臨床藥師參與治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎合并腎功能亢進(jìn)3例經(jīng)驗(yàn)分享▲

覃 禹 毛曉麗 莫李立

(柳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西柳州市 545005)

腎功能亢進(jìn)(augmented renal clearance，ARC)在重癥患者中普遍存在[1]，ARC對(duì)經(jīng)腎排泄藥物的代謝常存在影響。臨床工作中，藥師更多關(guān)注腎功能不全患者的用藥,往往忽略了ARC患者的用藥。本文介紹了臨床藥師基于萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)，協(xié)助臨床醫(yī)師治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染性心內(nèi)膜炎合并ARC患者3例的臨床經(jīng)驗(yàn)，探討如何優(yōu)化MRSA感染性心內(nèi)膜炎合并ARC患者的抗感染方案。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男性，29歲，65 kg。因“乏力、周身酸痛3 d”于2021年5月5日入院。入院前3 d，患者睡醒后自覺(jué)乏力、全身酸痛，咳嗽以干咳為主，于外院行心臟彩超檢查，結(jié)果提示三尖瓣贅生物形成，經(jīng)治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)至我院繼續(xù)治療。既往有長(zhǎng)期吸毒史。查體：兩肺部呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)48.13×109/L，中性粒細(xì)胞百分比94.6%，降鈣素原25.32 ng/mL，C反應(yīng)蛋白96.79 mg/L，肌酐43.3 μmol/L，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約37 mm×17 mm，胸部CT提示兩肺多發(fā)肺膿腫(見(jiàn)圖1)。

入院診斷為感染性心內(nèi)膜炎、社區(qū)獲得性肺炎、血流播散性肺膿腫。診療經(jīng)過(guò)：初始經(jīng)驗(yàn)性給予青霉素(560萬(wàn)U/次， 8 h/次)治療，治療48 h仍有反復(fù)高熱，最高體溫39 ℃。入院第3天，患者的雙側(cè)血培養(yǎng)檢出MRSA，藥敏試驗(yàn)提示萬(wàn)古霉素、阿米卡星、利福平敏感，遂用藥方案更改為萬(wàn)古霉素1 g/次，12 h/次，靜脈滴注；阿米卡星0.6 g/次，1次/d,靜脈滴注；利福平0.3 g/次，3次/d，口服?；颊呷杂蟹磸?fù)高熱，最高體溫39.5 ℃，萬(wàn)古霉素血藥濃度為8 mg/L。入院第8天，臨床藥師會(huì)診，計(jì)算患者肌酐清除率為163 mL/(min·1.73 m2)，考慮患者存在ARC，建議停用阿米卡星和利福平，調(diào)整萬(wàn)古霉素為1g/次，8 h/次。調(diào)整抗感染方案后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度為16 mg/L，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，感染指標(biāo)水平明顯下降。入院第14天，患者的胸部CT提示兩肺病灶明顯吸收，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小為25 mm×6 mm，萬(wàn)古霉素血藥濃度為17 mg/L。入院第28天復(fù)查胸部CT提示兩肺多發(fā)肺膿腫幾乎完全吸收(見(jiàn)圖2)。

圖1 入院第1天胸部CT 圖2 入院第28天胸部CT

1.2 病例2 患者男性，35歲，60 kg。因“發(fā)熱、乏力、納差7 d”于2020年2月15日入院?；颊哂谌朐呵?周前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為38.8 ℃，伴有乏力、納差，自行口服感冒藥，效果不佳，遂來(lái)我院就診。既往有靜脈吸毒史3年。查體：三尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及3級(jí)收縮期雜音，四肢可見(jiàn)小針孔。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90%，C反應(yīng)蛋白200 mg/L，肌酐 48 μmol/L，胸部CT未見(jiàn)異常，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約24 mm×15 mm。

入院診斷為感染性發(fā)熱，并考慮存在感染性心內(nèi)膜炎的可能。診療經(jīng)過(guò)：初始經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢唑林(2 g/次，8 h/次)靜脈治療，治療48 h仍有反復(fù)高熱，最高體溫為40 ℃。3次血培養(yǎng)結(jié)果均為MRSA，對(duì)萬(wàn)古霉素、左氧氟沙星敏感。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，將用藥更換為萬(wàn)古霉素1 g/次，12 h/次，靜脈滴注。入院第7天，患者體溫高峰未見(jiàn)明顯下降，加用左氧氟沙星(0.6 g/次，1次/d)靜脈滴注。入院第9天，患者仍有發(fā)熱，最高體溫為39.5 ℃，萬(wàn)古霉素血藥濃度為4 mg/L。臨床藥師會(huì)診，計(jì)算患者肌酐清除率為144 mL/(min·1.73 m2)，考慮患者存在ARC，建議停用左氧氟沙星，調(diào)整萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量為2 g/d，維持劑量為1 g/d，8 h/次，靜脈滴注。調(diào)整抗感染方案后，患者體溫高峰逐漸下降至正常，入院第12天，復(fù)查萬(wàn)古霉素血藥濃度14 mg/L，C反應(yīng)蛋白90 mg/L。入院第16天，患者體溫正常72 h，復(fù)查心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約20 mm×10 mm，轉(zhuǎn)外科進(jìn)一步治療。

