自發(fā)緩解的濾泡性細(xì)支氣管炎伴非特異性間質(zhì)性肺炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 飛，朱 翔，賀 蓓，朱 紅，沈 寧△

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 1.呼吸與危重醫(yī)學(xué)科；2.病理科，北京 100191)

濾泡性細(xì)支氣管炎(folliculor bronchiolitis，F(xiàn)B)是一種病理學(xué)診斷，主要累及細(xì)支氣管，由局限于細(xì)支氣管周圍區(qū)域的淋巴濾泡增生所致[1]。大多數(shù)FB與免疫功能障礙或慢性氣道炎性疾病有關(guān)[2]，由于其診斷主要依靠肺組織病理學(xué)檢查，因此FB的相關(guān)報(bào)告較少。此外，F(xiàn)B的治療和預(yù)后各不相同，仍存在一定爭(zhēng)議。為了進(jìn)一步加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將北京大學(xué)第三醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的1例自發(fā)緩解的FB報(bào)告如下，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例報(bào)告

患者為41歲的女性，主因“間斷咳嗽1年”入院。入院1年前患者出現(xiàn)咳嗽、咳黃綠痰，無發(fā)熱、呼吸困難，行胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影(圖1)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予口服抗生素治療(具體不詳)；入院前4個(gè)月，患者開始出現(xiàn)口、眼干燥，視物模糊，雙手指間關(guān)節(jié)痛，雙下肢肌肉疼痛、無力及體質(zhì)量下降；入院2個(gè)月前復(fù)查胸部CT結(jié)節(jié)影較前有所增多(圖2)。既往5年前因間斷喘息發(fā)作，外院診斷為“支氣管哮喘”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院使用激素治療后可好轉(zhuǎn)，平時(shí)未規(guī)律用藥?；颊邔?duì)花粉過敏，否認(rèn)粉塵、放射線接觸史，無動(dòng)物飼養(yǎng)史，無特殊藥物服用史。

圖1 肺CT可見雙肺多發(fā)實(shí)性和磨玻璃結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)可見反暈征Figure 1 Chest CT showed multiple ground-glass opacities and solid nodules scattered in the bilateral lung fields with the reversed halo sign

圖2 肺CT可見結(jié)節(jié)較前增多，部分結(jié)節(jié)仍可見反暈征Figure 2 Chest CT images showed that the number of opacities increased compared with a CT scan performed 2 months previously and the reversed halo sign could still be seen

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏76次/min，呼吸16次/min，血壓110/50 mmHg。皮膚黏膜未見皮疹、紫癜，口唇無紫紺；雙肺呼吸音清，未及干濕啰音或胸膜摩擦音；心腹查體未見陽性體征；雙手無畸形，關(guān)節(jié)無紅腫、壓痛；雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物(鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌胚抗原、骨膠素Cyfra21-1、胃泌素釋放前肽、糖類抗原19-9和糖類抗原CA125)正常，抗核抗體為均質(zhì)斑點(diǎn)型1 ∶80，類風(fēng)濕因子、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗干燥綜合征(SSA/SSB)抗體、抗核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗體、抗Jo-1抗體、抗SCL-70抗體、抗核糖體RNA(ribosomal RNA，rRNA)抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性，血IgG水平正常，血真菌β-1.3-D葡萄糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原陰性，痰細(xì)菌和真菌培養(yǎng)以及痰涂片抗酸染色檢查均為陰性。

肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)的比值(FEV1/FVC)為86%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)為95%，肺總量(total lung capacity，TLC)占預(yù)計(jì)值的百分比(TLC%)為87%，一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)占預(yù)計(jì)值的百分比為93%。

氣管鏡下所見氣道大致正常，刷檢未見結(jié)核菌、真菌以及腫瘤細(xì)胞。唾液流率稍減低，唇腺活檢未見明顯異常。入院后患者復(fù)查胸部CT顯示胸膜下結(jié)節(jié)較前密度減低，范圍縮小(圖3)。為明確病變性質(zhì)，進(jìn)行胸腔鏡下肺活檢，組織病理提示細(xì)支氣管壁及血管壁周圍可見多灶性淋巴細(xì)胞增生、浸潤(rùn)，伴淋巴濾泡形成，免疫組織化學(xué)染色后可見由CD20陽性B細(xì)胞組成的B細(xì)胞區(qū)，包括生發(fā)中心，符合FB；肺泡間隔增厚，有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，符合非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)(圖4)。

