非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的治療進(jìn)展

楊春芳，梁高華

0引言

缺血性視神經(jīng)病變(anterior ischemic optic neuropathy，AION)最早于1879年由Cowers報(bào)告，該病可分為動(dòng)脈炎性和非動(dòng)脈炎性，臨床上以非動(dòng)脈炎性最為常見(jiàn)。在2015年發(fā)布的非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarterial anterior ischemic optic neuropathy，NAION)專(zhuān)家共識(shí)顯示,在中國(guó)的發(fā)病率可達(dá)(2.3～10.2)/100000[1]，多見(jiàn)于中、老年人，以突然無(wú)痛性視力下降、視物遮擋及視野缺損為主要表現(xiàn)，常雙眼受累，另一眼常在數(shù)月或數(shù)年后發(fā)病，可有相對(duì)傳入性瞳孔阻滯。

1發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

視神經(jīng)有收集視覺(jué)信息及傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的作用，任何視神經(jīng)傳導(dǎo)通路發(fā)生病變均不能將神經(jīng)興奮完整傳入大腦產(chǎn)生視覺(jué)。NAION是由于后睫狀動(dòng)脈供血不足，視神經(jīng)缺血、缺氧使視盤(pán)水腫而引起的視力急劇下降。視神經(jīng)鞘管腔很小，會(huì)因?yàn)楦羰揖C合征使視神經(jīng)壓迫加重，因此局部視神經(jīng)水腫可導(dǎo)致軸突功能喪失[2]。彩色多普勒超聲可觀察到 NAION 患眼血流降低，早期眼底部熒光血管造影可有充盈遲緩現(xiàn)象，晚期可因血流障礙而產(chǎn)生強(qiáng)熒光或熒光滲漏，采用HE染色、甲苯胺藍(lán)染色和透射電鏡方法可觀察到大鼠NAION模型(rat NAION，rNAION)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGC)發(fā)生了進(jìn)行性丟失[3-4]。視盤(pán)多為局限性節(jié)段性水腫，可有視盤(pán)周?chē)€狀和火焰狀出血。早期因視盤(pán)表面的毛細(xì)血管擴(kuò)張，視盤(pán)輕度腫脹呈淡紅色，患眼黃斑視網(wǎng)膜敏感度(macular retina sensitivity，MS)可降低，后期可出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損。大部分的視神經(jīng)元缺血、壞死呈不可逆性，而一些沒(méi)有完全壞死神經(jīng)纖維隨著水腫的迅速消退，可恢復(fù)部分視功能，因此如果無(wú)法及早診治，那么就會(huì)有可能發(fā)生不可逆性視野缺損，甚至導(dǎo)致失明。

2治療方法

NAION的治療方法主要包括對(duì)因治療、藥物治療、中藥治療、視神經(jīng)鞘減壓術(shù)、輔助治療及間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療。治療的關(guān)鍵是迅速消除視神經(jīng)水腫，保護(hù)視功能。

2.1對(duì)因治療據(jù)報(bào)道，NAION的病因尚不完全明確，但隨著近年許多科研人員對(duì)NAION研究的不斷加深以及對(duì)光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)的不斷改進(jìn)，視盤(pán)等眼內(nèi)結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化可以更清晰地顯示出來(lái),對(duì)了解NAION的病因和發(fā)病機(jī)制有重要的意義[5]。

2.1.1全身基礎(chǔ)性疾病NAION與高血壓、高血糖、高血脂等全身基礎(chǔ)性疾病有關(guān)[6]，這些均可以使血管產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化與狹窄，有NAION產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，一些與NAION相關(guān)的病因及危險(xiǎn)因素相繼被發(fā)現(xiàn)。血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可以逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，促進(jìn)膽固醇代謝，有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，含有膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesteryl ester transport protein，CETP) TaqⅠB基因多態(tài)性B1等位基因中B1B1基因型的人，其血漿HDL-C濃度最低，成為NAION發(fā)病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療原發(fā)病，調(diào)控血壓、血糖、血脂，可對(duì)NAION的發(fā)生起到預(yù)防作用。

