外科切削聯(lián)合5-氨基酮戊酸光動(dòng)力治療皮膚惡性腫瘤28例臨床觀察

盧井發(fā)，黃雪嬌，閆越穎，曾招林，萬春雷

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院介入室，江西 贛州 341000；3. 菏澤市人民醫(yī)院皮膚科，山東 菏澤 274000）

皮膚惡性腫瘤是人體最常見的惡性腫瘤，主要見于老年人。隨著人們的壽命延長(zhǎng)、環(huán)境污染、職業(yè)因素、診斷水平提高等原因，皮膚惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率也有增多的趨勢(shì)，其中皮膚基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）和鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是其主要組成部分，濕疹樣癌、惡性黑色素瘤等相對(duì)較少。皮膚惡性腫瘤的治療首選手術(shù)切除，臨床上采用5-氨基酮戊酸光動(dòng)力（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）治療亦取得良好療效，甚至有學(xué)者認(rèn)為光動(dòng)力療法是治療皮膚基底細(xì)胞癌的首選方法［1-2］。但光動(dòng)力療法作用深度有限，在治療浸潤(rùn)深度較深的皮膚惡性腫瘤時(shí)，因光敏劑不能有效滲透至腫瘤基底，導(dǎo)致療效不滿意，影響光動(dòng)力的應(yīng)用，且當(dāng)某些腫瘤位置特殊，手術(shù)治療困難或患者美容要求較高時(shí)，單一光動(dòng)力治療或者手術(shù)切除無法完美地解決上述問題，將平皮面切削瘤體結(jié)合光動(dòng)力治療皮膚腫瘤，不失為一種新的治療思路。本課題組對(duì)2014年1 月至2019 年1 月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科及山東省菏澤市人民醫(yī)院皮膚科就診的皮膚惡性腫瘤應(yīng)用手術(shù)切削聯(lián)合光動(dòng)力治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究選取2014 年1月至2019 年1 月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科及山東省菏澤市人民醫(yī)院皮膚科就診并經(jīng)病理確診為皮膚惡性腫瘤的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)臨床和病理確診的皮膚惡性腫瘤患者，且檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者；⑵術(shù)前未接受放化療；⑶患者自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)光敏劑敏感者；⑵嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙或認(rèn)知功能障礙、免疫系統(tǒng)疾患者；⑶合并艾滋病者；⑷妊娠期婦女。治療組30 例，1 例因疼痛不能耐受退出，1 例治療2 次后放棄治療，有效例數(shù)28例，男13例，女15例，年齡42～86 歲，平均（62.18±12.10）歲，病程1～120 個(gè)月，中位病程12 個(gè)月。對(duì)照組31 例，男16 例，女15 例，年齡33～86 歲，平均（65.68±13.44）歲，病程2～132個(gè)月，中位病程12 個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.053，P=0.297），具有可比性。

1.2 試驗(yàn)材料外用鹽酸氨酮戊酸散（118 mg/瓶，上海復(fù)旦張江生產(chǎn)），光動(dòng)力激光治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)）。

1.3 治療方法對(duì)瘤體伴有感染者先行控制感染治療如換藥等，感染控制后再進(jìn)行下述方案治療。治療組采用外科切削聯(lián)合光動(dòng)力治療：在局部浸潤(rùn)麻醉后，用刀片平皮面或略呈碟盤狀削除瘤體，徹底止血，然后以0.5 mL 注射用水溶解ALA（外用鹽酸氨酮戊酸散）118 mg，配成20%的ALA 溶液，將該溶液浸濕化妝棉，外敷病灶及周圍0.5 cm（基底細(xì)胞癌者）或1 cm（鱗狀細(xì)胞癌者），以塑料薄膜封包、外貼黑色薄膜避光，3 h后去除薄膜及化妝棉，而后用波長(zhǎng)為635 nm 的光動(dòng)力激光治療儀進(jìn)行照射，照射距離20 cm，照射時(shí)間20 min，照射劑量為100 J·cm-2，每周1 次，共3～6 次。對(duì)照組采用單純手術(shù)切除：按照各種皮膚惡性腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大切除（BCC 擴(kuò)大切除0.5 cm，SCC、皮脂腺腺癌擴(kuò)大切除1.0 cm），深至淺筋膜層或肌肉層，再根據(jù)術(shù)后缺損大小等情況選擇適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行修復(fù)。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］完全緩解為皮損消失僅留色素沉著或色素減退，臨床隨訪未見復(fù)發(fā)；部分緩解為皮損縮小50%～99%，好轉(zhuǎn)為皮損縮小＜49%，無效為無明顯變化，復(fù)發(fā)為在治愈皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害。

