慢性萎縮性胃炎證型-證候分布及用藥規(guī)律研究

黃彥子 張偉健 李海文 許藝飛 龍莎 潘華峰 唐旭東 郭紹舉

摘要 目的：分析中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎（CAG）驗(yàn)案中的中藥用藥規(guī)律，為臨床上中醫(yī)藥治療CAG提供參考。方法：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），運(yùn)用高級(jí)數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)所收集處方中的藥物信息、臨床癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并結(jié)合臨床癥狀進(jìn)一步分析治療CAG的中藥用藥規(guī)律。結(jié)果：共收集CAG驗(yàn)案141個(gè)，包含中藥處方141首，涉及中藥178味;使用高頻中藥有莪術(shù)、黨參、白花蛇舌草、三七、白術(shù)、丹參、半枝蓮等;核心中藥藥對(duì)有白花蛇舌草-莪術(shù)、半枝蓮-白花蛇舌草、莪術(shù)-三七等;潛在常用中藥藥對(duì)有三棱-丹參、枸杞子-黃精、三七-藤梨根等;基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析得到新方3首。結(jié)論：目前CAG臨床驗(yàn)案中，證型以脾胃虛弱、肝胃不和、虛實(shí)夾雜為主，治療以益氣健脾為主，隨證兼以活血、滋陰、清熱、利濕，另可加補(bǔ)腎以補(bǔ)虛扶正。

關(guān)鍵詞 慢性萎縮性胃炎;臨床驗(yàn)案;癥狀分布;用藥特點(diǎn);組方規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘

Abstract Objective：To analyze the prescription rules and medication characteristics of Traditional Chinese Medicine（TCM） in the treatment of Chronic Atrophic Gastritis（CAG） in Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital，so as to provide more practical guidance for the clinical prescription medication of CAG.Methods：Based on the Traditional Chinese Medicine Inheritance Support Platform V2.5，data mining methods，such as Apriori association rule algorithm and complex system entropy clustering，were used to calculate the basic information of herbs in the prescriptions and the clinical symptoms of patients of CAG，in this way the core drug combinations，commonly used drug pairs and prescription rules were analyzed.Results：A total of 141 cases，141 prescriptions and 178 traditional Chinese medicines for CAG were collected.High frequency herbs include Rhizoma curcumae，Codonopsis pilosula，Oldenlandia diffusa，Pseudo-ginseng，Rhizoma Atractylodis，Salvia miltiorrhiza，Scutellaria barbata etc.The core combinations were Oldenlandia diffusa with Rhizoma curcumae，Scutellaria barbata with Oldenlandia diffusa，Rhizoma curcumae with Pseudo-ginseng etc.The potential commonly used herbal pairs include Rhizoma sparganii with Salvia miltiorrhiza，F(xiàn)ructus Lycii with Rhizoma polygonati，Pseudo-ginseng with Yangtao actinidia root.Based on unsupervised entropy hierarchical clustering analysis，5 new prescriptions were obtained.Conclusion：In the current CAG clinical trials，the syndrome types are mainly weak spleen and stomach，liver and stomach disharmony，and deficiency and excess.Nourishing the kidney can be added to strengthen the body

Keywords CAG; clinical cases; Symptoms; Drug characteristics; Prescription rules; Data mining