2.1.2血管調(diào)節(jié)血管舒縮調(diào)節(jié)障礙可引起視神經(jīng)局部缺血，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)由于呼吸障礙發(fā)生缺氧或者其本身引起夜間高血壓、低血壓而導(dǎo)致視盤(pán)血供自身調(diào)節(jié)紊亂，其可通過(guò)調(diào)整睡眠姿勢(shì)、機(jī)械通氣及手術(shù)等方法改善呼吸道通氣狀態(tài)[8]。接受白內(nèi)障手術(shù)的患者，可能由于人工晶狀體的植入，眼內(nèi)炎癥促進(jìn)血管活性肽和促炎癥因子的釋放，使存在危險(xiǎn)因素的患者增加患NAION的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后消炎對(duì)減輕因眼部炎癥所致的血管調(diào)節(jié)障礙具有一定的臨床意義[9]。

2.1.3牙科手術(shù)由于口腔與眼部解剖結(jié)構(gòu)相近，在牙科手術(shù)中，例如拔牙，也會(huì)增加患NAION的機(jī)率，Kravitz等[10]認(rèn)為牙科手術(shù)中的碎片通過(guò)牙槽動(dòng)脈流向睫狀后短動(dòng)脈，使供應(yīng)視神經(jīng)的血流減少?gòu)亩餘AION。而Harvey[11]則認(rèn)為局部注射麻醉劑可以作用于全身心血管系統(tǒng)，影響睫狀后短動(dòng)脈的舒縮活動(dòng)，導(dǎo)致NAION的發(fā)生。目前因牙科手術(shù)所致的NAION病因尚不明確，但牙科手術(shù)中可加用少量腎上腺素，促進(jìn)口腔局部血管收縮，避免過(guò)多牙碎片進(jìn)入血液循環(huán)和減少麻醉藥物的快速吸收，若術(shù)中突發(fā)視力下降，口腔醫(yī)師應(yīng)高度警惕NAION，及時(shí)請(qǐng)眼科醫(yī)師會(huì)診。眼科醫(yī)師應(yīng)及時(shí)行眼底血管造影等相關(guān)檢查，以盡快明確病因，同時(shí)予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，避免因NAION導(dǎo)致視力的不可逆性損害。

2.1.4缺氧眼部組織由于用氧障礙或氧氣供應(yīng)不足，而導(dǎo)致組織的代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，飛行員在飛行過(guò)程中，隨著海拔的升高，氧分壓降低使發(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。處理此類(lèi)患者，及時(shí)氧療對(duì)其低張性缺氧的效果好，改善組織的供氧與代謝狀態(tài)，此類(lèi)研究對(duì)高原反應(yīng)的NAION患者具有等同意義。

2.1.5藥物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，攝入磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5I)[13]類(lèi)藥物，如西地那非或他達(dá)拉非等，患NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能與其對(duì)血管的作用有關(guān)。為降低對(duì)側(cè)眼受累的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)建議既往有單眼NAION發(fā)生史的患者避免服用PDE5I治療肺動(dòng)脈高壓或勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)，對(duì)于這類(lèi)患者，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其藥物使用情況并立即停用該藥物攝入和及時(shí)改善眼部缺血、缺氧狀況。

2.1.6視神經(jīng)和血管受壓視盤(pán)玻璃膜疣[14]、視神經(jīng)的椎間孔退化[15]可使眼部神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致NAION的發(fā)生。該類(lèi)患者多數(shù)需手術(shù)治療，應(yīng)根據(jù)患者的病情需要選擇合適的手術(shù)方式，其預(yù)后尚可，但部分癥狀較重者可有失明的后遺癥。

總之，積極治療原發(fā)病，通過(guò)對(duì)因治療，患者中心視力和視野均有一定的改善，對(duì)預(yù)防NAION的發(fā)生也有重要意義[16]。