1.3 病例3 患兒男性，11歲，35 kg。因“發(fā)熱9 d”于2018年10月18日入院?；純河谌朐呵? d出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，自行口服阿莫西林無(wú)好轉(zhuǎn)，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)患者曾于發(fā)病前2 d擠壓臉部痤瘡，心臟彩超提示三尖瓣贅生物形成，大小約8 mm×7 mm，雙側(cè)血培養(yǎng)檢出MRSA，為求進(jìn)一步治療來(lái)我院就診。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80%，C反應(yīng)蛋白50 mg/L，肌酐35 μmol/L，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約8 mm×7 mm，胸部CT未見(jiàn)異常。

入院診斷為感染性心內(nèi)膜炎、金黃色葡萄球菌性血流感染。診療經(jīng)過(guò)：給予萬(wàn)古霉素[0.5 g/次(15 mg/kg)，6 h/次]，靜脈滴注；抗感染96 h后，體溫控制欠佳，最高體溫38.8 ℃，加用阿米卡星(0.2 g/次，12 h/次，靜脈滴注)抗感染。入院第9天，患兒仍有發(fā)熱，最高體溫為38.5 ℃，C反應(yīng)蛋白60 mg/L，萬(wàn)古霉素血藥濃度為4 mg/L，復(fù)查心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約6mm×5mm。臨床藥師會(huì)診，計(jì)算患兒肌酐清除率163 mL/(min·1.73 m2)，考慮存在ARC，認(rèn)為萬(wàn)古霉素劑量已達(dá)指南推薦的最大劑量，但谷濃度仍偏低，建議停用萬(wàn)古霉素和阿米卡星，更換為雙通道排泄的利奈唑胺[0.35 g/次(10 mg/kg)，8 h/次，靜脈滴注]。更換用藥方案后，入院第13天患兒體溫恢復(fù)正常，繼續(xù)采用利奈唑胺抗感染治療21 d，治療期間監(jiān)測(cè)血小板未發(fā)現(xiàn)異常，復(fù)查心臟彩超贅生物消失，患兒好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

2.1 MRSA感染性心內(nèi)膜炎概述 右心內(nèi)膜炎在所有感染性心內(nèi)膜炎中的占比為5%～10%，靜脈吸毒是右心內(nèi)膜炎最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，86%右心內(nèi)膜炎患者有靜脈吸毒史[2]。MRSA是靜脈吸毒者感染性心內(nèi)膜炎最常見(jiàn)的病原體，比例高達(dá)60%～90%[2-5]，國(guó)外有研究報(bào)告，社區(qū)獲得性 MRSA 感染性心內(nèi)膜炎多見(jiàn)于靜脈藥癮者[6]。靜脈吸毒導(dǎo)致的MRSA感染性心內(nèi)膜炎比例逐年增加。臨床上用來(lái)治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎的抗菌藥物首選萬(wàn)古霉素，備選達(dá)托霉素[7]。利奈唑胺雖然是抑菌劑，但其用藥后血藥濃度低，一般不推薦應(yīng)用于感染性心內(nèi)膜炎的治療。然而，一項(xiàng)回顧性研究顯示，利奈唑胺治療感染性心內(nèi)膜炎的成功率達(dá)63.6%[8]。在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療MRSA引起的菌血癥和心內(nèi)膜炎時(shí)，不推薦聯(lián)合使用慶大霉素和/或利福平，這是因?yàn)槠錈o(wú)明顯益處且不良反應(yīng)明顯[9-10]。治療MRSA菌血癥時(shí)也不推薦使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合氟喹諾酮類，因與單用萬(wàn)古霉素相比，萬(wàn)古霉素聯(lián)合喹諾酮類對(duì)減少并發(fā)癥、縮短退熱時(shí)間、降低C反應(yīng)蛋白、縮短抗感染療程均無(wú)特殊益處[11]。

