大劑量阿莫西林和質(zhì)子泵抑制劑二聯(lián)療法在幽門螺桿菌補救治療中的應(yīng)用進展

傅偉強，黃才斌

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是一種常見的革蘭氏陰性桿菌，定植于人體胃黏膜，全球人群總感染率約60.3%，在一些發(fā)展中國家甚至超過80%［1］。我國HP 感染率地域和人群差異較大，總體感染率約為40%～80%，屬于高感染率國家［2］。HP感染不僅與許多胃腸道疾病如萎縮性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等關(guān)系密切，甚至還與一些胃腸外疾病，如心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病有關(guān)，根除HP 可有效預(yù)防這些疾病的發(fā)生，延緩其進程［3-5］。國內(nèi)外共識都提出有HP 感染的患者，即使是無癥狀者，均推薦行根除治療［6-7］。含鉍劑的四聯(lián)治療是目前國內(nèi)外共識推薦根除HP 感染的一線治療方案，但由于抗生素耐藥率不斷增加、患者依從性差、治療時間不足、治療成本高等原因，首次根除成功率逐漸降低?？股氐哪退幈徽J為是幽門螺桿菌感染根除失敗的重要原因，迄今為止，HP 對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐藥率在全球范圍內(nèi)已達到驚人的水平［8］。研究顯示，我國克拉霉素耐藥率為20%～40%，甲硝唑為20%～70%，呈逐年升高趨勢［9］，這使得一線方案失敗后，補救方案將無抗生素可用，因此治療失敗后的補救治療成為了臨床治療關(guān)注的焦點。盡管有學(xué)者提出了序貫療法、非鉍四聯(lián)療法和混合療法等新方法，且能夠提高根除率［10］，但由于這些方案都包括了質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）和多種抗生素，使得這些方案的不良事件發(fā)生率也不可避免地上升。

由于目前全球幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥性仍然普遍罕見，近年來學(xué)者們進一步探索了阿莫西林和PPI協(xié)同治療HP 的機制和條件，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整給藥劑量和給藥頻率，大劑量阿莫西林聯(lián)合PPI的二聯(lián)治療方案（High-dose dual therapy，HDDT）有利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用，該方案已被用于治療許多地區(qū)的HP 感染，已被證實治療有效［11］。對于初治HP 根除失敗的患者，美國ACG 指南及《日本幽門螺桿菌感染管理指南：2016 年修訂版》建議將HDDT 作為初治失敗的補救療法，已取得良好療效，且具有不良事件更少、依從性更好且治療成本更低的優(yōu)勢［12］。本文擬就HDDT 療法在HP 補救治療中臨床療效、作用機制及其安全性等最新進展進行綜述。

1 HDDT概念

HDDT即以高劑量和頻率給予PPI和阿莫西林，定義為阿莫西林≥2.0 g/天，阿莫西林和PPI 每天3或4 次，療程14 天［13］。早在30 多年前的歐美國家，UNGE P等［14］首次采用阿莫西林（750 mg/次，2次/天）聯(lián)合奧美拉唑（40 mg/次，1 次/天）治療HP 感染，根除率為62%，明顯高于阿莫西林單獨治療組的14%和奧美拉唑單獨治療組的0。隨后，德國一項多中心臨床試驗顯示，HP 感染者予阿莫西林（750 mg/次，3次/天）聯(lián)合奧美拉唑（40 mg/次，3次/天）治療14天后，HP根除率達到91%［15］。但由于該方案用藥劑量和頻次較高，擔(dān)憂其不良反應(yīng)而未被普遍采用。20世紀(jì)90 年代中后期，學(xué)者們對二聯(lián)療法治療HP 進行了一系列研究，但由于未改變其用藥劑量和頻次，仍為標(biāo)準(zhǔn)劑量，最后結(jié)果并不理想，根除率低于三聯(lián)治療和四聯(lián)治療，因此，二聯(lián)治療未成為HP 感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，逐漸被后者替代。