2.2藥物治療

2.2.1類(lèi)固醇激素類(lèi)固醇激素是臨床上治療NAION的常用藥物，既往研究認(rèn)為早期使用類(lèi)固醇激素可達(dá)到消腫及提高自身免疫的目的，一些研究認(rèn)為甲基強(qiáng)的松龍[17]在早期治療中可明顯減輕炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定血視神經(jīng)屏障，另一部分研究[18]則表明曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)注射于后部眼球下筋膜可提高NAION的視力和視野、減輕視盤(pán)水腫。但現(xiàn)在不少研究表明，類(lèi)固醇激素不但不能明顯提高NAION的視力，而且副作用多，極有可能加重患者的病情，因此不提倡使用[19]。類(lèi)固醇激素使用的利弊以及使用時(shí)機(jī)仍需我們進(jìn)一步研究和探討。

2.2.2植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑一些植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也被廣泛運(yùn)用于臨床，如復(fù)方樟柳堿，其由鹽酸普魯卡因和氫溴酸樟柳堿組成，樟柳堿中含有山莨菪堿，與普魯卡因相似，均可減輕血管平滑肌痙攣，通過(guò)迅速增加缺血區(qū)血流供應(yīng)，起到改善循環(huán)的作用，并且能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)代謝，明顯改善了NAION患者的視力和視野狀況，臨床使用中不良反應(yīng)較少見(jiàn)[20]。但植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的使用有可能加重視神經(jīng)的水腫，不利于NAION的恢復(fù)，因而其使用時(shí)機(jī)尚不明確，尚有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2.2.3保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞的藥物目前治療NAION的研究主要傾向于保護(hù)視神經(jīng)類(lèi)藥物，其使視神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量在缺血、缺氧的炎癥反應(yīng)中得到一定的保留，對(duì)日后視力恢復(fù)有重要意義。不少保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞的藥物可作為治療NAION的輔助用藥，但其療效與安全性不確切，且多數(shù)這類(lèi)研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。長(zhǎng)春胺及其衍生物能透過(guò)血腦屏障，改善腦部缺血組織的代謝，保護(hù)神經(jīng)元，同時(shí)，可能通過(guò)PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路對(duì)RGC發(fā)揮保護(hù)作用，減少RGC死亡[21]。但長(zhǎng)春胺可能會(huì)引起心律失常，具體機(jī)制尚不明確，若患者心電圖提示異?；螂娊赓|(zhì)紊亂，如高鉀血癥、低鉀血癥，應(yīng)慎用該藥物治療。苯扎托品有抗膽堿、抗組胺的作用，并且有局部麻醉的功能，常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前不少研究表明其可分泌一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，誘導(dǎo)少突膠質(zhì)的分化、促進(jìn)視神經(jīng)髓鞘再生和減少RGC凋亡，從而保護(hù)了視神經(jīng)[22]。由于苯扎托品有使瞳孔散大的功能，因此禁用于青光眼或青光眼所致的NAION。使用葛根素(puerarin，PR)[23]、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)[24]和粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[25]治療可減輕炎細(xì)胞對(duì)視神經(jīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)和損壞，起到抗氧化和抗凋亡的作用。Y-27632是RhoA/ROCK通路的抑制劑，抑制該通路所致軸突生長(zhǎng)和再生障礙，同時(shí)，Y-27632還能起到保存電生理視覺(jué)功能的作用，玻璃體內(nèi)注射Y-27632可改善視神經(jīng)水腫，減少RGC的破壞和維持視覺(jué)功能的作用[26]。LM22A-4與TrkB受體結(jié)合可促進(jìn)視神經(jīng)缺血后RGC的存活數(shù)量增加，在避免視功能受到嚴(yán)重?fù)p害發(fā)揮重要作用[27]。該類(lèi)藥物研究范圍較廣，在未來(lái)研究發(fā)展中仍可觀，應(yīng)進(jìn)一步推進(jìn)臨床治療。