中圖分類(lèi)號(hào)：R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.020

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）系一個(gè)慢性消化系統(tǒng)疾病，病情遷延反復(fù)，往往合并許多消化道疾病，是消化科常見(jiàn)的難治性疾病之一。其發(fā)病的病因及疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不明確，西醫(yī)在治療上多針對(duì)患者病因、癥狀，遵循個(gè)體化原則給予殺幽門(mén)螺旋桿菌（Helicobacter Pylori，Hp）、促胃動(dòng)力、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)充葉酸等治療，雖然可以短暫緩解患者的一些消化道癥狀，但容易復(fù)發(fā)。目前中醫(yī)藥治療該病已經(jīng)累積了可觀的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)治療方法多樣，可以經(jīng)方、自擬方等辨證論治，也可協(xié)同針灸療法、飲食及心理療法共同奏效，可有效地緩解臨床癥狀，甚至針對(duì)胃鏡下胃黏膜的病理狀態(tài)能實(shí)現(xiàn)有效的逆轉(zhuǎn)，且中醫(yī)藥治療本病具有價(jià)廉且效顯的優(yōu)點(diǎn)。但目前，因CAG的病機(jī)較為復(fù)雜，國(guó)家級(jí)、地方級(jí)及各學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法及辨證分型尚缺乏公認(rèn)、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，為本病的辨證施治規(guī)范化帶來(lái)諸多不便。同時(shí)，目前對(duì)于CAG的研究尚存在主觀性，且缺乏大樣本研究，無(wú)法得到國(guó)際的認(rèn)可。因此，通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)挖掘研究對(duì)本病的中醫(yī)病因病機(jī)、臨床癥狀證候分布規(guī)律及中藥用藥規(guī)律進(jìn)行分析，有助于建立本病統(tǒng)一的診斷方法及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床療效，同時(shí)進(jìn)一步了解本病的病因病機(jī)及疾病的演變，為本病的診治提供參考。本研究基于臨床驗(yàn)案，以中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)為載體，運(yùn)用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)以及改進(jìn)的互信息法等高級(jí)數(shù)據(jù)挖掘方法[1]，對(duì)深圳市中醫(yī)院收錄的中醫(yī)藥治療CAG驗(yàn)案的處方用藥進(jìn)行分析，并結(jié)合患者的臨床癥狀，分析中醫(yī)藥治療本病的中藥用藥規(guī)律，為臨床中醫(yī)藥治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 所有處方均來(lái)源于2020年深圳市中醫(yī)院并第一診斷為CAG的驗(yàn)案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）胃鏡、病理見(jiàn)胃黏膜萎縮、腸化、異型增生，符合CAG的診斷;2）年齡≥18歲;3）Hp檢測(cè)：陽(yáng)性或陰性;4）主訴有與CAG相關(guān)的癥狀或體征，患者因萎縮性胃炎疾病就診、住院，CAG為第一診斷;5）有CAG中醫(yī)辨證分型及中藥辨證治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有腫瘤，嚴(yán)重心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病，或其他需要搶救、手術(shù)、藥物或非藥物治療;2）合并消化性潰瘍、幽門(mén)梗阻、消化道惡性腫瘤、胃大部切除史/術(shù)后、重度異型增生或疑有惡變;3）胃脘部癥狀不能排除由心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他疾病引起;4）腹瀉、嘔吐等癥狀不能排除急性胃腸炎;5）神志不清，語(yǔ)言障礙，或有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的既往史或現(xiàn)病史。

1.4 分析軟件 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5軟件。

1.5 預(yù)處理與數(shù)據(jù)錄入 參考2020版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)篩選出的141首處方中涉及的中藥名稱(chēng)作統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“炒莪術(shù)”統(tǒng)稱(chēng)“莪術(shù)”，“田七”統(tǒng)稱(chēng)“三七”等;在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)“臨床采集”模塊中錄入各處方及中藥，為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，采用雙人錄入雙審核的方法。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)，于“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊中，選擇“方劑統(tǒng)計(jì)”中的“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，將所納入方劑中所有中藥的使用頻次、四氣五味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并按降序?qū)С觥?/p>

1.6.2 組方規(guī)律和新方分析 于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)中選擇“數(shù)據(jù)分析”模塊，分別設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”“置信度”“相關(guān)度”及“懲罰度”，統(tǒng)計(jì)組方規(guī)律，提取新處方，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示[2]。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析

2.1.1 臨床癥狀及證型頻次 本研究共收錄驗(yàn)案141個(gè)，從中提取出39個(gè)臨床癥狀，按出現(xiàn)頻次高低，居前4位的依次為胃痞、胃脘痛、噯氣、納差。見(jiàn)表1。將141個(gè)驗(yàn)案的中醫(yī)證型進(jìn)行分類(lèi)，大致可分為6個(gè)中醫(yī)證型，其中脾胃虛弱證的驗(yàn)案最多。見(jiàn)表2。