然而，由于對抗生素耐藥的HP 菌株逐漸增加，尤其是對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，導(dǎo)致目前四聯(lián)療法初治HP 的根除率不斷下降，因此高劑量的二聯(lián)療法再次進入人們的視野。學(xué)者們進一步探索了阿莫西林和PPI 協(xié)同治療HP 的機制和條件，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整給藥劑量和給藥頻率，HDDT 方案有利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用，對HP 感染患者的根除療效等同甚至優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)治療，且依從性更好，治療成本更低［16-17］。

2 HDDT作用機制

2.1 阿莫西林的作用機制抗生素耐藥是根除HP失敗的重要原因，而目前HP 對阿莫西林的耐藥性仍較罕見。阿莫西林是一種常見的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，其進入機體后藥物分子中的內(nèi)酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速和菌體膜上的轉(zhuǎn)肽酶（青霉素結(jié)合蛋白）結(jié)合使之失活，切斷了菌體依靠轉(zhuǎn)肽酶合成糖肽以構(gòu)成細胞壁這唯一途徑，使得菌體細胞壁受損，失去滲透屏障，水分不斷滲透而脹裂死亡［18］。而細菌需多處青霉素結(jié)合蛋白位點同時突變才能對阿莫西林產(chǎn)生耐藥性［19］，這可能是阿莫西林耐藥率不高的原因。因此，相較于其他抗生素高耐藥率，阿莫西林是二聯(lián)治療方案首選的抗生素。

人體胃內(nèi)正常pH 一般在1.5～2.0，此時胃內(nèi)HP 能夠存活但處于不增殖狀態(tài)，對抗生素不敏感，而當(dāng)HP 在pH 達到6～7 時處于復(fù)制狀態(tài)，此時對抗生素最敏感［20］。不僅如此，阿莫西林具有pH 依賴性，在酸性胃環(huán)境中，抗菌活性會大幅降低，而在pH＞6 時可以保持穩(wěn)定且最小抑菌濃度降低［16］。因此，要想阿莫西林發(fā)揮其抗菌優(yōu)勢，還需要聯(lián)合使用抑酸藥物。此外，阿莫西林的效果是隨時間變化的，其半衰期為1～1.3 h，且它被人體吸收后6～8 h就會被排出體外［21］。因此，要想更好地發(fā)揮抗菌作用，提高抗菌療效，不僅要增加給藥劑量，還要增加給藥頻率。

2.2 PPI 的作用機制PPI 即質(zhì)子泵抑制劑，其中硫化甲基吡啶苯咪唑結(jié)構(gòu)可通過二硫鍵與胃壁細胞上的H+/K+-ATP 酶共價結(jié)合，使其不可逆性失活，以達到抑制胃酸分泌的目的［22］。PPI 抑酸作用強，持續(xù)時間較久，抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激性胃酸分泌的效果均較好，自第一代PPI制劑奧美拉唑上市以來，相繼出現(xiàn)多種PPI 制劑，如蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等，臨床應(yīng)用廣泛［23-24］。PPI 在治療HP感染中的主要作用是提高胃內(nèi)的pH 值，使HP 處于增殖狀態(tài)，從而對抗生素更敏感。同樣的，胃內(nèi)的pH 值越高，阿莫西林此類pH 依賴性抗生素的作用越穩(wěn)定，抗菌作用越強［25］。此外，體內(nèi)外實驗表明，PPI 還可直接與HP 表層的尿素酶結(jié)合形成二硫鍵，抑制尿素酶活性，使HP 的代謝活性受抑影響其在胃內(nèi)定植，實現(xiàn)抗HP作用［26］。

綜上所述，胃內(nèi)pH 值是根除HP 成功的關(guān)鍵因素之一，因此充分地抑酸是必要的。二聯(lián)療法中的大劑量PPI 能更好地抑酸，使得胃內(nèi)pH 長時間維持較高水平，從而提高阿莫西林的抗菌活性，增加HP的根除率，這使得其在治療HP感染上更有優(yōu)勢。