2.2.4抗凝劑臨床中也使用抗凝劑治療，抗凝劑可防止NAION患者血栓形成和血管淤血，使血管疏通，并且促進(jìn)已經(jīng)狹窄的動(dòng)脈的血液流動(dòng)，如果能在NAION癥狀出現(xiàn)后4wk內(nèi)使用抗凝劑，如華法林、肝素等，就可以減輕缺血帶來(lái)的嚴(yán)重影響[28]。但抗凝劑在NAION的臨床使用較少，且其使用不當(dāng)可有全身或局部出血的風(fēng)險(xiǎn)，其有可能加重NAION的病情甚至危及生命，導(dǎo)致不良后果，因而在治療NAION的過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，慎用抗凝劑。

2.3中醫(yī)治療近年來(lái)，AION在中醫(yī)學(xué)研究中發(fā)展迅速，不少臨床研究提示AION在中醫(yī)治療后病情好轉(zhuǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前部缺血性視神經(jīng)病變是“目系暴盲”“視瞻昏渺”“青盲”等范疇，與肝、腎、心等臟腑產(chǎn)生精、氣、血、津液并協(xié)調(diào)一致有關(guān)，氣血失調(diào)、血瘀則是多數(shù)人認(rèn)為的發(fā)病原因，因而治療上常以補(bǔ)氣行滯、疏肝解郁、活血通絡(luò)等為主[29]。肝火旺盛的患者容易氣機(jī)郁滯而引起NAION，使用平肝疏肝中藥治療輔以耳穴貼壓治療高血壓類(lèi)NAION，刺激耳穴可有效降壓以及修復(fù)視網(wǎng)膜，聯(lián)合治療使眼部血管循環(huán)得到改善，并且提高了神經(jīng)的興奮性，對(duì)治療高血壓類(lèi)NAION的效果作用良好[30]。眼針療法有改善眼部血管循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)的作用，在前部AION祛疾明目，其聯(lián)合益氣通絡(luò)法治療對(duì)AION效果明顯，使視力恢復(fù)，有效擴(kuò)大視野[31]。臨床治療AION中適當(dāng)輔以中醫(yī)治療，對(duì)緩解患者病情發(fā)展發(fā)揮重要作用。

2.4聯(lián)合用藥NAION在臨床治療上常常聯(lián)合用藥治療，不少研究也提倡聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥治療NAION可增強(qiáng)藥物療效，多種藥物聯(lián)合治療可起到協(xié)同作用，但聯(lián)合用藥也應(yīng)減少多種藥物使用的副作用以及它們相互之間的不良反應(yīng)。G-CSF聯(lián)合美洛昔康可減少白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對(duì)視神經(jīng)的浸潤(rùn)和破壞，對(duì)神經(jīng)的保護(hù)起到協(xié)同作用[32]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)可增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的抵抗愈合力，使視神經(jīng)細(xì)胞和RGC的存活數(shù)量增多，并且還能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)、改善神經(jīng)細(xì)胞的血供和水腫，因而其與山莨菪堿、地塞米松、PR聯(lián)合用藥可明顯提高NAION的治療效果[33]。維生素B12與核酸、蛋白質(zhì)、神經(jīng)系統(tǒng)的脂蛋白的合成有關(guān)，對(duì)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)愈合有重要作用，其聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液于顳淺動(dòng)脈旁皮下注射所需的劑量小而效果明顯，兩者的改善血流動(dòng)力學(xué)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)有著相互補(bǔ)充的作用，對(duì)各類(lèi)缺血性視神經(jīng)病變均適用[34]。杏達(dá)莫注射液、復(fù)方樟柳堿注射液均可改善組織供血，而腦蛋白水解物則調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和提高其抗缺氧的能力，三種藥物聯(lián)合治療可取得顯著的效果[35]。加味血府逐瘀湯的多種中藥有活血化瘀、調(diào)節(jié)臟腑的功能，結(jié)合西醫(yī)治療，即顳淺動(dòng)脈旁皮下注射復(fù)方樟柳堿注射液，對(duì)促進(jìn)患者睫狀后短動(dòng)脈血流灌注及提高視功能均有一定的臨床療效[36]。聯(lián)合用藥中可以發(fā)揮藥物的不同作用，臨床聯(lián)合用藥中應(yīng)遵循合理配伍的原則，對(duì)治療NAION達(dá)到最大療效。

