健脾補(bǔ)腎法治療艾滋病患者的臨床效果

王映林 劉建忠 肖明中 倪 維 陳 瑤 余曉麗 贠 凡 柯靖雯

1.湖北省中醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北武漢 430061；2.武漢市傳染病醫(yī)院，湖北武漢 430022；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430065

艾滋?。╝cquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）是感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一種重大傳染病，后期會(huì)引起各種機(jī)會(huì)性感染及并發(fā)腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康。目前治療AIDS 的最主要方法是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART），多數(shù)患者可以獲得免疫重建（HIV 抑制，CD4+T 淋巴細(xì)胞升高，體質(zhì)改善），但有15%～20%的患者使用HAART 后免疫功能重建不全，表現(xiàn)為CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)低下。本研究采用健脾補(bǔ)腎法治療免疫功能重建不全脾腎虧虛型AIDS 患者，取得了滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年12 月武漢市傳染病醫(yī)院經(jīng)HAART 的1 年以上免疫功能重建不全，辨證屬脾腎虧虛型AIDS 患者32 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組16 例。治療組中男14 例，女2 例；年齡18～65 歲，平均（50.3±7.9）歲。對(duì)照組中男15 例，女1 例；年齡18～65 歲，平均（49.6±7.7）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AIDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：參照《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷》（WS293-2019）、《中國(guó)艾滋病診療指南（2018 版）》。有流行病學(xué)史且經(jīng)Western blot 試驗(yàn)證實(shí)抗HIV 陽(yáng)性，或僅實(shí)驗(yàn)室檢查抗HIV 陽(yáng)性。免疫重建不全標(biāo)準(zhǔn)[2]：接受HAART 超過(guò)1 年但不滿2 年的患者CD4+T淋巴計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μl，或接受HAART 超過(guò)2 年的患者CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350 個(gè)/μl 或較基線增長(zhǎng)＜20%。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證參照2013 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的 《艾滋病中醫(yī)診療指南》[3]中制訂的標(biāo)準(zhǔn)，脾腎虧虛證：主癥為神疲乏力、面色淡白或萎黃、脘腹痞脹，兼癥為納呆、便溏、五更瀉、四肢不溫、腰膝酸軟、淡漠呆滯，舌淡苔白，脈沉細(xì)或弱。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)Western blot 試驗(yàn)證實(shí)HIV抗體陽(yáng)性；②經(jīng)HAART 時(shí)長(zhǎng)1 年以上，③CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線增長(zhǎng)＜20%或CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μl；④HIV RNA ＜50 copy/ml 滿1 年；⑤年齡≥18 歲，男女不限；⑥中醫(yī)辯證屬脾腎虧虛型；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前存在嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染（肺孢子菌肺炎、腦膜炎、食道念珠菌感染、結(jié)核病、淋巴瘤等）；②入組前1 個(gè)月內(nèi)正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)；③入組前1 個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑治療；④血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）＜2×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L，血紅蛋白＜90 g/L，血小板＜75×109/L，肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]、腎功能[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）]≥2 倍參考值上限；⑤有循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)疾病；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦存在精神病及智力障礙。

1.4 治療方法

兩組均給予HAART，齊多夫定（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：120447)或替諾福韋[Aspen Port Elizabeth（Pty）Ltd，生產(chǎn)批號(hào)：A829718]＋拉米夫定（上海迪賽生物醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：AE15048）＋依非韋侖（浙江華海藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：825A14025）或奈韋拉平（浙江華海藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：130916）。服用方法為齊多夫定，300 mg，2 次/d；替諾福韋，300 mg，1 次/d；拉米夫定，300 mg，1 次/d；依非韋侖，600 mg，空腹睡前服用；奈韋拉平，200 mg，前14 d，1 次/d，后2 次/d。治療組加用健脾補(bǔ)腎免煎顆粒（黃芪30 g、人參15 g、紅景天10 g、炒白術(shù)15 g、山藥15 g、淫羊藿15 g、肉蓯蓉15 g、艾葉10 g、靈芝15 g、枸杞子15 g、刺五加15 g、炙甘草6 g），1 劑/d，分2 次口服，河南中醫(yī)學(xué)院一附院制劑室提供，批號(hào)：20161203），對(duì)照組加用健脾補(bǔ)腎免煎顆粒模擬劑（1/20 原藥加調(diào)色調(diào)味的輔料，河南中醫(yī)學(xué)院一附院制劑室提供，批號(hào)：20161208），1 劑/d，分2 次口服。療程：兩組均為48 周。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 臨床癥狀體征變化情況 分別于治療前、治療48 周末觀察、記錄患者中醫(yī)癥狀體征及卡洛夫斯基積分，參照《11 省中醫(yī)藥治療艾滋病項(xiàng)目臨床技術(shù)培訓(xùn)資料》[5]之療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)擬定。中醫(yī)癥狀體征積分：主癥分無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6 分，次癥分無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3 分，重要體征分無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6 分。按照卡洛夫斯基積分表評(píng)分[5]：評(píng)分范圍0～100 分（100 分為正常；90 分為正常活動(dòng)，有輕微癥狀；80 分為感覺(jué)活動(dòng)費(fèi)勁，有一些癥狀；70分為能自我照顧，但不能正?；顒?dòng)；60 分為其大多數(shù)要求需要有別人相當(dāng)?shù)膸椭?0 分為需要相當(dāng)?shù)膸椭皖l繁的照料；40 分為殘廢，需要特別照料和幫助；30 分為嚴(yán)重殘廢，住院，但無(wú)立即死亡危險(xiǎn)；20 分為病危重，要積極的支持性治療；10 分為垂死、致死的過(guò)程迅速發(fā)展；0 分為死亡）。