圖3 肺CT可見結(jié)節(jié)影密度減低變小，反暈征消失Figure 3 Chest CT performed on admission showed that the opacities were smaller and thinner than previously,and the reversed halo sign had disappeared

A,HE ×4;B,HE ×20.圖4 細(xì)支氣管壁及血管壁周圍淋巴濾泡形成，肺泡間隔增厚，有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)Figure 4 Histopathology showed that hyperplastic lymphoid follicles with reactive germinal centers were found along narrowed bronchioles and peribronchiolar interstitium;A thickened alveolar septum with lymphocyte infiltration could also be seen outside the bronchial vascular bundles

考慮到患者肺部陰影較前縮小，未予特殊治療。定期電話隨訪發(fā)現(xiàn)，患者眼睛、關(guān)節(jié)、肌肉的癥狀持續(xù)存在，但程度無明顯加重。出院7個(gè)月后，復(fù)查胸部CT提示肺部陰影較前明顯吸收，原病變部位只留下纖維索條(圖5)。隨訪7年，患者臨床癥狀仍持續(xù)存在，但多次復(fù)查血清自身免疫相關(guān)指標(biāo)始終陰性。

圖5 肺CT可見結(jié)節(jié)較前明顯吸收，僅遺留少許索條Figure 5 Chest CT showed only some fibrous cables remained in the right lower lobe of the lung

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和討論

以“濾泡性細(xì)支氣管炎”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，以“follicular brochiolitis”為關(guān)鍵詞檢索PubMed和Ovid數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)置為2000年1月1日至2018年12月31日。共檢索到具有明確病理診斷、治療經(jīng)過和臨床轉(zhuǎn)歸的完整文獻(xiàn)18篇，包括51例成人患者，其中英文文獻(xiàn)15篇，中文文獻(xiàn)3篇。

51例成人FB中，18例未找到明確病因，考慮為特發(fā)性，其余33例為繼發(fā)性。在繼發(fā)性FB中病因以自身免疫性疾病最為常見，包括結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)和血管炎，我國報(bào)道的11例FB患者中有5例病因考慮為CTD，其中4例干燥綜合征[3-5]；此外，可導(dǎo)致FB的病因還有慢性感染性疾病，如人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、結(jié)核或非結(jié)核分支桿菌感染、細(xì)菌性肺膿腫、哮喘、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性纖毛不動(dòng)綜合征或囊性纖維化等。

文獻(xiàn)報(bào)告的絕大多數(shù)繼發(fā)性和特發(fā)性FB患者(41例，80.4%)均單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療[1,4-15]，另有部分患者(6例，11.8%)針對(duì)原發(fā)疾病使用抗感染治療[16-18]，小部分患者(5例，9.8%)未用藥物治療[1,3,5-6]。最長(zhǎng)隨訪期限為107個(gè)月，未經(jīng)藥物治療的5例患者中2例為特發(fā)性FB，其中之一死于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[6]；1例經(jīng)4年隨訪發(fā)現(xiàn)肺部影像無明顯變化[6]；1例繼發(fā)于HIV感染，3個(gè)月后癥狀和影像加重[1]；1例繼發(fā)于干燥綜合征，隨訪4年肺部陰影略有增加[3]；另1例繼發(fā)于Castlemans 病，隨訪15個(gè)月影像較前加重[5]。

