肌肉骨骼超聲在指導(dǎo)銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床分型中的價(jià)值

宋志博，耿 研，鄧雪蓉，張曉慧，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)是一種慢性自身免疫性關(guān)節(jié)炎性疾病[1]。全球銀屑病的患病率為0.14%～1.99%[2]，而在銀屑病患者中，約30%的患者存在關(guān)節(jié)炎[3]。與其他關(guān)節(jié)炎不同，PsA的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可能呈現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、指(趾)炎、附著點(diǎn)炎、脊柱炎、銀屑病皮疹、指(趾)甲病變等多種表型。銀屑病和PsA研究評(píng)價(jià)組(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis,GRAPPA)建議根據(jù)不同的臨床表型決定治療策略，從而更好地改善PsA患者預(yù)后[4]。

指(趾)炎表現(xiàn)為整個(gè)手指或足趾的彌漫腫脹(臘腸指/趾)，是PsA重要的特征性表現(xiàn)，在PsA患者中，指(趾)炎的平均發(fā)生率約為25%[5]。根據(jù)2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)的推薦，單關(guān)節(jié)炎或者寡關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)該首選非甾體抗炎藥或局部注射糖皮質(zhì)激素，但合并指(趾)炎的患者需要盡快應(yīng)用傳統(tǒng)合成的改善病情的抗風(fēng)濕藥[6]。附著點(diǎn)是肌腱、韌帶或關(guān)節(jié)囊與骨相連支配關(guān)節(jié)活動(dòng)的部位，附著點(diǎn)局部的炎癥稱為附著點(diǎn)炎[7]。附著點(diǎn)炎也同樣是PsA的特征性表現(xiàn)，平均患病率為30%[5]。根據(jù)2015年GRAPPA和2019年EULAR的治療推薦，如果附著點(diǎn)炎癥對(duì)非甾體抗炎藥或局部注射糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)欠佳，應(yīng)考慮應(yīng)用生物制劑[4,6]。

PsA不同的臨床表型很大程度上影響我們的治療決策，因此，準(zhǔn)確的臨床分型是PsA治療的基礎(chǔ)。現(xiàn)階段主要根據(jù)臨床評(píng)估對(duì)指(趾)炎和附著點(diǎn)炎進(jìn)行判定，然而僅依靠體格檢查區(qū)分外周關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎或指(趾)炎往往有一定困難。近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼超聲較體格檢查能更敏感地發(fā)現(xiàn)附著點(diǎn)病變[8]，同時(shí)也越來越關(guān)注指(趾)炎的超聲下表現(xiàn)[9]。納入超聲評(píng)估后，PsA的臨床分型是否發(fā)生變化，該領(lǐng)域尚無相關(guān)研究，因此,我們擬探索結(jié)合超聲評(píng)估與單純根據(jù)臨床查體兩種臨床場(chǎng)景下PsA患者臨床分型的差異。

1 資料與方法

1.1 病例來源

2010年1月至2020年10月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的PsA患者，所有患者均符合《銀屑病關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》(classification criteria for psoriatic arthritis,CASPAR)[10]，且初次就診時(shí)有完整的肌肉骨骼超聲檢查結(jié)果。本試驗(yàn)獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2019研267)，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床評(píng)估

收集上述患者性別、年齡、病程、體重指數(shù)(body mass index,BMI)，是否存在外周關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、附著點(diǎn)炎、指(趾)炎、皮損、指(趾)甲病變等。本文中定義存在1個(gè)及1個(gè)以上外周關(guān)節(jié)腫脹或壓痛為外周關(guān)節(jié)炎，脊柱炎定義為存在典型臨床癥狀(炎性腰背痛和/或脊柱強(qiáng)直)和/或影像學(xué)檢查(X線、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振成像)結(jié)果，附著點(diǎn)炎由臨床醫(yī)生基于患者癥狀由查體判定，就診時(shí)由臨床醫(yī)生判定是否存在指(趾)炎、皮損和指(趾)甲病變等表現(xiàn)。

1.3 肌肉骨骼超聲檢查

肌肉骨骼超聲由超聲檢查經(jīng)驗(yàn)豐富且不知曉病情的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生完成。對(duì)所有患者均完成有癥狀關(guān)節(jié)的超聲檢查，每個(gè)部位進(jìn)行縱向和橫斷面掃描。除有癥狀關(guān)節(jié)外，2018年后就診患者常規(guī)完成8對(duì)附著點(diǎn)部位附著點(diǎn)炎檢查，包括雙側(cè)肱骨內(nèi)上髁(屈肌總腱附著點(diǎn))、肱骨外上髁(伸肌總腱附著點(diǎn))、鷹嘴粗隆(肱三頭肌附著點(diǎn))、髕骨上緣(股四頭肌附著點(diǎn))、髕骨下緣(髕腱上端附著點(diǎn))、脛骨粗隆(髕腱下端附著點(diǎn))、跟骨上緣(跟腱附著點(diǎn))、跟骨下緣(跖筋膜附著點(diǎn))。本研究采用美國GE公司 E9超聲設(shè)備，探頭型號(hào)為ML6-15，頻率為6～15 MHz。