2.1.2 用藥頻次 本研究納入中藥方劑141首，涉及中藥178味，中藥使用頻次2 164次，其中使用頻次≥34次的中藥20味，使用頻次居前2位的是莪術(shù)、黨參，其次為白花蛇舌草、三七、白術(shù)、丹參、半枝蓮、茯苓等。見(jiàn)表3。

2.1.3 藥物性味及歸經(jīng)頻次 本研究涉及的178味中藥的藥性，按其使用頻次從高到低排列，分別為溫、平、寒、涼、熱，使用頻次分別為910、705、418、73、37;藥味使用頻次從高到低排列，主要為甘、苦、辛、酸、澀、咸，使用頻次分別為1 114、1 048、850、148、107、82。178味中藥共涉及12條經(jīng)絡(luò)，居前3位的經(jīng)絡(luò)為脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)。見(jiàn)表4。

2.2 組方規(guī)律分析

2.2.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為40，設(shè)定置信度為0.6，得到治療CAG處方的核心中藥藥對(duì)78對(duì)，其中白花蛇舌草-莪術(shù)、半枝蓮-白花蛇舌草、莪術(shù)-三七為出現(xiàn)頻次最高的居前3位的中藥藥對(duì)。見(jiàn)表5。設(shè)置支持度為30%（支持度個(gè)數(shù)40）時(shí)，置信度=1.0的中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表6。141首CAG處方常用中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖1。

2.2.2 基于改進(jìn)的互信息法的藥物關(guān)聯(lián)度分析 將相關(guān)度個(gè)數(shù)設(shè)置為5，懲罰度設(shè)置為2，通過(guò)聚類(lèi)分析，得到治療CAG處方中藥藥對(duì)的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.070的20對(duì)潛在常用藥對(duì)見(jiàn)表7。

2.2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)與無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新方分析 本研究得到6對(duì)核心藥物組合。見(jiàn)表8。對(duì)統(tǒng)計(jì)所得的核心藥物組合進(jìn)一步分析，最終演化出3首治療CAG的中藥新處方。見(jiàn)表9。新處方的網(wǎng)絡(luò)可視化見(jiàn)圖2。

3 討論

3.1 中醫(yī)治療CAG的用藥特點(diǎn)及理論探討 本研究納入2020年就診于深圳市中國(guó)醫(yī)院的CAG驗(yàn)案141個(gè)，所納入男女患者病例數(shù)量相近，年齡主要分布在33～82歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，驗(yàn)案中患者證型以脾胃虛弱、肝胃不和、虛實(shí)夾雜為主，臨床證候多表現(xiàn)為胃脘部痞滿(mǎn)不適、疼痛，或噯氣、納差等，亦以脾、胃、肝三系為主，這是因?yàn)镃AG的病位雖在胃部，但同時(shí)與肝、脾二者的聯(lián)系十分密切。胃生理狀態(tài)下的功效主受納、腐熟水谷，同時(shí)與脾臟互為表里關(guān)系，二者聯(lián)系密切共稱(chēng)為“后天之本”，可以說(shuō)“五臟六腑，四肢百骸皆賴(lài)以所養(yǎng)”[3]。若是脾胃臟腑的生理功能失常，脾臟無(wú)法健運(yùn)，而胃又失和降，則導(dǎo)致中焦作為樞機(jī)作用失調(diào)，氣機(jī)升降不利，最終氣滯、食積、濕阻、寒凝、火郁、血瘀等病理產(chǎn)物接連而生，再次阻礙脾胃功能，惡性循環(huán);另外，若脾胃功能失常，其生化氣血的功能受損，最終虛實(shí)病機(jī)共同致病使胃絡(luò)失養(yǎng)，發(fā)為本病。故有學(xué)者認(rèn)為，本病在臨床上的證候多以脾胃虛弱為主，脾胃失司，氣機(jī)升降失調(diào)，應(yīng)為基本病機(jī)并貫穿始終[4-6]。因此，以中醫(yī)藥治療萎縮性胃炎治其本應(yīng)益氣健脾以調(diào)暢氣機(jī)。

