虹膜在原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

姚 文,朱君雅,曹國凡

0引言

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)是指房角關(guān)閉導(dǎo)致急性或慢性眼壓(intraocular pressure, IOP)升高，伴有或不伴有青光眼性視盤改變和視野損傷的一類青光眼[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究統(tǒng)計，預(yù)計到2040年全球PACG患者將達(dá)到3400萬，而亞洲國家PACG患病率占全世界近77%。PACG的發(fā)病率與年齡、性別、人種等因素有關(guān)[2]。在所有人群中PACG的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高，且女性的發(fā)病率高于男性[3]。由于人種差異性，在中國人群中PACG是最常見的致盲性青光眼類型，其致盲率是原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)的2倍[4]。淺前房、短眼軸、厚晶狀體及晶狀體位置前移等解剖結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是誘發(fā)PACG發(fā)病的傳統(tǒng)危險因素[5]。隨著眼前段活體測量技術(shù)的發(fā)展，虹膜的動態(tài)變化以及脈絡(luò)膜膨脹成為研究PACG發(fā)病機(jī)制的新方向。PACG發(fā)生發(fā)展重要的病理過程包括周邊虹膜組織機(jī)械性阻塞小梁網(wǎng)或者與小梁網(wǎng)產(chǎn)生黏連。因此虹膜因素是PACG發(fā)生發(fā)展的重要解剖因素。由于瞳孔擴(kuò)張時，虹膜容積的增加可能使虹膜與小梁網(wǎng)接觸面積更多，增加房角關(guān)閉的風(fēng)險。綜上所述，虹膜組織在PACG發(fā)病機(jī)制過程中具有重要作用。本文總結(jié)近年來虹膜在PACG發(fā)病機(jī)制中研究新進(jìn)展,具體分析與PACG發(fā)病機(jī)制相關(guān)的虹膜組織因素和虹膜生物學(xué)參數(shù)。

1虹膜組織

1.1虹膜基質(zhì)虹膜細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的組成和結(jié)構(gòu)決定了虹膜的力學(xué)特性。虹膜ECM成分發(fā)生變化，虹膜彈性改變，導(dǎo)致其組織力學(xué)改變、虹膜與小梁網(wǎng)之間的動態(tài)關(guān)系發(fā)生改變，最終導(dǎo)致房角關(guān)閉。虹膜組織化學(xué)染色研究顯示主要由Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型橫紋膠原纖維構(gòu)成虹膜基質(zhì)的膠原纖維[6]。其中，虹膜基質(zhì)張力大小主要由含量最為豐富、直徑較大、抗張力作用強(qiáng)的Ⅰ型膠原纖維決定。Pant等[7]的研究發(fā)現(xiàn)證明了增加的虹膜硬度通過引起虹膜增厚而導(dǎo)致房角變窄甚至關(guān)閉，由此推測虹膜硬度增加被認(rèn)為是導(dǎo)致PACG發(fā)生的解剖因素之一。Chua等運(yùn)用實(shí)時熒光定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)定量檢測PACG、POAG和非青光眼對照組的虹膜內(nèi)半胱氨酸型酸性蛋白(SPARC)和Ⅰ型膠原的表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACG患者虹膜基質(zhì)的SPARC表達(dá)明顯增高，并且PACG眼虹膜內(nèi)SPARC表達(dá)量分別是非青光眼對照組眼和POAG眼的13.6倍和15.2倍，Ⅰ型膠原纖維表達(dá)量分別是非青光眼對照組眼和POAG眼的3.3倍和2.0倍[8]。SPARC是一種細(xì)胞基質(zhì)蛋白，在炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、基質(zhì)重塑過程中主要由纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌產(chǎn)生。SPARC通過與ECM蛋白結(jié)合，刺激Ⅰ型膠原纖維的產(chǎn)生，導(dǎo)致虹膜基質(zhì)彈性下降、硬度增加，從而增加虹膜晶狀體接觸風(fēng)險，引起房角變窄。He等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與可疑性原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle closure suspect, PACS)、POAG和正常人眼相比，急性房角關(guān)閉(acute angle closure, AAC)患者發(fā)作眼和對側(cè)眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維密度高。研究推測由于房角急性關(guān)閉導(dǎo)致眼壓突然升高引起虹膜缺血性壞死，使虹膜內(nèi)SPARC表達(dá)升高，升高的SPARC刺激Ⅰ型膠原纖維的合成，因此AAC患者雙眼Ⅰ型膠原纖維密度較高。有研究表明[10]原發(fā)性慢性閉角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma, CPACG)的虹膜組織中膠原纖維的總量減少，該部分虹膜彈性下降，進(jìn)而導(dǎo)致周邊虹膜前黏連范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。研究推測可能是由于虹膜基質(zhì)萎縮所致。