超聲下滑膜炎、腱鞘炎、腱周炎[11]、附著點(diǎn)炎[12]、軟組織水腫[13]按照風(fēng)濕病預(yù)后評(píng)估組織(Outcome Measures in Rheumatology,OMERACT)統(tǒng)一定義。本研究中定義急性附著點(diǎn)炎(兩個(gè)垂直切面見到肌腱/韌帶附著點(diǎn)處的異常低回聲和/或增厚，伴或不伴有多普勒信號(hào))為超聲下附著點(diǎn)炎(圖1)。指(趾)炎參考指(趾)炎整體超聲(dactylitis global sonographic，DACTOS)評(píng)分，共包括滑膜炎、伸肌腱腱周炎、屈肌腱腱鞘炎、軟組織水腫4種表現(xiàn)[14]。本研究中，當(dāng)患者存在屈肌腱腱鞘炎1種表現(xiàn)或上述表現(xiàn)中任意2種或以上時(shí)，定義為超聲下指(趾)炎(圖2)。

圖1 超聲下附著點(diǎn)炎表現(xiàn)Figure 1 Enthesitis on ultrasound

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

共納入227例PsA患者，其中男性119例(52.4%)，中位年齡39(31，51)歲，關(guān)節(jié)炎的中位病程3(0.7，7)年，中位BMI為24.02(22.21，26.35)kg/m2?；颊呖纱嬖谝环N或多種臨床表現(xiàn)，其中219(96.5%，219/227)例患者有外周關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，25(11.0%，25/227)例患者存在脊柱受累表現(xiàn)，80(35.2%，80/227)例患者存在指(趾)炎，18(7.9%，18/227)例患者存在附著點(diǎn)炎，209(92.1%，209/227)例患者有銀屑病皮損，98(43.2%，98/227)例患者存在指(趾)甲病變。

2.2 超聲下附著點(diǎn)炎

經(jīng)過超聲檢查，除外18例臨床附著點(diǎn)炎患者，發(fā)現(xiàn)另外115(55.0%，115/209)例患者有超聲下附著點(diǎn)病變表現(xiàn)，其中慢性附著點(diǎn)病變80例，可表現(xiàn)為一種或多種慢性附著點(diǎn)病變特點(diǎn)，其中鈣化31例、骨贅53例、骨侵蝕34例。80(69.6%，80/115)例患者存在急性附著點(diǎn)病變，可表現(xiàn)為一種或多種急性附著點(diǎn)病變特點(diǎn)，其中異常回聲減低55例，肌腱增厚62例，48例有多普勒血流信號(hào)。超聲所發(fā)現(xiàn)的急性附著點(diǎn)炎最常見于手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)伸肌腱附著點(diǎn)處(21例)，其次為跖筋膜(19例)、足趾伸肌腱附著點(diǎn)處(15例)、手近端指間關(guān)節(jié)伸肌腱附著點(diǎn)處(9例)以及伸肌總腱附著點(diǎn)處(9例，表1)。

2.3 超聲下指(趾)炎

經(jīng)過超聲檢查，除外80例臨床指(趾)炎患者，發(fā)現(xiàn)額外46(31.3%，46/147)例患者有超聲下指(趾)炎相關(guān)表現(xiàn)，其中伸肌腱腱周炎43例、滑膜炎13例、屈肌腱腱鞘炎7例、皮下軟組織水腫1例。在46例患者中，符合本研究超聲下指(趾)炎定義的患者有18例，其中1例同時(shí)存在屈肌腱腱鞘炎、伸肌腱腱周炎和滑膜炎，10例同時(shí)存在腱周炎和滑膜炎，2例同時(shí)存在腱鞘炎和滑膜炎，1例同時(shí)存在腱周炎和腱鞘炎，1例同時(shí)存在腱周炎和皮下軟組織水腫，3例僅存在屈肌腱腱鞘炎。