2.5視神經(jīng)鞘減壓術(shù)視神經(jīng)鞘減壓術(shù)有從眶內(nèi)經(jīng)篩竇進(jìn)路手術(shù)、從鼻外側(cè)經(jīng)篩竇進(jìn)路手術(shù)、經(jīng)前額開(kāi)顱進(jìn)路手術(shù)三種手術(shù)方式，理論上使用視神經(jīng)鞘減壓術(shù)可減輕因水腫而造成神經(jīng)和血管的壓迫，但因其實(shí)踐證明對(duì)視力改善和預(yù)后欠佳，而且手術(shù)難度較大，有局部感染、腦膿腫等術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，因而很少使用其進(jìn)行治療，手術(shù)治療方式和術(shù)后處理并發(fā)癥的方法仍需改進(jìn)。

2.6輔助治療高壓氧通過(guò)提高血液氧含量，改善眼部組織因缺氧而導(dǎo)致細(xì)胞被破壞、甚至死亡的狀態(tài)，減輕局部的炎癥反應(yīng)，使眼部一些壞死組織修復(fù)愈合，保護(hù)視神經(jīng)，常被用于缺血、缺氧疾病的輔助治療。楊旭等[37]證實(shí)了常規(guī)治療聯(lián)合高壓氧輔助治療NAION的療效較好，因此提倡在臨床中推廣。臨床治療NAION也可適當(dāng)輔以高壓氧治療，緩解眼部缺血狀態(tài)。

2.7外泌體外泌體是由活細(xì)胞分泌、內(nèi)含生物活性物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等)的納米級(jí)囊泡，作為細(xì)胞間信息傳遞和生物活性物質(zhì)的載體，尤其現(xiàn)在對(duì)特殊藥物如靶向藥物的載體[38]。Weiss等[39]于2017年用骨髓干細(xì)胞對(duì)10例平均病程9.8a的NAION患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后視力改善的眼占73.6%，認(rèn)為視覺(jué)改善的可能機(jī)制包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌通過(guò)外泌體將蛋白質(zhì)和激素、線粒體轉(zhuǎn)移以及神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化。而王亞鵬等[40]、Yu等[41]及Li等[42]研究結(jié)果提示間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(mesenchymal stem cells exosomes，MSCs-Exo)可以抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞的損壞和凋亡，同時(shí)可以促進(jìn)血管的新生，運(yùn)送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子等，在缺血、缺氧促進(jìn)視神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突生長(zhǎng)和功能恢復(fù)。同時(shí)Yu等[41]提到間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體有藥物載體性、靶向性、良好的組織相容性及避免全身的排斥反應(yīng)，因此其在NAION的基礎(chǔ)及臨床研究具有廣闊的研究前景。相信接下來(lái)MSCs-Exo在NAION等眼病中治療劑量、干預(yù)時(shí)間及作用機(jī)制將會(huì)是一個(gè)研究熱點(diǎn)，因此需要臨床研究與基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等共同努力推動(dòng)研究。

3小結(jié)

NAION作為眼科的疑難急癥，其視力迅速下降，如不能及時(shí)確診以及處理，患者就很有可能會(huì)有不可逆性的視力缺損，且目前NAION治療效果仍不理想，給眼科醫(yī)生帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。隨著臨床研究的不斷進(jìn)展，對(duì)NAION的認(rèn)識(shí)也不斷加深。近年來(lái)，NAION的治療方法由單一的控制相關(guān)危險(xiǎn)因素、中藥、西藥等單一治療方式逐漸向多種治療方法聯(lián)合治療過(guò)渡，并取得良好的成效，未來(lái)研究方向還是以保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞的藥物、小分子藥物及聯(lián)合合用藥為主。由于有些藥物制取難度大，且價(jià)格昂貴，因而在臨床很難大量推廣。MSCs-Exo具有小分子、靶向性、良好的組織相容性等優(yōu)勢(shì)，但尚缺乏全面認(rèn)識(shí)，所以將是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。NAION的病因、發(fā)病機(jī)制以及治療仍需我們進(jìn)行進(jìn)一步的研究和探索。