1.2虹膜血管虹膜是前房中唯一具有血管的組織。虹膜血管主要作用是為眼前段無血管組織提供血液供應(yīng)。Yang等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)，虹膜血管內(nèi)血流通過微血管內(nèi)皮細(xì)胞從虹膜間質(zhì)擴(kuò)散到前房與房水發(fā)生液體交換。因此，虹膜微血管結(jié)構(gòu)變化影響虹膜容積，從而影響房角開放大小。在此基礎(chǔ)上，Yang等[13]通過研究人虹膜微血管系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，虹膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接蛋白是不連續(xù)的。連接蛋白之間的不連續(xù)性可能表明內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，尤其是在靜脈中。進(jìn)一步證明了虹膜血管與虹膜基質(zhì)和房水之間進(jìn)行有效液體交換。然而Quigley等[14]指出虹膜血管約占虹膜橫截面積10%，其占虹膜橫截面積太小而不能解釋正常眼和閉角眼之間動態(tài)虹膜容積變化的巨大差異。并且，在PACG、POAG和正常眼中，單位面積內(nèi)虹膜基質(zhì)血管的平均密度差異較小。PACG患者虹膜內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)成員(VEGFB、VEGFC)和受體(VEGFR2)的表達(dá)代償性上調(diào)，以保護(hù)虹膜血管系統(tǒng)免受進(jìn)一步的缺血損傷。因此，虹膜血管系統(tǒng)在閉角型疾病發(fā)病機(jī)制中的潛在作用仍需要進(jìn)一步探索。

1.3虹膜隱窩虹膜隱窩通常位于虹膜中部，是由發(fā)育不良的虹膜基質(zhì)所形成的凹陷，凹陷底部虹膜基質(zhì)密度相對較小，這表明該區(qū)虹膜基質(zhì)更具有壓縮性，對液體流動的阻力較小。由于虹膜隱窩的存在導(dǎo)致虹膜表面積增大，增強(qiáng)虹膜表面的液體流動[15]。因此，虹膜隱窩較多的眼在瞳孔擴(kuò)張時虹膜容積變化較大。有研究表明虹膜隱窩較多的眼虹膜面積、虹膜曲率和虹膜厚度較小，且房角較寬[16]。Koh等[17]對27例急性原發(fā)性房角關(guān)閉(acute primary angle closure, APAC)患者對側(cè)眼和10例PACS患眼的虹膜隱窩數(shù)量進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在10例APAC患者對側(cè)眼中，有7例APAC對側(cè)眼虹膜缺乏隱窩，而在10例PACS患眼中，只有5例PACS患眼虹膜缺乏隱窩。此外，研究還表明缺乏虹膜隱窩的眼睛發(fā)生APAC的風(fēng)險是有虹膜隱窩的眼睛的8.84倍，而且隨著虹膜隱窩等級的增加，發(fā)生APAC的風(fēng)險降低了約50%。Chua等[18]使用掃描源光學(xué)相干斷層掃描(swept-source optical coherence tomography, SS-OCT)觀察65名正常中國人眼睛在不同光照條件下的虹膜表面特征與虹膜容積變化關(guān)系，研究結(jié)果表明盡管在中國人眼內(nèi)多個虹膜隱窩存在的可能性較小，但在瞳孔擴(kuò)大時含有虹膜隱窩較多的虹膜容積顯著減少。研究推測虹膜隱窩較多的眼睛有更多的房水通過虹膜表面隱窩吸收，增加虹膜內(nèi)液體的流動性，從而在瞳孔擴(kuò)張時虹膜容積減少更多[16]。因此，虹膜隱窩的數(shù)量可能是影響虹膜容積變化的主要因素，從而影響房角開放。

2虹膜生物學(xué)參數(shù)

2.1靜態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)PACG發(fā)病相關(guān)虹膜靜態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)是指眼部虹膜生物學(xué)參數(shù)。相關(guān)的研究表明虹膜因素可能參與了前房角變窄的形成。因此，本文總結(jié)虹膜靜態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)與PACG的發(fā)生關(guān)系。

