加替沙星和左氧氟沙星對急性細(xì)菌性結(jié)膜炎有效性與安全性的Meta分析

周 亮，李曉莊，鄒時鵬，余蘭慧，易敬林

0引言

細(xì)菌性結(jié)膜炎通常根據(jù)病程和嚴(yán)重程度分為超急性、急性和慢性結(jié)膜炎[1]，急性細(xì)菌性結(jié)膜炎是一種傳染性眼表感染性疾病，俗稱“紅眼病”，以結(jié)膜自限性炎癥為特征，伴有持續(xù)性黏液性和膿性分泌物，影響群體從新生兒到老年人[2]。我國急性細(xì)菌性結(jié)膜炎主要以革蘭陽性菌為主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及金黃色葡萄球菌[3-4]。盡管急性細(xì)菌性結(jié)膜炎通常是自限性的，但根據(jù)Cochrane一項Meta分析表明[5]，對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎局部使用抗菌藥物，可有利于眼局部感染的控制。

左氧氟沙星屬于第三代喹諾酮類抗菌藥物，對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎具有一定臨床療效[6-7]，研究表明加替沙星屬于新一代喹諾酮類抗菌藥物，與左氧氟沙星相比，第四代抗菌藥物對革蘭氏陽性菌的效價更高，而對革蘭氏陰性菌的效價保持相近[8-9]。目前對于加替沙星治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎研究較多，證實其對急性細(xì)菌性結(jié)膜炎具有較好臨床療效[10-11]，但尚缺乏比較左氧氟沙星和加替沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的有效性和安全性的系統(tǒng)評價。本研究通過檢索左氧氟沙星和加替沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的隨機對照試驗并進行薈萃分析，進而為急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1英文文獻檢索計算機檢索Embase、Cochrane library、Pubmed、Medline，英文檢索策略：“l(fā)evofloxacin”“Gatifloxacin”“Acute bacterial conjunctivitis”采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索。檢索時間為建庫開始時間至2021-03-01。

1.1.2中文文獻檢索計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索策略：“左氧氟沙星”“加替沙星”“急性細(xì)菌性結(jié)膜炎”，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進行檢索。檢索時間為建庫開始時間至2021-03-01。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究對象為臨床隨機對照，確診為急性細(xì)菌性結(jié)膜炎；(2)研究對象年齡、性別等無顯著性差異；(3)試驗組給予加替沙星滴眼液治療，對照組給予左氧氟沙星滴眼液。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)動物實驗；(2)臨床個案報道；(3)文獻綜述；(4)重復(fù)文獻；(5)非隨機對照試驗。

1.2方法

1.2.1提取資料由兩名研究者獨自進行文獻資料數(shù)據(jù)提取，納入內(nèi)容包括試驗第一作者、研究年份、試驗組與對照組干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)；提取結(jié)束后相互核對，如有不同，交予第三研究員進行核對。

1.2.2結(jié)局指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)主要為：治療總有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。有效包括治愈(眼部畏光、充血等臨床癥狀消失，眼部沒有分泌黏稠物質(zhì)，急性細(xì)菌性結(jié)膜炎治愈)和有效(眼部畏光、充血等臨床癥狀明顯減輕，眼部黏稠分泌物減少)；總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%；不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/各組例數(shù))×100%。

1.2.3研究質(zhì)量評價采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行偏倚風(fēng)險評估。評價內(nèi)容包括：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者施盲；(4)研究結(jié)局盲法評價；(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性報告研究結(jié)果；(7)其他偏倚。每個條目包括“不清楚”“低風(fēng)險”以及“高風(fēng)險”。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用OR作為效應(yīng)值指標(biāo)，根據(jù)文獻描述的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將治愈和有效合并為“有效”。采用I2進行異質(zhì)性檢驗，I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model，F(xiàn)EM)分析，若I2≥50%則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型(random effects model，REM)分析。對于發(fā)表偏倚采用Stata12軟件分析中的Egger檢驗進行評價，并按照GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)水平。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果通過以上檢索策略，共檢索文獻59篇文獻，其中英文文獻20篇，中文39篇，通過閱讀文獻標(biāo)題、摘要，排除重復(fù)文獻、動物實驗研究、文獻綜述等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的資料，獲得11篇文獻。經(jīng)閱讀全文后，排除1篇重復(fù)數(shù)據(jù)文獻，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻10篇[12-21]，9篇中文文獻，1篇英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究的基本特征10個研究均來自于國內(nèi)，為單中心研究試驗，排除失訪人數(shù)，共納入病例1149例。納入研究的基本特征見表1；所有納入文獻的研究對象年齡、性別均無顯著性差異。所有納入研究均提及隨機方法，但只有3篇[16,20-21]文獻提及具體隨機方法。所有試驗均未提及對研究者或試驗者進行分配隱藏。2篇[13,20]文獻提及雙盲，其余均未對研究者或試驗者施盲。10篇均以臨床治愈有效率作為主要指標(biāo)。僅有2篇[13,20]提及細(xì)菌清除率，因樣本量較少，暫不作為結(jié)局指標(biāo)進行評價。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評估采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具將納入研究進行偏倚風(fēng)險評估。偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險條形圖見圖2。7篇[12-15,17-19]為“隨機”，均評價為“不清楚”，3篇[16,20-21]隨機方法為隨機數(shù)字法、隨機分布碼以及抽簽，評價為“低風(fēng)險”；所有文獻均未提及隱藏分組均評價為“不清楚”；2篇[13,20]文獻提及“雙盲”，評價為“低風(fēng)險”，其余均未提及，評價為“不清楚”；各項研究均明確規(guī)定給藥方式，故試驗實施偏倚較小，評價為“低風(fēng)險”；張榮霞等[16]存在失訪，但缺失人數(shù)不影響干預(yù)的效應(yīng)，其余所有文獻均未提及隨訪，但依據(jù)數(shù)據(jù)推測并無失訪人員，故所有研究均評價為“低風(fēng)險”；所有研究均報道了預(yù)先設(shè)計的測量指標(biāo)，評價為“低風(fēng)險”；目前比較加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床療效均為國內(nèi)研究，所以語言偏倚將無法避免，故其他偏倚均為“高風(fēng)險”。