2.2 ARC對(duì)機(jī)體抗菌藥物代謝的影響 ARC一般指肌酐清除率>130 mL/(min·1.73 m2)。8～24 h尿肌酐排出量可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ARC，血清肌酐可作為識(shí)別ARC的替代指標(biāo)[12]。ARC的高危因素包括年齡<50歲、男性、近期有創(chuàng)傷病史、較低的危重病嚴(yán)重程度評(píng)分[13-16]。ARC可影響抗菌藥物的代謝動(dòng)力學(xué),特別是經(jīng)腎排泄、時(shí)間依賴性且半衰期較短的抗菌藥物，可引起治療藥物濃度不足。長(zhǎng)期低濃度抗菌藥物暴露可誘發(fā)耐藥菌的產(chǎn)生，導(dǎo)致治療失敗[17-18]。萬(wàn)古霉素是一種親水性抗菌藥物，與血清蛋白中度結(jié)合，主要分布于細(xì)胞外液，多經(jīng)腎臟排泄。ARC可導(dǎo)致萬(wàn)古霉素體內(nèi)清除過(guò)快，ARC患者的萬(wàn)古霉素血藥濃度普遍低于非ARC患者，萬(wàn)古霉素的臨床亞治療濃度可導(dǎo)致感染治療失敗率增加和細(xì)菌清除率下降[19]。

2.3 ARC患者的萬(wàn)古霉素用藥策略 用于評(píng)估萬(wàn)古霉素治療MRSA性菌血癥效果的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)參數(shù)為24 h用藥時(shí)曲線下面積(area under the curve,AUC)與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的比值(AUC0-24 h/MIC)，用藥前兩天內(nèi)未達(dá)到AUC0-24 h/MIC閾值的患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，因此識(shí)別ARC后制訂萬(wàn)古霉素的用藥方案至關(guān)重要[20]。

策略1—監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度：推薦常規(guī)對(duì)ARC患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素藥物濃度監(jiān)測(cè)，PK/PD的AUC0-24h/MIC目標(biāo)值為400～650 mg/(h·L)，不能監(jiān)測(cè)AUC0-24h/MIC的則以谷濃度代替，要求普通感染時(shí)谷濃度維持在10～15 mg/L，嚴(yán)重感染時(shí)谷濃度維持在10～20 mg/L，兒童的萬(wàn)古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L[21]。

策略2—負(fù)荷劑量：對(duì)于嚴(yán)重感染的成人患者，負(fù)荷劑量推薦25～30 mg/kg，對(duì)于嚴(yán)重感染的兒童患者，負(fù)荷劑量推薦30 mg/kg。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，相較于無(wú)負(fù)荷劑量，負(fù)荷劑量(成人患者：25～30 mg/kg；兒童患者：30 mg/kg)可以顯著增高血藥濃度達(dá)標(biāo)率且不增加腎毒性[22]。

策略3—持續(xù)輸注：間歇給藥無(wú)法達(dá)到目標(biāo)值時(shí)可采取持續(xù)輸注，負(fù)荷劑量為15～20 mg/(kg·次)、30～40 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/(kg·d)。危重病人維持谷濃度20～35 mg/L持續(xù)輸注與間歇給藥腎毒性相似或更低。何娟等[23]將萬(wàn)古霉素治療初始濃度不達(dá)標(biāo)的重癥胰腺炎患者分為增加給藥劑量組和持續(xù)輸注組，結(jié)果顯示萬(wàn)古霉素 24 h 持續(xù)輸注可提高穩(wěn)態(tài)谷濃度，且能顯著降低萬(wàn)古霉素日平均劑量。

策略4—替代抗菌藥物：更換為經(jīng)肝或者肝腎通道排泄的抗菌藥物。利奈唑胺主要通過(guò)非腎臟代謝途徑被清除，本研究病例3中，將抗菌藥物更換為利奈唑胺后，患兒的病情好轉(zhuǎn)。但有研究報(bào)告，ARC可明顯提高利奈唑胺的清除率，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)劑量下藥物暴露不足的高風(fēng)險(xiǎn)，故為了維持2 mg/L以上的有效血藥濃度，應(yīng)采用持續(xù)輸注(75 mg/h)利奈唑胺的方案[24]。

3 小 結(jié)

治療MRSA引起的菌血癥和心內(nèi)膜炎時(shí)可首選萬(wàn)古霉素，不推薦萬(wàn)古霉素基礎(chǔ)上加入慶大霉素和/或利福平和/或左氧氟沙星。萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎排泄，針對(duì)ARC患者，萬(wàn)古霉素用藥策略包括血藥濃度監(jiān)測(cè)、負(fù)荷劑量給藥、持續(xù)輸注，或更換非腎臟排泄的抗菌藥物。臨床藥師應(yīng)積極參與制訂臨床抗感染治療方案，并在使用萬(wàn)古霉素時(shí)，宜盡早識(shí)別ARC患者，除應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況調(diào)整初始給藥方案，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。