2.1.1虹膜厚度有研究表明周邊虹膜增厚增加房角閉合的風(fēng)險[19]。Tan等[20]通過對豬虹膜基質(zhì)通透性的研究，發(fā)現(xiàn)虹膜越厚，虹膜基質(zhì)通透性越差，從而導(dǎo)致細(xì)胞外液在房水與虹膜基質(zhì)之間發(fā)生動態(tài)流動越少，引起虹膜液體流動障礙。由于虹膜形態(tài)不規(guī)則，在虹膜不同位置虹膜厚度(iris thickness，IT)也不同，并且與年齡相關(guān)。正常人眼內(nèi)最厚的部位為虹膜上部，其余依次為鼻部、下部、顳部。Sun等[21]發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，周邊虹膜部分增厚，虹膜中間部分反而變薄，在同等的后房壓力下虹膜易向前膨隆，導(dǎo)致房角狹窄。Ku等[22]對PACS、PACG、APAC患者和正常人的虹膜厚度進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)PACS、PACG、APAC患者虹膜厚度比正常人厚。Wang等[23]對接受過激光周邊虹膜切開術(shù)(laser peripheral iridotomy, LPI)的PACG患者和正常人的周邊虹膜厚度進(jìn)行對比，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACG患眼的周邊虹膜厚度比正常眼厚。因此，周邊虹膜增厚增加了PACG發(fā)生的風(fēng)險。臨床上利用該虹膜特征對于診斷PACG提供了重要的參考依據(jù)。然而，周邊虹膜厚度是否隨著PACG疾病的進(jìn)展而發(fā)生變化仍需要更多深入研究。

不過有研究發(fā)現(xiàn)在印度人群中，原發(fā)性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma, APACG)患者和CPACG患者的虹膜厚度比亞急性閉角型青光眼患者反而降低[24]。產(chǎn)生相反結(jié)果的原因可能與種族不同有關(guān)，或者研究對象為APACG或CPACG患者眼壓高，虹膜因眼前節(jié)血液供應(yīng)中斷而萎縮變性，最終導(dǎo)致虹膜厚度變薄。

2.1.2虹膜曲率虹膜曲率反映了前房與后房之間的壓力梯度差。PACG發(fā)病的最主要機(jī)制是瞳孔阻滯[25]，瞳孔阻滯最直接的表現(xiàn)形式是虹膜膨隆。因此理論上認(rèn)為直接測量虹膜輪廓曲線的曲率可反映出瞳孔阻滯力的大小。Wang等[26]研究結(jié)果表明，對于PACS患者，虹膜曲率是獨(dú)立于窄房角的危險因素。Li等[27]運(yùn)用超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope, UBM)對APACG患者和CPACG患者對側(cè)眼的前房解剖參數(shù)進(jìn)行對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APACG患者對側(cè)眼的虹膜曲率比CPACG較大，前房局部結(jié)構(gòu)也更擁擠。徐志偉等[28]對PACS接受LPI治療前后虹膜曲率變化和正常眼進(jìn)行比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PACS較正常眼虹膜曲率較大，而接受LPI治療后虹膜曲率接近正常眼，虹膜呈扁平化趨勢。因此，虹膜曲率的定量測量不僅可用于PACS的早期診斷，還可用于PACS行LPI治療后療效的量化評估。LPI基本原理是利用激光穿透周邊虹膜重新建立房水引流通道，使虹膜曲率變小，增寬前房角及加深周邊前房深度，從而有效地降低眼壓[29]。所以，LPI是解除瞳孔阻滯因素、預(yù)防和治療早期PACG，保護(hù)視功能的一種有效方法。

