癌癥化療患者疲乏相關癥狀群干預效果的Meta分析

何聰聰，孟利敏，劉慧珍，黃 盼，寧淑艷，徐若媛，林棟美

（1. 贛南醫(yī)學院2020級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學院護理學院，江西 贛州 341000；3. 溫州醫(yī)科大學護理學院，浙江 溫州 325035；4. 贛南醫(yī)學院2019級碩士研究生，江西 贛州 341000）

GLOBOCAN2020 數(shù)據(jù)［1］顯示，2020 年全球癌癥新發(fā)病例有1 930 萬，死亡病例約1 000 萬。癌癥患者由于疾病/治療會出現(xiàn)多種癥狀，這些癥狀往往以癥狀群［2］（Symptom clusters）的形式出現(xiàn)，且群內癥狀相互聯(lián)系、相互影響，嚴重影響患者疾病的恢復及生活質量。研究發(fā)現(xiàn)，單個癥狀管理對患者的整體癥狀管理效果并不理想，對癥狀群進行整體干預更有助于提高癥狀管理效率［3］。國內外相關研究［4-5］提示：疲乏相關癥狀群作為一種由疲勞和其他癥狀如睡眠障礙、疼痛等組成的集群，是癌癥患者經歷的最常見、最嚴重的癥狀群之一，國外研究證實疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群內疼痛可以引起患者睡眠障礙，從而進一步加重其疲乏癥狀［6］。目前針對疲乏相關癥狀群的干預方法主要有認知行為干預、心理社會干預等，但對癥狀群的干預效果不一致［7-10］。當前已有癌癥患者癥狀群干預效果Meta 分析［11］，但未對某一具體癥狀群進行深入研究。因此本研究將對癌癥化療患者的疲乏相關癥狀群干預效果進行準確系統(tǒng)評價，為癌癥患者癥狀管理提供更加明確、針對性的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)（WangFang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、Cochrane Library、PubMed、Web of Science 和Wiley Online Library 數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的癌癥患者癥狀群管理效果的中文/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗。計算機檢索時間均限定為建庫至2021年6月。中文檢索詞為“腫瘤/癌癥、管理/干預、癥狀群/癥狀集/癥候群/癥狀簇”；英文檢索詞為“oncology/cancer/tumor/Neoplasms/Carcinoma、symptom clusters/concurrent symptoms/multiple symptoms/ Syndrome、 management/intervention”。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1納入標準（1）研究類型：國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（Randomized controlled trials，RCTs）；（2）研究對象：年齡≥18 周歲，經病理學等確診為癌癥并接受化療（同期不接受手術治療、放療、靶向治療等其他治療方法）的患者；（3）干預措施：實驗組接受癥狀群管理干預，對照組實施常規(guī)護理；（4）結局指標：主要結局指標為癌癥化療患者疲乏相關癥狀群的嚴重程度，次要結局指標為疲乏相關癥狀群對癌癥患者日常生活的干擾程度。

1.2.2排除標準（1）重復發(fā)表的文獻；（2）無法獲取原始數(shù)據(jù)；（3）文獻質量等級為C。

1.3 文獻篩選和資料提取根據(jù)本研究目的及納入和排除標準，由2名研究者獨立進行文獻篩選，通過閱讀標題和摘要進行初篩，初篩后進行全文閱讀，剔除無法獲取全文的文獻以及排除不符合納入標準的中/英文文獻。采用統(tǒng)一的表格對納入的文獻進行資料提取，提取內容包括：文獻基本信息、干預方法、干預時間、干預癥狀群、評價工具、結局指標。若意見不一致由第三方進行判斷。

1.4 文獻質量評價由2名研究者獨立完成，根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 推薦的質量評價方法［12］將納入的文獻進行質量評價分為A、B、C 三個質量等級，如文獻完全滿足評價標準，則發(fā)生各種偏倚的可能性小，質量等級為A；如果部分滿足評價標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質量等級為B；如果完全不滿足評價標準，發(fā)生偏倚的可能性高，質量等級為C，則給予剔除。當意見不一致時，由第3名研究者進行評價，經協(xié)商達到一致。