3 HDDT根除率

YANG J C 等［27］的一項前瞻性隨機對照研究納入了168 例初治HP 根除失敗的患者，將其隨機分配為HDDT 組（雷貝拉唑20 mg 和阿莫西林750 mg，4次/天，共14天）、序貫治療組（序貫治療10天）及三聯(lián)療法組（含克拉霉素三聯(lián)療法7 天），評估三組HP治療根除率。結(jié)果顯示，HDDT 組根除率為89.3%（95%CI：80.9%～97.6%），序 貫 治 療 組 為51.8%（95%CI：38.3%～65.3%），三聯(lián)療法組根除率為78.6%（95%CI：67.8%～89.7%），HDDT 組療效顯著高于其他兩組，顯示出HDDT在補救治療中的優(yōu)勢。呂清等［28］在一項HDDT 治療HP 初治失敗的療效觀察的研究中，共納入了45例HP根除失敗的患者，治療結(jié)束4 周后復(fù)查C14 呼氣試驗，結(jié)果顯示，HP 根除率達87.8%，可作為安全、有效的補救治療方案。近年GAO C P 等［29］的研究同樣支持HDDT 方案補救治療的有效性。盡管較多研究顯示HDDT方案在根除HP 的補救治療中有良好療效，且相較于其他補救治療根除率更高，已體現(xiàn)出其應(yīng)用前景，但仍有相關(guān)研究持有不同結(jié)論。日本幽門螺桿菌的一線根除療法是三聯(lián)療法，由PPI、阿莫西林和克拉霉素組成，但由于抗克拉霉素的HP 菌株增多，據(jù)報道一線治療的根除率低至75%。OKIMOTO K 等［30］在48例一線治療HP 失敗的患者中進行了一項隨機對照研究，1∶1 隨機分組分別給予左氧氟沙星三聯(lián)療法及HDDT 方案，旨在分析比較兩者補救治療方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受HDDT療法的患者根除率達到76.2%，雖然高于三聯(lián)療法的73.9%，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，療效并未更優(yōu)。在對患者進行背景分析發(fā)現(xiàn)，兩組治療方案中的患者其CYP2C19 多態(tài)性有顯 著 差 異（P＜0.05），而PPI 通 常 在 肝 臟 中 由CYP2C19代謝，因此CYP2C19多態(tài)性差異可能會影響到根除HP 的療效［31］。此外，可能與上述根除方案中抗生素的選用及劑量未與其他研究統(tǒng)一有關(guān)。目前國內(nèi)采用HDDT 方案作為根除HP 補救治療的研究尚少，期待未來進行更多的大樣本、多中心RCT 臨床研究，對HDDT 中PPI 的種類及抗菌藥物的劑量達成共識，以明確HDDT療效和優(yōu)化方案。

4 患者依從性

研究表明，患者依從性差是HP 根除失敗的另外一個重要原因。用藥的不良反應(yīng)，治療方案的復(fù)雜性，醫(yī)務(wù)人員對患者宣教的不完善以及患者自身對疾病的認識不足等均會影響患者的治療依從性，從而導(dǎo)致治療的不規(guī)范，嚴重影響治療效果。研究顯示，在依從性好的患者中HP 根除率顯著升高，約12%的患者因藥物不良反應(yīng)自行中斷治療，從而導(dǎo)致HP 根除失?。?2］。HDDT 方案相較于鉍劑四聯(lián)療法或三聯(lián)療法，只需要口服一種抗生素及PPI制劑，更加簡單便捷，患者依從性更高。一項關(guān)于HDDT（蘭索拉唑30 mg 聯(lián)合阿莫西林500 mg，4 次/天，療程14天）的多中心RCT研究［33］發(fā)現(xiàn)，雖然HP根除率與鉍劑四聯(lián)方案相比未更優(yōu)，但此方案的患者依從性高達99.15%。國內(nèi)外多項研究［34］同樣表明，HDDT方案患者依從性高，值得期待未來其在根除HP 上有更多應(yīng)用和更好的療效。