2.1.3虹膜根部附著點(diǎn)虹膜根部附著點(diǎn)距離是指虹膜前表面與睫狀體的交點(diǎn)到鞏膜突之間的距離。虹膜根部插入靠近小梁網(wǎng)的睫狀體，并且該結(jié)構(gòu)構(gòu)成前房角的一部分。因此，虹膜根部附著點(diǎn)位置與房角的寬窄密切相關(guān)，反映房角形態(tài)的重要指標(biāo)。王寧利等[30]提出PACG的發(fā)病機(jī)制分為瞳孔阻滯型、非瞳孔阻滯型和多種機(jī)制共存型3類。瞳孔阻滯型PACG房角結(jié)構(gòu)特征是虹膜根部附著點(diǎn)靠后，非瞳孔阻滯型PACG房角結(jié)構(gòu)特征是虹膜根部附著點(diǎn)靠前。另外，多種機(jī)制共存型PACG中，在兩種機(jī)制以上的解剖結(jié)構(gòu)共同作用下，虹膜根部附著點(diǎn)越靠前，說明虹膜與小梁網(wǎng)的距離越近，在房角大小相同的情況下，更傾向于堵塞房角而引起房角關(guān)閉。孔詳斌等[31]運(yùn)用眼前段光學(xué)相干斷層掃描儀(anterior segment optical coherence tomography, AS-OCT)觀察PACG患者的虹膜生物學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有少部分人房角狹窄關(guān)閉的原因可能由于虹膜根部附著點(diǎn)靠前導(dǎo)致。Oh等[32]和Wang等[33]對不同人種間的虹膜根部附著點(diǎn)進(jìn)行比較，Oh等研究發(fā)現(xiàn)與白人和黑人相比，東南亞人的虹膜根部附著點(diǎn)更靠前。Wang等[33]研究表明中國人比白人虹膜根部附著點(diǎn)靠前多。He等[34]研究發(fā)現(xiàn)虹膜根部附著點(diǎn)位置隨著年齡增長向前移動。研究推測可能的原因是隨著年齡的增長，睫狀體間質(zhì)結(jié)締組織增加以及睫狀肌向前移位使得虹膜根部附著點(diǎn)向前移動。該兩項結(jié)果都表明女性的虹膜根部附著點(diǎn)位置比同齡男性更加靠前。這些研究顯示窄房角伴有虹膜根部附著點(diǎn)位置靠前更易發(fā)生房角關(guān)閉，引起PACG發(fā)生。PACG的主要解剖特點(diǎn)是淺前房、窄房角，而虹膜根部附著點(diǎn)可能是影響房角關(guān)閉進(jìn)一步發(fā)展的一個重要因素。

2.2動態(tài)解剖參數(shù)PACG的傳統(tǒng)危險因素包括窄房角、淺前房、較大的晶狀體厚度等[35]。然而縱向研究發(fā)現(xiàn)，具有相同的淺前房、窄房角解剖基礎(chǔ)的眼僅有10%～20%左右最終發(fā)展為PACG[36]。所以，單純依靠眼前節(jié)靜態(tài)解剖參數(shù)相關(guān)高危因素并不能有效識別高危窄房角眼的房角是否會發(fā)生關(guān)閉。因此，在窄房角基礎(chǔ)上虹膜的動態(tài)變化因素值得更深入研究。Quigley等[14]通過使用AS-OCT測量虹膜橫截面積來觀察PACG和POAG患者在瞳孔生理變化和藥物散瞳兩種情況下的虹膜動態(tài)變化，結(jié)果顯示PACG患者瞳孔直徑每增加1mm，大約有10%的虹膜橫截面積損失，大約有4%的虹膜容積丟失，在產(chǎn)生變化的5s后達(dá)到丟失峰值?？梢姾缒と莘e損失速度快。與POAG相比，隨著瞳孔擴(kuò)大PACG眼的虹膜容積損失較小。研究推測虹膜容積減少原因可能是細(xì)胞外液在虹膜基質(zhì)與前房水之間發(fā)生動態(tài)流動，然而前房角狹窄程度會影響細(xì)胞外液流動的通暢性[37]。