FB是一種淋巴組織增生性肺疾病，屬于良性病變范疇，其特征是細(xì)支氣管周圍伴有生發(fā)中心的淋巴濾泡增生。由于淋巴濾泡主要位于細(xì)支氣管和肺動(dòng)脈之間，因此，經(jīng)?？梢娂?xì)支氣管腔受到壓迫，從而導(dǎo)致相應(yīng)的肺部影像表現(xiàn)。FB胸部CT的主要影像學(xué)特點(diǎn)為雙肺彌漫分布的小結(jié)節(jié)，多為直徑1～3 mm的小葉中心性結(jié)節(jié)，可伴隨細(xì)支氣管周圍結(jié)節(jié)或樹芽征[19]，也可表現(xiàn)為磨玻璃影和網(wǎng)狀影，多位于細(xì)支氣管血管周圍；部分患者可有囊狀影、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚及肺氣腫，偶有小葉間隔增厚及支氣管血管周圍實(shí)變等[4]。本例患者的胸部CT表現(xiàn)為雙側(cè)胸膜下多發(fā)的實(shí)性和磨玻璃結(jié)節(jié)，該影像特點(diǎn)并非FB的典型表現(xiàn)，可能與該患者肺部的病理改變并不單純是FB，而是同時(shí)合并了NSIP有關(guān)。此外，部分磨玻璃結(jié)節(jié)在發(fā)病初期可見反暈征，反暈征在FB影像中并不多見，常見于機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia，OP)(隱源性或繼發(fā)性)和真菌感染，亦可見于活動(dòng)性肺結(jié)核、肺部惡性腫瘤以及結(jié)節(jié)病、肺栓塞、血管炎肺累及等非感染性疾病[20]。從患者的整體臨床演變過程和影像變化特點(diǎn)(逐漸吸收減少)，結(jié)合血清生物標(biāo)記物，分析本例患者影像中表現(xiàn)出的反暈征提示OP可能性大。然而，因患者來我院就醫(yī)時(shí)，其反暈征已經(jīng)不明顯，因此，這可能是活檢病理未見OP表現(xiàn)的原因。

FB的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，臨床上通常根據(jù)有無基礎(chǔ)疾病，將FB分為特發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)性FB更為多見，往往與許多全身和肺部疾病相關(guān)，包括CTD(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征[3-5,9,12,21]、肉芽腫性血管炎[6,22]、獲得性免疫缺陷綜合征[1,7-8])、超敏性疾病(如嗜酸性粒細(xì)胞增多癥[11])和慢性氣道炎癥(如支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化和哮喘[10-11])等。研究發(fā)現(xiàn)，CTD相關(guān)的肺部病變可同時(shí)合并多種病理類型，如FB和NSIP、FB和尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pueumonia，UIP)、NSIP和OP等，其中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的肺部病變以FB和NSIP的組合最為多見[21]。本例患者臨床表現(xiàn)高度可疑CTD，但血清學(xué)檢測(cè)均陰性，診斷CTD的證據(jù)不足。歷經(jīng)7年的隨訪，患者關(guān)節(jié)肌肉疼痛的癥狀并無緩解，但血清學(xué)指標(biāo)始終陰性，最終診斷為特發(fā)性FB。目前，該病例仍在隨訪中。

關(guān)于FB的治療和預(yù)后仍然存在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)告大多數(shù)FB患者使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，部分患者的臨床癥狀和肺部影像可以得到改善，但仍有部分患者使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療無效或隨激素減量肺部影像復(fù)發(fā)[1,4-15]。目前文獻(xiàn)報(bào)告的病例最長(zhǎng)隨訪至107個(gè)月[6]，因此，F(xiàn)B的遠(yuǎn)期預(yù)后并不清楚，但未見直接死于FB的病例報(bào)告。既往報(bào)道的5例未使用藥物治療的患者，1例死于其他疾病，3例肺部影像提示病變加重，1例無明顯變化[1,3,5-6]。而本例患者未經(jīng)治療肺部陰影自行吸收，并且隨訪7年間，肺部陰影始終沒有復(fù)發(fā)，提示FB有自發(fā)緩解的可能，以往未見類似報(bào)告。有學(xué)者提出FB患者的預(yù)后可能取決于兩個(gè)因素：出現(xiàn)時(shí)的年齡和潛在的原發(fā)疾病，診斷為特發(fā)性FB的中老年患者預(yù)后最為理想，而30歲以下具有潛在免疫缺陷的患者則傾向于發(fā)展為進(jìn)展性疾病[23-24]。

FB是一種少見疾病，其治療和預(yù)后目前還存在爭(zhēng)議，我們希望通過本例患者的報(bào)告和分析，可以為臨床診斷和治療提供更多參考。