1.5 隨訪治療結(jié)束后第1、3、6、12 個(gè)月復(fù)查，共復(fù)查1 年，復(fù)診時(shí)觀察患者的療效、不良反應(yīng)，治療結(jié)束1年時(shí)登記患者復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示處理后的數(shù)據(jù)，皮損直徑、年齡的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，療效采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腫瘤類型構(gòu)成治療組含BCC 24 例（淺表型15例、結(jié)節(jié)型9例），SCC 4例（高分化SCC）。對(duì)照組BCC 20例，SCC 10例，濕疹樣癌1例。

2.2 兩組皮損短徑、長(zhǎng)徑比較治療組皮損短徑（0.91±0.60） cm，對(duì)照組短徑（1.89±1.13） cm，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.186，P＜0.001）。治療組長(zhǎng)徑（1.18±0.79） cm，對(duì)照組長(zhǎng)徑（2.46±1.63） cm，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.922，P＜0.001）。見表1。

表1 兩組皮損短徑、長(zhǎng)徑比較/±s

表1 兩組皮損短徑、長(zhǎng)徑比較/±s

組別治療組對(duì)照組t/χ2 P n 28 31皮損短徑/cm 0.91±0.60 1.89±1.13-4.186＜0.001皮損長(zhǎng)徑/cm 1.18±0.79 2.46±1.63-3.922＜0.001

2.3 兩組腫瘤分布治療組：位于特殊部位如鼻翼、鼻尖、眼瞼、內(nèi)眥或外眥、鼻背、唇部、耳后皺褶處者22 例，占78.57%，位于普通部位者6 例，占21.43%。對(duì)照組：位于特殊部位如唇部、內(nèi)眥、鼻翼、鼻根者5 例，占16.13%，位于普通部位者26 例，83.87%。治療組腫瘤位于特殊部位的比率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.111，P＜0.001）。

2.4 兩組療效及復(fù)發(fā)率比較治療組1 例頭頂部SCC復(fù)發(fā)，有效率96.43%，復(fù)發(fā)率3.57%。對(duì)照組1例頭頂部SCC 復(fù)發(fā)、1 例外陰濕疹樣癌復(fù)發(fā)，有效率93.55%，復(fù)發(fā)率6.45%，兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.334，P=0.563）。見表2。

表2 兩組療效比較/例

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組各患者均有輕至中度疼痛，2 例患者有明顯瘢痕形成（分別位于左下眼瞼、鼻尖）。對(duì)照組1例患者皮損靠近外側(cè)眼角者，術(shù)后出現(xiàn)皮片攣縮，眼角上提；1 例靠近瞼緣者術(shù)后出現(xiàn)下眼瞼下翻；瘢痕形成2 例。治療組、對(duì)照組出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為7.14%、12.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.534，P=0.673）。

3 討 論

皮膚惡性腫瘤是最常見的惡性腫瘤，其中最常見的是皮膚BCC 和SCC，占非黑色性皮膚惡性腫瘤的99%［4］，BCC 以生長(zhǎng)緩慢、局部浸潤(rùn)為特征，SCC以生長(zhǎng)迅速、局部侵襲甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移為特征［5］。皮膚惡性腫瘤治療的關(guān)鍵在于徹底去除腫瘤，預(yù)防復(fù)發(fā)，同時(shí)恢復(fù)和重建術(shù)后缺損，兼顧美觀［6］。皮膚惡性腫瘤首選手術(shù)切除，亦可采用光動(dòng)力、電離子、CO2激光、冷凍等治療，盡管Mohs 顯微外科手術(shù)治療原發(fā)性BCC 的治愈率高達(dá)99%，復(fù)發(fā)性BCC 的治愈率達(dá)95%［2］，但手術(shù)切除對(duì)以下患者有較大的局限性［3，7］：⑴患者年齡大，合并內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)或美容要求高，拒絕手術(shù)者；⑵腫瘤位于特殊位置比如瞼緣、鼻翼等無足夠擴(kuò)大切除范圍者，或手術(shù)切除后對(duì)局部結(jié)構(gòu)、功能影響明顯者。國(guó)內(nèi)2021 年指南［8］建議ALA-PDT 可作為淺表型BCC 及侵襲深度＜2 mm的結(jié)節(jié)型BCC的臨床治療方法，具有與手術(shù)療法相當(dāng)?shù)寞熜В颐廊菪Ч?，推薦等級(jí)A 級(jí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅰ級(jí)。部位特殊、腫瘤多發(fā)、無法耐受手術(shù)或?qū)γ廊菀蟾叩腂CC 患者也可嘗試使用ALA-PDT。SCC 首選手術(shù)治療，但對(duì)于由光線性角化病或光線性唇炎進(jìn)展而來的、早期微灶浸潤(rùn)型、發(fā)病部位特殊、多發(fā)、傳統(tǒng)治療困難的高分化SCC，可以考慮ALA-PDT 治療，推薦等級(jí)B 級(jí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Ⅱ級(jí)［8］，ALA-PDT 亦可用于SCC 手術(shù)切除后的鞏固治療，以進(jìn)一步清除潛在微小病灶。光動(dòng)力療法對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的組織特異性，對(duì)周圍正常皮膚組織無損傷，可達(dá)到靶向治療的目的，且因其侵襲性小、花費(fèi)少以及令人滿意的美容效果，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于皮膚惡性腫瘤的治療，并已證明安全、有效［9-12］，甚至認(rèn)為此方法為治療淺表性BCC 的首選方法［2，13］。但因?yàn)楣饷魟┐┩干疃容^低（1～3 mm）［13］，對(duì)于侵襲深度超過2 mm 的皮膚惡性腫瘤，單獨(dú)光動(dòng)力療法治療復(fù)發(fā)的可能性大［2］，有研究發(fā)現(xiàn)ALA-PDT 治療各種類型BCC 的總有效率僅有75%，其復(fù)發(fā)率也較手術(shù)切除高［5］。ALA-PDT 治療SCC 的3個(gè)月治愈率為73.2%，2年的治愈率僅為53.6%［14］。葛新紅等［1］研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用光動(dòng)力治療結(jié)節(jié)型BCC 的有效率僅為66.7%。為了使ALA 盡快達(dá)到最大有效滲透深度，提高光動(dòng)力治療的療效，國(guó)內(nèi)外采用CO2激光、點(diǎn)陣激光、電離子、磨削等手段，去除大部分瘤體后聯(lián)合光動(dòng)力治療皮膚BCC 和SCC，通過一定時(shí)期隨訪后未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)［15-20］。目前認(rèn)為聯(lián)合多種方法治療皮膚惡性腫瘤是合理的選擇，且應(yīng)用也越來越頻繁［21］。