1.5 統(tǒng)計學方法采用 RevMan 5.3 和Stata 16.0進行Meta分析。通過統(tǒng)計量I2來判斷研究間有無異質性，若P＞0.1，I2＜50%，表示研究間的異質性可以接受，選用固定效應模型進行分析；若P＜0.1，I2≥50%，說明研究間存在異質性，若為統(tǒng)計學異質性，則選用隨機效應模型，若為臨床或方法學異質性則進行亞組分析或放棄Meta 分析進行定性分析；結局指標為連續(xù)性變量資料，選用標準化均數(shù)差（Standardized mean difference，SMD）進行Meta 分析。通過比較隨機效應模型與固定效應模型結果進行敏感性分析，以評估合并結果的穩(wěn)健性和可靠性。當納入文獻≥10 篇時，采用漏斗圖和Egger′s 回歸檢驗評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果初步檢索相關文獻英文1 726篇和中文808 篇，采用Note Express 軟件剔除重復文獻98 篇；閱讀標題及摘要剔除與主題無關的文獻，剩余49 篇；經閱讀全文及質量評價剔除文獻38 篇，最終納入中文5 篇［9，13-16］，英文6 篇［10，17-21］，文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及方法學質量評價結果

共納入11 篇文獻，發(fā)表于2009—2021 年，中文文獻5 篇，英文文獻6 篇。研究對象共940 例，其中實驗組466例，對照組474例。實驗組有5項涉及認知行為干預，2項涉及正念減壓療法，2項綜合干預，1 項為穴位按摩，1 項為運動與健康咨詢，具體基本信息見表1。納入的文獻中文獻質量等級為A 的有2 篇［18，21］，等級為B 的有9 篇［9-10，13-17，19-20］。納入研究均記錄年份、干預時長、結局指標、研究工具等，納入研究的方法學質量評價見表2。

表1 納入文獻一般特征

續(xù)表1 納入文獻一般特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1癥狀群管理對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群嚴重程度的影響共納入11 篇文獻，結果顯示：各研究間無明顯異質性（P=0.300，I2=15%），采用固定效應模型分析，實驗組與對照組相比，實驗組改善疲乏相關癥狀群嚴重程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD=-0.41，95%CI（-0.54，-0.28），P＜0.05］，見圖2。

圖2 癥狀群管理與常規(guī)護理對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群嚴重程度的影響效果

2.3.2不同干預方式對癥狀群嚴重程度的影響

11 篇文獻按不同干預方式作為分組指標進行亞組分析（圖3）。結果顯示：認知行為［9，15-16，18，20］（P=0.630，I2=0%）、正念減壓療法［14，19］（P=0.890，I2=0%）及綜合干預［13，19］（P=0.690，I2=0%）各組研究間均無異質性，而穴位按摩［13］和運動與健康咨詢［10］各只有1 篇，無法進行合并。實驗組認知行為干預［SMD=-0.48，95%CI（-0.68，-0.28），P＜0.05］、正念減壓療法［SMD=-0.29，95%CI（-0.55，-0.02），P＜0.05］、綜合干預［SMD=-0.64，95%CI（-0.97，-0.30），P＜0.05］、穴 位 按 摩［13］［SMD=-0.53，95%CI（-0.93，-0.13），P＜0.05］對癥狀群嚴重程度的改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；而運動與健康咨詢［10］［SMD=0.15，95%CI（-0.32，0.62），P＞0.05］對癥狀群嚴重程度的改善效果不明顯，差異無統(tǒng)計學意義。

圖3 不同干預方式對癌癥患者疲乏相關癥狀群嚴重程度的影響效果

2.3.3 不同干預時長對癥狀群嚴重程度的影響

以往研究［11］建議干預9 周較為合適，因此本研究將不同干預時長（＜9 周、≥9 周）作為分組指標進行亞組分析（圖4）。干預時長＜9 周的文獻有10篇［9，13-21］（P=0.780，I2=0%），干預時長≥9 周的僅1篇［10］。結果顯示：干預時長＜9 周［SMD=-0.46，95%CI（-0.60，-0.33），P＜0.001］時，實驗組對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群嚴重程度的改善效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；當干預時長≥9 周［SMD=0.15，95%CI（-0.32，0.62），P＞0.05］時，實驗組對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群嚴重 程度的干預效果不明確，差異無統(tǒng)計學意義。

圖4 不同干預時長對癌癥患者疲乏相關癥狀群嚴重程度的影響效果

2.3.4 癥狀群管理對癌癥化療患者癥狀群干擾程度的影響 納入研究中有3篇文獻［10，18-19］進行了癥狀群管理對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群干擾程度的效果分析，各研究間無異質性（P=0.570，I2=0%），如圖5所示。結果顯示，實驗組與對照組相比，癥狀群管理在改善疲乏相關癥狀群對日常生活干擾程度的方面，差異無統(tǒng)計學意義［SMD=-0.21，95%CI（-0.47，0.05），P＞0.05］。