CAG發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生的各類(lèi)病理產(chǎn)物，應(yīng)結(jié)合具體病機(jī)進(jìn)行辨證論治。周學(xué)文[7]認(rèn)為本病屬于虛實(shí)夾雜，應(yīng)以脾胃虛弱、升降失常為本，以熱毒侵襲、肝胃郁熱為標(biāo)，久病入絡(luò)、氣血瘀滯為變。因此本病在治療時(shí)應(yīng)審癥求因，辨證論治，以健脾益氣、調(diào)暢氣機(jī)治其本的同時(shí)，針對(duì)不同病機(jī)，分別予以理氣疏肝、清熱化濕、益胃養(yǎng)陰、益氣固攝。應(yīng)當(dāng)注意的是，血瘀是本病最重要的病理因素，是本病發(fā)生發(fā)展甚至惡變的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[8-9]，因此當(dāng)益氣與活血同用，通補(bǔ)同用，調(diào)暢氣機(jī)，邪正兼顧。本研究中的處方用藥亦以脾、胃、肝三經(jīng)藥物為主，其中使用頻次較高（n≥50）的中藥共11味，參照《中藥學(xué)》教材第2版[10]，可分為以下6類(lèi)：1）破血消癥藥：莪術(shù)，三棱;2）清熱解毒藥：半枝蓮，白花蛇舌草;3）益氣健脾藥：白術(shù)，黨參，甘草;4）活血化瘀藥：三七，丹參;5）利水滲濕藥：茯苓;6）理氣藥：枳實(shí)。

3.2 中醫(yī)治療CAG的組方規(guī)律 經(jīng)統(tǒng)計(jì)研究，中藥治療CAG的核心配伍組合共20組，結(jié)合其關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖，本病治療的核心治則是益氣健脾，配伍中的黨參與黃芪合用共補(bǔ)脾胃之中氣，達(dá)到治療一病之根本的目的;白術(shù)有“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”之美稱(chēng)，有助黨參、黃芪增強(qiáng)益氣健脾的作用;甘草健脾益氣，在整個(gè)方藥配伍中又可調(diào)和諸藥，四者合用共同達(dá)到治療本病扶正治本的功效;三棱、莪術(shù)二藥相須為用，功效既可破血行氣，也可消積止痛，從血病可治血，從氣病可治氣，加上三七活血止血，與丹參合用增強(qiáng)其化瘀生新之功效，又可補(bǔ)虛，祛邪不傷正，四者同用以活血化瘀、通絡(luò)消滯，使氣血通暢、瘀滯消除，通補(bǔ)相合、消補(bǔ)兼施[11]，最終使脾胃的經(jīng)絡(luò)順暢，利于本病萎縮病情的逆轉(zhuǎn)[12];半枝蓮和白花蛇舌草是一對(duì)經(jīng)典的抗癌藥對(duì)組合，CAG作為癌前病變，該藥對(duì)也有較好的療效。其中白花蛇舌草可清熱利濕、活血消腫，具有抗癌作用[13]，而半枝蓮可清熱解毒、利水化瘀，可抗腫瘤活性及增強(qiáng)機(jī)體免疫力[14-15]，二藥合用可促進(jìn)胃黏膜的新陳代謝，利于胃黏膜病變恢復(fù)，同時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)增殖，消弱其遷移和侵襲正常組織的能力，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗癌的目的[16-17]。綜上所述，CAG的中醫(yī)治療，應(yīng)遵循其基本病機(jī)，益氣健脾以治本為主，同時(shí)觀其脈證，結(jié)合病理形態(tài)辨證論治，酌情兼以清熱、活血、利濕，祛邪不傷正，扶正不留邪，補(bǔ)脾胃虛弱，消中焦壅滯，散痰濁血瘀，如此方符合本病病機(jī)[18]。