本研究治療組應(yīng)用外科切削聯(lián)合ALA-PDT治療，結(jié)果顯示，其有效率為96.43%，與對(duì)照組（95.33%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.334，P=0.563），本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)報(bào)道相近［8，19，22-23］，治療組、對(duì)照組出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為7.14%、6.45%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.011，P=0.654），說明手術(shù)切削聯(lián)合ALA-PDT 治療是一種治療皮膚惡性腫瘤切實(shí)有效的方法。治療組皮損短徑、長(zhǎng)徑均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組腫瘤位于特殊部位如鼻翼、鼻尖、眼瞼、內(nèi)眥或外眥、鼻根部、唇部、耳后者占78.57%，對(duì)照組僅占16.13%，瘤體大、位于普通部位的皮膚惡性腫瘤多采用了手術(shù)切除，而特殊部位、瘤體較小者多采用了切削聯(lián)合ALA-PDT 治療，說明瘤體的大小、分布是醫(yī)師及患者選擇治療方式的影響因素之一，外用切削聯(lián)合ALA-PDT 療法更適合于小面積皮膚惡性腫瘤的治療。本研究治療組有1例BCC和1例SCC，因無足夠的擴(kuò)大切除范圍，遂給予沿腫瘤邊緣切除腫瘤，術(shù)后立即行ALA-PDT治療（原瘤體基底及鼻腔）4 次，半年后行病理檢查未見腫瘤細(xì)胞，類似方法國(guó)內(nèi)已有報(bào)道，并獲得良好療效［24-25］。

瘤體的大小或呈結(jié)節(jié)狀、部位特殊如外陰等、潮濕有可能是光動(dòng)力治療皮膚惡性腫瘤復(fù)發(fā)的原因［1］。為提高療效，減少手術(shù)不良反應(yīng)，瘤體較小、位于特殊部位的、不能耐受手術(shù)或美容要求高的皮膚BCC 及SCC 患者，可采用手術(shù)切削聯(lián)合光動(dòng)力療法，從而避免單獨(dú)應(yīng)用光動(dòng)力療法或手術(shù)治療，這樣能縮短手術(shù)時(shí)間、減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、增加患者滿意度，且能取得良好的療效。但是，因?yàn)槠つw惡性腫瘤具有侵襲性，BCC出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性為0.005 8%～0.55%［26］，鱗狀細(xì)胞癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性為5%［4］，而手術(shù)切削聯(lián)合光動(dòng)力療法總體時(shí)間長(zhǎng)，治療期間存在出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，故皮膚惡性腫瘤的治療仍應(yīng)首選手術(shù)切除，選擇手術(shù)切削聯(lián)合ALA-PDT 療法時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)癥，與患者及家屬充分溝通，以避免在治療期間出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，危害患者生命健康或?qū)е箩t(yī)療糾紛。