圖5 癥狀群管理對疲乏相關癥狀群干擾程度的影響效果

2.3.5 敏感性分析 通過比較固定效應模型和隨機效應模型結果進行敏感性分析，兩種模型結果基本一致（表3），說明研究結果穩(wěn)定可靠。

表3 敏感性分析

2.3.6 發(fā)表偏倚 從Egger 直線回歸檢驗（t=0.100，P=0.926）和漏斗圖（圖6）來看，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖6 漏斗圖

3 討 論

3.1 癥狀群管理對癌癥化療患者疲乏相關癥狀群干預效果評價癥狀群管理能夠緩解癌癥化療患者疲乏相關癥狀群的嚴重程度，這與前期學者［11］的研究具有相似性，其Meta 分析結果顯示：癥狀群管理能夠改善癌癥患者所經歷的癥狀群，但未分析癥狀群管理對具體癥狀群的干預效果。本研究從側面論證了癥狀群干預能夠顯著提高癥狀管理效率，并且對疲乏相關癥狀群的干預效果明顯。其原因可能為群內癥狀之間相互聯(lián)系，有著共同的生物學機制，干預集群內一種癥狀可減輕群內其他癥狀的嚴重程度。例如WILLIAMS L A［6］研究證實使用止痛藥物減輕疼痛、疲乏、睡眠障礙癥狀群，正是因為集群內疼痛能夠間接導致其睡眠不安繼而引起疲乏。因此，針對癥狀群進行干預相對于單個癥狀干預更有針對性，效果更為明顯。此外，目前癥狀群管理多數(shù)針對的是癌癥患者的疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群。因此，當癌癥患者在治療期間遭受癥狀侵擾時，依據(jù)癥狀管理相關理論，可考慮制定相應癥狀群的干預措施。針對具體癥狀群進行有針對性的干預，不僅可以減少醫(yī)療資源的浪費，優(yōu)化資源配置，還可以提高癥狀管理效率，減輕治療帶來的各種負擔，提高治療效果。

研究顯示：癥狀群管理不能夠明顯改善疲乏相關癥狀群對癌癥化療患者日常生活的干擾。李京京等［11］研究結果表明癥狀群管理能夠顯著改善癌癥患者的癥狀群，但未對不同癥狀群的干預效果進行分析。改善效果不明顯的原因可能為：納入的3篇文獻中，睡眠問題在疲乏相關癥狀群中尤為突出，KWEKKEBOOM K L 等［18］的研究證實睡眠問題對患者日常生活的影響顯著，癥狀群管理無法對患者的日常生活進行有效改善。一方面，睡眠障礙某種程度上可能與夜尿癥導致的夜尿頻繁有關，如認知行為干預夜尿次數(shù)增多只能通過癥狀群干預（如床旁播放舒緩的音樂）縮短患者入睡時間，從而改善其睡眠質量，但無法對夜尿癥本身進行治療；其次，由于疾病進展導致患者疼痛加重難以入睡，必須輔以藥物治療才能減輕疼痛、促進睡眠，僅依靠非藥物干預（如癥狀群干預），睡眠問題無法得到有效解決。另一方面，在對癌癥化療患者癥狀群進行干預的同時，部分癥狀會隨著化療周期加重，從而減弱癥狀群干預的效果。此外，由于本研究納入的文獻較少，僅納入了同種治療方式的研究，且未對癌癥種類加以限制，可能導致結果存在一定的偏差。未來可增加相關癥狀群管理的研究，并針對某一具體癥狀群的干預效果進行分析，為提高癌癥患者生活質量提供更高效、精準化的癥狀群管理方案。