2.4 納入超聲評(píng)估前后PsA患者臨床分型的差異

單純根據(jù)體格檢查對(duì)227例患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)最常見的表型是單純外周關(guān)節(jié)炎型(113例)，其次為外周關(guān)節(jié)炎合并指(趾)炎型(71例)、外周關(guān)節(jié)炎合并中軸受累(16例)，其他臨床表型共27例(圖3)。然而，結(jié)合超聲評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，最常見的臨床表型仍然是單純外周關(guān)節(jié)炎型(63例)以及外周關(guān)節(jié)炎合并指(趾)炎(51例)，但是例數(shù)明顯減少，而同時(shí)發(fā)現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎(41例)，外周關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎和指(趾)炎(40例)，其他臨床表型共32例(圖4)。與單純根據(jù)臨床查體分型相比，結(jié)合超聲檢查結(jié)果進(jìn)行的分型顯示(表2)：?jiǎn)渭兺庵荜P(guān)節(jié)炎型患者明顯減少(49.8%vs.27.8%，P<0.001)，外周關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎患者明顯增多(4.4%vs.18.1%，P<0.001)；外周關(guān)節(jié)炎合并附著點(diǎn)炎和指(趾)炎的患者比例也明顯增加(1.8%vs.17.6%，P<0.001)，提示結(jié)合超聲評(píng)估發(fā)現(xiàn)更多PsA患者存在多種病變。納入超聲前后臨床表型構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.724)。

圖3 納入超聲前PsA臨床分型Figure 3 Clinical phenotypes of PsA patients without ultrasound assessment

圖4 納入超聲后PsA臨床分型Figure 4 Clinical phenotypes of PsA patients with ultrasound assessment

表2 有無超聲輔助下PsA患者臨床表型分類的差異比較Table 2 Comparisons of PsA phenotypes with and without ultrasound assessment

3 討論

近年來，隨著對(duì)PsA認(rèn)識(shí)的深入以及更多種類藥物的應(yīng)用，PsA患者的治療效果有了較大的改善，而且目前也已經(jīng)在PsA患者的治療中提出了目標(biāo)治療的理念(treat to target,T2T)，總體改善了患者的臨床結(jié)局[16]。然而，PsA的臨床治療策略由不同的臨床表型所決定，因此，對(duì)PsA臨床表型的正確識(shí)別在治療過程中非常重要。

超聲是探查附著點(diǎn)炎的便捷工具，且明顯優(yōu)于臨床評(píng)估[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床附著點(diǎn)炎的發(fā)生率僅為7.9%，這一研究低于既往報(bào)道[5]，可能與我們沒有常規(guī)進(jìn)行利茲大學(xué)附著點(diǎn)炎指數(shù)(Leeds enthesitis index,LEI)[19]評(píng)估相關(guān)。納入肌肉骨骼超聲檢查后，在另外55.0%的患者中發(fā)現(xiàn)了附著點(diǎn)病變，其中69.6%的患者存在急性改變。目前已有研究表明，超聲下附著點(diǎn)病變與PsA患者的影像學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。Polachek等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，馬德里超聲附著點(diǎn)炎指數(shù)(Madrid,sonography enthesitis index，MASEI)每增加10，反映手足關(guān)節(jié)損傷X線改良Steinbrocker評(píng)分(modified Steinbrocker score，mSS)增加42%，關(guān)節(jié)損毀的風(fēng)險(xiǎn)增加1.77倍，同時(shí)改良的Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分(modified Stoke ankylosing spondylitis spine score,mSASSS)也增加1.18倍，因此，早期發(fā)現(xiàn)超聲下附著點(diǎn)炎，制訂合適的治療策略至關(guān)重要。

沒有臨床癥狀但是超聲下發(fā)現(xiàn)的附著點(diǎn)炎稱為亞臨床附著點(diǎn)炎，這種亞臨床附著點(diǎn)炎普遍存在。Michelsen等[21]對(duì)141例PsA患者的研究發(fā)現(xiàn)，超聲發(fā)現(xiàn)跟腱附著點(diǎn)病變的患者中有16%的病例沒有臨床癥狀。Falsetti等[22]發(fā)現(xiàn)86%的代謝綜合征患者存在超聲下附著點(diǎn)炎表現(xiàn)，而Bakirci等[23]在健康人群中發(fā)現(xiàn)超聲下附著點(diǎn)改變也普遍存在，年齡增大、BMI增高、男性、經(jīng)常體育鍛煉都是出現(xiàn)超聲下附著點(diǎn)病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這些提示我們需要綜合各方面的信息來評(píng)估超聲下的附著點(diǎn)病變。本研究中52.4%患者為男性，中位年齡39歲，BMI值24.02 kg/m2，不存在年齡過大、明顯超重等可能影響超聲評(píng)估的因素，因此本研究結(jié)果有臨床參考價(jià)值。此外，為盡量減少干擾因素的影響，本研究中僅納入超聲下急性附著點(diǎn)病變，定義更為嚴(yán)格。