5 安全性

阿莫西林屬于青霉素類抗生素，過敏反應(yīng)是其最常見且最嚴重的一種不良反應(yīng)，嚴重時可引起過敏性休克甚至死亡［35］。因此，在應(yīng)用阿莫西林前，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細詢問患者有無青霉素過敏史和阿莫西林用藥史，排除藥物禁忌后才可使用。PPI 制劑自應(yīng)用以來，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，常規(guī)劑量的PPI 是相對安全的，大多數(shù)患者可能出現(xiàn)頭痛、腹痛、惡心、腹瀉和胃腸脹氣等不良反應(yīng)，多為一過性，一般無須停藥，數(shù)天后癥狀自然消失［36-37］。然而有關(guān)大劑量阿莫西林聯(lián)合PPI 二聯(lián)療法在根除HP治療上的安全性研究仍然較少，目前，大多數(shù)報道［38-39］顯示，二聯(lián)療法較為安全，不良事件多為輕度至中度，如腹痛、腹脹、納差、惡心等，這些不良事件多為自限性，在治療結(jié)束停藥后消失，不需要特殊干預(yù)。一項隨機對照試驗［40］比較了埃索美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案、非鉍劑四聯(lián)方案及序貫療法，結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)方面，非鉍劑四聯(lián)療法不良反應(yīng)發(fā)生率為38.2%，顯著高于二聯(lián)方案的13.8%，其中最常見的不良事件是腹瀉，其次是腹痛和口中異味感，所有不良反應(yīng)在治療結(jié)束后不久即消失。最新的一項多中心RCT 研究［24］結(jié)果也表明，HDDT 方案與含鉍劑四聯(lián)方案相比，鉍劑四聯(lián)方案的不良反應(yīng)更大，HDDT 療法可作為HP 補救治療的備選。但關(guān)于HDDT 的長期應(yīng)用的不良反應(yīng)和遠期危害，目前缺乏相關(guān)報道，未來需要更高質(zhì)量的前瞻性臨床研究予以明確。另外值得注意的是，由于HDDT 方案所用藥物劑量高于常規(guī)用量，對于耐受不良的年老體弱者，應(yīng)慎重觀察。總的來說，HDDT 方案在短期內(nèi)應(yīng)用是安全的，且相較于經(jīng)典四聯(lián)方案不良反應(yīng)更少，但仍需高質(zhì)量的隨訪數(shù)據(jù)來證明。

6 結(jié)論與問題

目前，HDDT 方案作為HP 初治失敗的補救治療，在HP 根除率上取得了令人滿意的效果，且不良事件更少、依從性更好以及治療成本更低，已體現(xiàn)出其在根除HP 上的優(yōu)越性，有較好的臨床應(yīng)用前景。但目前的研究仍有不足之處，目前對于HDDT方案中PPI 的選擇、兩種藥物的劑量和給藥頻率尚未達成共識，且國內(nèi)采用HDDT方案根除HP的研究尚少。因此，未來需要在世界范圍內(nèi)有更多的大樣本、多中心的前瞻性研究來驗證其有效性，并優(yōu)化治療方案，以在保證有效性的同時盡量減少給藥頻率。另外，HP 初治失敗的原因很多，抗生素耐藥僅是其中一種，對于根除HP 失敗后補救治療的患者應(yīng)詳細了解初治方案的藥物組成、療程以及患者的依從性，結(jié)合患者自身情況實行個體化治療。總之，盡管目前鉍劑四聯(lián)療法仍是根治HP 的首選，但HDDT 方案未來很有可能成為HP 感染根除的一線方案。