Aptel等[38]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在散瞳之前，有急性PACG發(fā)作史的患者對側(cè)眼與正常對照眼的虹膜容積基本一樣；而在藥物散瞳后急性PACG發(fā)作史的患者對側(cè)眼虹膜容積增大，正常對照眼較急性PACG發(fā)作史的對側(cè)眼的虹膜容積增加方面是顯著偏小的。藥物散瞳后，虹膜舒張向周邊堆積，虹膜容積的增加，導(dǎo)致虹膜與小梁網(wǎng)位置上更加靠近，增加房角關(guān)閉的風(fēng)險。研究推測當(dāng)瞳孔擴(kuò)大時，虹膜靜脈回流速度減慢，血管擴(kuò)張，導(dǎo)致虹膜血管容積增加，虹膜血管容積增加量大于虹膜基質(zhì)的細(xì)胞外液與前房進(jìn)行液體流動交換所帶來的容積減少的量。因此，虹膜血管容積增加可能解釋了為什么虹膜容積隨瞳孔擴(kuò)大而增加現(xiàn)象。Lin等[39]對PACG患者和正常對照組在不同光照條件下進(jìn)行虹膜動態(tài)參數(shù)定量測量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，在暗環(huán)境下PACG患者的虹膜橫截面積變化更小，虹膜曲率更大，比光照情況下更易誘發(fā)房角關(guān)閉。Chung等[10]運(yùn)用AS-OCT記錄19例一眼診斷為CPACG同時對側(cè)眼診斷為PAC/PACS的青光眼患者的雙眼眼前節(jié)動態(tài)參數(shù)變化，并將其雙眼眼前節(jié)動態(tài)參數(shù)與Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維蛋白含量測量結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與PAC/PACS對側(cè)眼相比，CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度降低，而且隨著CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度的降低，暗環(huán)境下前房寬度增加，而虹膜橫截面積減少，明亮環(huán)境下的房角變窄，而Ⅲ型膠原纖維蛋白測定值與眼前節(jié)動態(tài)參數(shù)并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。然而，CPACG患眼Ⅰ型膠原纖維蛋白密度降低與之前研究PACG患眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維含量增加的結(jié)果相反。研究推測該相悖的結(jié)果可能由于PACG急性發(fā)作期的機(jī)制與CPACG慢性進(jìn)展機(jī)制不同所引起的，而且CPACG患眼周邊虹膜與小梁網(wǎng)長期慢性黏連和眼壓波動性變化引起的眼前節(jié)血流減少等因素可能會影響虹膜膠原纖維蛋白的表達(dá)[10]。此外，之前研究虹膜基質(zhì)Ⅰ型膠原纖維含量增加的9例PACG患者中有8例患者有LPI手術(shù)史，LPI對PACG患眼產(chǎn)生的局部炎癥效應(yīng)有可能使虹膜基質(zhì)中Ⅰ型膠原纖維含量增加。但引起PACG患眼和CPACG患眼虹膜組織中Ⅰ型膠原纖維含量測量結(jié)果相反的確切原因，仍需要大量樣本研究證實(shí)。因此，通過探究虹膜的動態(tài)特性與窄房角之間的關(guān)系，為臨床預(yù)診PACG具有重大意義。但是如何精準(zhǔn)預(yù)測窄房角是否將會發(fā)生房角關(guān)閉，在瞳孔擴(kuò)大時通過定量測量相對應(yīng)的虹膜動態(tài)改變的獨(dú)立敏感參數(shù)指標(biāo)仍需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本量和長期隨訪研究。

3小結(jié)

綜上，隨著UBM及AS-OCT等影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，PACG發(fā)生的房角關(guān)閉機(jī)制也逐漸被揭示。眼部多種解剖結(jié)構(gòu)參與PACG發(fā)生的房角關(guān)閉機(jī)制，不僅包括虹膜靜態(tài)生物學(xué)參數(shù)在房角關(guān)閉中起到重要作用，虹膜動態(tài)生理過程在房角關(guān)閉中的作用越來越重視。虹膜基質(zhì)中Ⅰ型膠原纖維的變化、虹膜隱窩數(shù)量多少、虹膜血管等虹膜組織都是PACG發(fā)生發(fā)展的相關(guān)危險因素。但目前對于虹膜相關(guān)危險因素與PACG的因果關(guān)系則需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，隨著相關(guān)研究的不斷深入，與PACG相關(guān)的具有特異性虹膜動態(tài)或靜態(tài)參數(shù)將有望成為PACG高危人群的早期篩查指標(biāo)。同時我們應(yīng)積極探索影響虹膜血管或虹膜基質(zhì)新的治療方式，并通過這些方式改變虹膜動態(tài)或靜態(tài)參數(shù)指標(biāo)來早期干預(yù)PACG發(fā)病進(jìn)程，對于防治PACG具有重要的臨床價值。最后，PACG是多基因參與的復(fù)雜異質(zhì)性眼病，隨著分子技術(shù)的快速發(fā)展，我們可以探究PACS、PAC向PACG進(jìn)一步發(fā)展的相關(guān)復(fù)雜臨床表型的分子調(diào)控機(jī)制，將為PACG發(fā)病機(jī)制研究提供新的研究思路。