圖2 偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險條形圖 A：偏倚風(fēng)險圖；B：偏倚風(fēng)險條形圖。

2.4Meta分析的結(jié)果

2.4.1加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床療效的Meta分析10篇[12-21]文獻報道了治療的總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究間的無異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，見圖3，說明加替沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎療效優(yōu)于左氧氟沙星滴眼液。

圖3 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床療效的Meta分析。

2.4.2加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反應(yīng)的Meta分析5篇[12-14,16,21]文獻報道了治療期間的不良反應(yīng)事件，異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究間無異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，見圖4，說明加替沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎療效優(yōu)于左氧氟沙星滴眼液。

圖4 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反應(yīng)的Meta分析。

2.5發(fā)表性偏倚采用Stata12軟件中的Egger檢驗進行發(fā)表偏倚檢驗。以有效率為結(jié)局指標(biāo)的共10項研究，發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚(95%CI：0.16～2.73，P=0.032)，見圖5。以不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)共5篇文獻，發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果提示不存在發(fā)表偏倚(95%CI：1.23～2.44，P=1.05)，見圖6。

圖5 有效率的Egger檢驗圖。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的Egger檢驗圖。

2.6證據(jù)水平的評價運用GRADE對上述加替沙星和左氧氟沙星滴眼液對急性細(xì)菌性結(jié)膜炎療效的Meta分析進行證據(jù)質(zhì)量評價。由于本研究納入的均為隨機臨床試驗，在GRADE證據(jù)評價中將隨機臨床試驗歸為最高證據(jù)等級，根據(jù)GRADE列舉的5項因素考慮是否降低證據(jù)等級，包括：(1)偏倚風(fēng)險；(2)不一致性；(3)間接性；(4)準(zhǔn)確性；(5)發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，有效率(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58)存在偏倚風(fēng)險和發(fā)表偏倚，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床療效對比證據(jù)為“很低”；不良反應(yīng)(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71)存在偏倚風(fēng)險和樣本量少的缺陷，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的安全性證據(jù)為“低”。

3討論

急性細(xì)菌性結(jié)膜炎是一種傳染性眼表感染性疾病，俗稱“紅眼病”，以結(jié)膜自限性炎癥為特征，伴有持續(xù)性黏液性和膿性分泌物，影響群體從新生兒到老年人[2]。我國急性細(xì)菌性結(jié)膜炎主要以革蘭陽性菌感染為主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及金黃色葡萄球菌[3-4]。盡管急性細(xì)菌性結(jié)膜炎具有一定自限性的，一般在發(fā)病后4～5d臨床癥狀逐漸減退，約2wk后會痊愈，但根據(jù)Cochrane一項Meta分析表明[5]，對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎使用抗菌藥物滴眼液，可有利于癥狀的控制。

近年來國內(nèi)外學(xué)者對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎做了大量臨床試驗研究[22-25]，常用喹諾酮類抗菌藥物包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星以及貝西沙星等，其中加替沙星屬于第四代喹諾酮類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程。研究表明，與左氧氟沙星相比，第四代藥物對革蘭氏陽性菌的效力有所提高，同時對革蘭氏陰性菌保持了類似的效力；加替沙星同時增強了對厭氧菌、支原體、衣原體的抗菌活性[8-9]。我國學(xué)者雖然對加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎做了大量臨床試驗研究，但目前缺乏對急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的系統(tǒng)評價。

本研究首次采用Meta分析方法對加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的有效性和安全性進行了系統(tǒng)分析。分析結(jié)果表明加替沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床有效率高于左氧氟沙星滴眼液(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，Egger檢驗提示存在發(fā)表偏倚，同時GRADE評級為“很低”；加替沙星滴眼液不良反應(yīng)發(fā)生率低于左氧氟沙星組滴眼液(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，但兩組不良反應(yīng)均為眼局部不良反應(yīng)；Egger檢驗提示無明顯發(fā)表偏倚，GRADE評級為“低”。

本Meta分析研究仍存在一定局限性，主要有：(1)以上納入的10篇文獻均為我國學(xué)者進行的單中心臨床隨機試驗，不可避免存在一定的語言偏倚；所有的試驗研究均未提及分配方案的隱藏，仍有較多試驗研究未提及隨機分組方法，存在一定隨機偏倚；(2)僅有2篇文獻對比兩組治療藥物細(xì)菌清除率，故本Meta分析未將細(xì)菌清除率作為臨床指標(biāo)進行系統(tǒng)分析。

綜上所述，加替沙星滴眼液對于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎具有較好的臨床療效，可提高治愈有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率也會相對較低；本研究結(jié)果為臨床治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎提供了一定的循證依據(jù)，但由于納入的研究證據(jù)強度較低，未來需要更多的多中心、隨機雙盲臨床試驗，從而提高加替沙星滴眼液治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎療效的證據(jù)強度。