3.2 不同干預方式對癌癥患者疲乏相關癥狀群的干預效果評價目前國內外系統(tǒng)評價［22-24］證實了認知行為干預、正念減壓療法能夠改善患者的負性情緒以及睡眠問題，而癥狀群管理對疲乏相關癥狀群的干預效果罕見報道。本研究進一步明確認知行為療法、綜合性干預措施及正念減壓療法等干預方式對疲乏相關癥狀群干預有顯著效果。癌癥患者在治療過程中往往承受著巨大的心理壓力，患者壓力越大，睡眠及精力不足，從而患者的疲乏程度越高［25］。正念減壓療法作為一種心理療法，可通過減輕患者的心理及生理壓力，提高睡眠質量，可一定程度上緩解患者疲乏相關癥狀群的嚴重程度。認知行為療法主要通過改變癌癥患者的錯誤認知，同時進行心理疏導，使患者能夠正確認識疾病并且樂觀地接受治療，提高身體機能，從而改善癥狀群，如ZHANG X Q 等［20］研究顯示，認知行為干預能夠有效改善消化道腫瘤患者所經歷的疲乏相關癥狀群。研究［26-27］表明，運動、放松訓練及心理教育對緩解癌癥患者的身體癥狀及心理問題均有積極影響，綜合干預作為一種結合生理和心理療法的多模式干預，能夠動態(tài)地針對患者治療期間存在的多種生理、心理癥狀進行有效干預。本研究結果顯示綜合性干預措施能夠有效緩解癌癥化療期間的疲乏相關癥狀群。運動與健康咨詢和穴位按摩因均僅納入1篇文獻，暫不能說明兩種干預方式對疲乏相關癥狀群有明顯效果。未來需增加相關研究，深入分析其干預效果。鑒于癥狀群干預對疲乏相關癥狀群有明顯效果，建議臨床工作人員在使用藥物干預的同時可采取非藥物方式干預（如認知行為干預、正念減壓療法等）。未來還可增加相關原始研究，進一步分析兩種干預方式同時使用的效果是否優(yōu)于單個干預方式。

3.3 不同干預時長對癌癥患者疲乏相關癥狀群的干預效果評價本研究納入的文獻中干預時長范圍分布在1～12 周。李京京在對癥狀群管理干預效果的Meta 分析的研究表明［11］，9 周是癥狀群干預最佳時長，因此本研究將9周作為分組標準進行分析。亞組分析結果顯示：當干預時長＜9 周時，癥狀群干預對癌癥患者經歷的疲乏相關癥狀群均有改善，而干預時長達到12 周時，干預效果不明確，這與其結果并不一致。因為本研究排除了對照組不是常規(guī)護理的研究，干預時長≥9 周的文獻僅納入一篇，且癥狀群干預時長為12 周，癥狀群管理的效果不明顯。引起結果不一致的原因可能是由于癥狀群干預時長≥9周的文獻過少。相關研究［11，28］表明干預時間過長時，會降低癥狀群干預效果，一方面可能是由于隨著時間的推移，對照組以及干預組癌癥患者的癥狀群都會得到一定的緩解；另一方面干預時間過長會導致干預者與受試者出現(xiàn)不同程度的倦怠感，從而影響癥狀群干預效果。如KWEKKEBOOM K［28］使用認知行為干預對癌癥癥狀群進行干預，發(fā)現(xiàn)干預時長為6 周時干預效果最好，超過6 周后干預效果反而不明顯，這與本研究得出的結論不一致，可能是由于其研究對象均為腫瘤轉移人群，受試者癥狀惡化程度更深，且其相對普通癌癥患者而言，對治療更加消極、更易存在倦怠感。目前癥狀群管理的最佳干預時長還存在爭議，罕有研究能夠說明其中的潛在原因，但是本研究作為系統(tǒng)評價，可信度更高，值得臨床借鑒。因此建議未來可進一步深入分析最佳干預時長并從發(fā)生機制的角度解釋其潛在原因，從而最大程度減輕癌癥患者由于化療所引起的一系列癥狀負擔。同時減輕臨床工作者的工作負擔，提高工作效率。

3.4 局限性與展望（1）癌癥患者接受不同治療方式，如手術、放療等，患者所經歷的癥狀/并發(fā)癥會有很大不同，在進行系統(tǒng)評價時容易造成異質性增大，因此本研究僅納入同期接受化療的癌癥患者，尚不清楚癥狀管理對接受其他治療方式的癌癥患者是否有同樣效果。建議：后期可增加其他治療方式的干預性研究，進一步分析癥狀管理的干預效果，提升臨床適用性。（2）目前由于針對癥狀群干預的研究較少，且因癌癥種類不同，患者經歷的癥狀有很大區(qū)別，因此很難確定針對全體癌癥患者的最佳癥狀群干預方式。建議未來可增加癌癥患者癥狀群管理的相關原始研究，制定癥狀群的統(tǒng)一識別標準，根據(jù)癌癥種類的不同，進一步明確癌癥化療患者所經歷的癥狀群的最佳干預方式。

4 結 論

認知行為干預、綜合干預及正念減壓療法能夠顯著改善癌癥化療患者疲乏相關癥狀群的嚴重程度；當干預時長＜9 周時，癥狀群干預效果明顯。然而癥狀群管理對患者日常生活的干擾程度的改善效果暫時無法證實。未來還需要更多臨床、大樣本的RCTs 實驗進一步評價癥狀群管理對癌癥患者癥狀群的干預效果。