本研究統(tǒng)計(jì)分析得到中藥治療CAG潛在藥對(duì)20對(duì)，關(guān)聯(lián)系數(shù)最高的前3對(duì)依次為：三棱-丹參，枸杞子-黃精，三七-藤梨根。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，若病久，氣血不通，日久則生癥瘕，本病的病程綿長(zhǎng)，久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀滯，成為癌前病變。由此看來(lái)，應(yīng)在益氣健脾的同時(shí)予以活血化瘀[19]。丹參的功效可祛瘀止痛、涼血消癰、活血調(diào)經(jīng)，除煩安神;三棱可破血行氣，消積止痛[10]，二者合用增強(qiáng)活血破血功效，使氣血通、癥瘕消。目前所知本病的發(fā)病機(jī)制是胃黏膜中的血流量減少，導(dǎo)致胃黏膜缺血缺氧，使胃黏膜上皮細(xì)胞無(wú)法得到及時(shí)地更新，導(dǎo)致胃黏膜萎縮[20]。研究表明，丹參和三棱都可減少血小板的聚集，抗血栓形成，改善微小血管的循環(huán)[21]，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮的進(jìn)程。枸杞子-黃精藥對(duì)最早記載于《奇效良方》的二精丸、枸杞丸。枸杞子功于滋補(bǔ)肝腎、益精明目;黃精功于益氣養(yǎng)陰，可同時(shí)健脾、潤(rùn)肺、益腎[10]，可補(bǔ)腎益精、延年益壽?！夺t(yī)宗必讀》言：“腎為先天之本，脾胃后天之本?！倍呦嗷プ涕L(zhǎng)，關(guān)系密切，故雖CAG中醫(yī)病機(jī)是以脾胃虛弱、升降失常為本，但脾腎同治則使脾胃益安，因此可在辨證論治基礎(chǔ)上，再加枸杞子、黃精以補(bǔ)腎益精，補(bǔ)虛扶正?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，枸杞子和黃精水提取物可清除活性自由基以抗氧化、抗衰老[22-23]。三七可化瘀止血，可活血定痛;藤梨根可清熱解毒，可利濕，也可活血[10]，可治療本病病情中出現(xiàn)的血瘀等病理產(chǎn)物。三七、藤梨根合用使脈絡(luò)通暢。

3.3 中醫(yī)治療CAG的新方分析 本研究從收集的處方中演化出3首新處方。處方1：甘草、佛手、炙甘草、肉豆蔻;處方2：白花蛇舌草、三七、黃精、陳皮、白術(shù);處方3：白花蛇舌草、半枝蓮、丹參、麥冬、鱉甲、石斛、靈芝。結(jié)合病因病機(jī)、臨床癥狀、用藥規(guī)律，處方2、處方3較符合臨床實(shí)際。處方2中白花蛇舌草可清熱利濕、解毒活血消腫，三七活血止血，陳皮理氣健脾，合用散氣滯血瘀，使氣血通暢;黃精補(bǔ)先天之本，白術(shù)補(bǔ)后天之本，脾腎同補(bǔ)，扶正補(bǔ)虛。諸藥合用正對(duì)本病的病因病機(jī)，補(bǔ)消兼施，標(biāo)本同治，臨床上可用于脾胃虛弱，又兼濕熱、氣滯、血瘀的證型。處方3中白花蛇舌草、半枝蓮清熱利濕、抗腫瘤，丹參活血化瘀、破結(jié)除癥，鱉甲滋陰潛陽(yáng)、抗疲勞，麥冬、石斛養(yǎng)陰益胃生津，靈芝補(bǔ)氣安神、抗腫瘤，此方針對(duì)本病作為癌前病變治療有良好的作用，又可論治血瘀、氣滯、陰虛、內(nèi)熱等病機(jī)，臨床上可隨證加減以辨證論治。以上諸藥配伍可為CAG的中醫(yī)辨證治療作參考，但其實(shí)際臨床療效仍需經(jīng)過(guò)廣大醫(yī)家臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)。

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（2020-11-15收稿 本文編輯：芮莉莉）