本研究還發(fā)現(xiàn)80例(35.2%，80/227)患者存在臨床指(趾)炎，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[5]，但是在臨床無指(趾)炎的患者中，仍有46例(31.3%，46/147)患者存在超聲下指(趾)炎的表現(xiàn)，其中18例符合本研究中對(duì)超聲下指(趾)炎的定義。由于指(趾)炎的病理基礎(chǔ)復(fù)雜，超聲下可見的表現(xiàn)多樣，目前國際上尚沒有公認(rèn)的超聲下指(趾)炎定義。本研究采用了目前大家最為接受的DACTOS評(píng)分。Girolimetto等[24]在治療有應(yīng)答與無應(yīng)答以及達(dá)到緩解和未達(dá)到緩解的臨床指(趾)炎患者中，已經(jīng)對(duì)DACTOS評(píng)分進(jìn)行了驗(yàn)證，這一評(píng)分可以一定程度上反映PsA指(趾)炎的臨床特征和治療反應(yīng)。在指(趾)炎的解剖中，屈肌腱和滑車是最關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)，在手指屈伸動(dòng)作的過程中，屈肌腱在滑車內(nèi)移動(dòng)，屈肌腱與滑車之間產(chǎn)生附著點(diǎn)炎，炎癥沿著整根手指或足趾蔓延，表現(xiàn)為臨床上常見的臘腸指(趾)[25]。屈肌腱腱鞘炎是指(趾)炎最為常見的超聲下表現(xiàn)，Kane等[26]發(fā)現(xiàn)，96%的指(趾)炎存在超聲下屈肌腱腱鞘炎，而軟組織水腫、滑膜炎、伸肌腱腱周炎也是指(趾)炎可見的超聲下表現(xiàn)，但相對(duì)發(fā)生率更低[27]，因此，本研究中采用超聲下存在屈肌腱腱鞘炎1種表現(xiàn)，或屈肌腱腱鞘炎、伸肌腱腱周炎、滑膜炎、軟組織水腫中任意至少2種表現(xiàn)定義為超聲下指(趾)炎是科學(xué)合理的。

基于上述超聲所見的病變，我們發(fā)現(xiàn)在超聲輔助下PsA患者的臨床表型與根據(jù)單純臨床查體的分型發(fā)生了很大變化，例如，單純外周關(guān)節(jié)炎型由49.8% 下降至27.8%。臨床上最常應(yīng)用LEI進(jìn)行外周附著點(diǎn)炎評(píng)估，但其評(píng)估部位為雙側(cè)肱骨外上髁、股骨內(nèi)側(cè)髁及跟腱附著點(diǎn)[19]。然而我們的研究發(fā)現(xiàn)，超聲下附著點(diǎn)病變最多見于手足等小關(guān)節(jié)，提示現(xiàn)有的臨床附著點(diǎn)炎評(píng)估存在局限性，更說明一部分臨床查體考慮為關(guān)節(jié)炎的患者其本質(zhì)是附著點(diǎn)炎，印證了單純依靠臨床評(píng)估來決定PsA的臨床表型存在明顯局限性。關(guān)節(jié)炎與附著點(diǎn)炎的治療策略不同[4,6]，因此部分患者治療效果不理想很可能是最初確定臨床表型時(shí)存在偏差，導(dǎo)致治療方案選擇的錯(cuò)誤。PsA的診斷延遲6個(gè)月，就會(huì)對(duì)影像學(xué)進(jìn)展和功能結(jié)局產(chǎn)生不良影響[28]，風(fēng)濕科免疫醫(yī)生不應(yīng)僅滿足于PsA的及時(shí)診斷，更需要進(jìn)行正確的臨床分型，超聲作為簡(jiǎn)便的工具可以幫助我們更準(zhǔn)確地進(jìn)行PsA的臨床分型，從而進(jìn)一步改善預(yù)后。

本研究首次納入超聲技術(shù)對(duì)PsA臨床分型進(jìn)行探索，可以發(fā)現(xiàn)更多的附著點(diǎn)炎及指(趾)炎表現(xiàn)，能幫助臨床醫(yī)生更好地鑒別PsA的病變性質(zhì)，從而進(jìn)一步指導(dǎo)PsA臨床表型的準(zhǔn)確劃分，因此有重要意義。本研究存在一定局限性：首先，是回顧性研究，時(shí)間跨度較大，超聲檢查部位存在不完全一致的問題，這可能對(duì)超聲附著點(diǎn)炎好發(fā)部位的檢出存在一定偏倚，同時(shí)也造成本研究中臨床附著點(diǎn)炎的檢出率較既往研究低，目前仍有學(xué)者認(rèn)為臨床附著點(diǎn)炎與超聲下附著點(diǎn)炎存在本質(zhì)上的區(qū)別，因此需要開展前瞻性研究來探討超聲下附著點(diǎn)炎的意義；其次，指(趾)炎目前仍缺乏統(tǒng)一的超聲下定義，未來我們擬開展進(jìn)一步研究，以探討超聲下不同病變指導(dǎo)指(趾)炎治療的意義。