēng)險(xiǎn)。 在中醫(yī)診治中,熱毒血瘀是COVID-19 凝血異常的主要病機(jī),在治療過程中運(yùn)用清熱涼血解毒藥物預(yù)防和阻斷病程向熱毒血瘀發(fā)展,在治療早期積極干預(yù),盡早加入活血化瘀藥物,將有助于降低COVID-19 病人凝血異常和血栓風(fēng)險(xiǎn),減少重癥轉(zhuǎn)化率及死亡率。 與西醫(yī)相比,中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì),可能在免疫炎癥、凝血系統(tǒng)和內(nèi)皮保護(hù)等多方面發(fā)揮作用,進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥防治COVID-19 凝血異常的藥理機(jī)制,將有助于提高COVID-19 及凝血異常的臨床療效并加速中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣。

圖1 COVID-19 凝血異常機(jī)制Figure 1 Mechanism of coagulation dysfunction in COVID-19