1.5.2 肝腎功能 分別于治療前、治療48 周末采集患者空腹靜脈血，血樣采集后持續(xù)輕柔顛倒混勻，在室溫（23±1）℃使用水平離心機(jī)（離心半徑13.5 cm）對(duì)全血在3000 r/min 離心10 min，離心后經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：邁瑞CS-T300）檢測(cè)ALT、AST、BUN、Scr。

1.5.3 免疫功能 分別于治療前、治療48 周末經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)（儀器：BD FACSCantoⅡ，試劑：美國(guó)BD，批號(hào)9171742/9070947）檢測(cè)患者外周血CD4+CD45RA+T細(xì)胞、CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ALT、AST、BUN、Scr 比較

兩組治療前后ALT、AST、BUN、Scr 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），兩組治療后ALT、AST、BUN、Scr 與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后ALT、AST、BUN、Scr 比較（）

表1 兩組治療前后ALT、AST、BUN、Scr 比較（）

注 ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；BUN：血尿素氮；Scr：血清肌酐

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀體征及卡洛夫斯基積分比較

治療前，兩組中醫(yī)癥狀體征和卡洛夫斯基積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組中醫(yī)癥狀體征積分較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后治療組卡洛夫斯基積分較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀體征及卡洛夫斯基積分比較（分，）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀體征及卡洛夫斯基積分比較（分，）

2.3 治療前后CD4+CD45RA+T、CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例及比值比較

治療前，兩組CD4+CD45RA+T、CD4+CD45RO+T細(xì)胞比例及比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后治療組CD4+CD45RA+T 細(xì)胞比例、CD4+CD45RA+T 細(xì)胞/CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比值較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后治療組CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CD4+CD45RA+T、CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例及比值比較[M（P25，P75）]

3 討論

目前，艾滋病聯(lián)合署推行的治療方案是HAART方法，能夠降低AIDS 患者的病毒載量，促進(jìn)免疫功能重建[6]，但是部分患者的免疫重建不全，成為西醫(yī)治療的難點(diǎn)[7]，且HAART 藥物的毒副作用、HIV 耐藥、不能根治及其終身服藥，加之AIDS 病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，使得治療更加棘手。中、西醫(yī)結(jié)合治療AIDS 逐漸成為發(fā)展的趨勢(shì)，中醫(yī)藥治療AIDS 具有顯著療效，得到了業(yè)內(nèi)的公認(rèn)。目前，已有的中藥如：益艾康膠囊、中藥免疫1 號(hào)、中藥免疫2 號(hào)、扶正排毒片等，對(duì)AIDS免疫功能的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了很多的研究，結(jié)果顯示均具有穩(wěn)定或提高機(jī)體免疫功能的作用[8]。

AIDS 屬中醫(yī)“虛勞”“疫病”“伏氣溫病”等范疇[9]，正氣虛弱為本，毒邪內(nèi)侵為標(biāo)。由于腎為先天之本，脾為后天之本，脾與腎是先天與后天相互資生的關(guān)系，病理上相互影響。因此，AIDS 后期往往會(huì)出現(xiàn)脾腎虛損的證候，治療應(yīng)健脾補(bǔ)腎、扶正固本[10]。健脾補(bǔ)腎免煎顆粒方用黃芪健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表；淫羊藿、肉蓯蓉、艾葉溫補(bǔ)腎陽(yáng)；人參、山藥、炒白術(shù)補(bǔ)氣健脾，與黃芪相合，以增強(qiáng)其補(bǔ)益中氣之功；刺五加健脾補(bǔ)腎，合靈芝益氣安神；紅景天補(bǔ)氣活血；枸杞子補(bǔ)腎益精；甘草補(bǔ)脾益氣、解毒清熱、調(diào)和諸藥。方內(nèi)諸藥共湊健脾補(bǔ)腎、益氣培元之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能促進(jìn)免疫球蛋白的形成，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，誘生干擾素，調(diào)節(jié)免疫功能從而增強(qiáng)抗病能力[11]；甘草中的甘草酸和甘草多糖可以提高小鼠抗體細(xì)胞生成能力、脾淋巴細(xì)胞增殖能力、巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高免疫功能[12]。紅景天是被公認(rèn)的免疫增強(qiáng)劑[13]；淫羊藿苷能提高腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖，增強(qiáng)免疫[14]；肉蓯蓉多糖使免疫細(xì)胞增殖、促進(jìn)胸腺成熟細(xì)胞向外周釋放[15]；艾葉具有免疫調(diào)節(jié)的活性取決其揮發(fā)油、黃酮類、多糖等成分[16]；人參皂苷具有顯著的抗HIV-1 病毒活性的作用[17]；山藥與枸杞子均為國(guó)家藥典公布的具有免疫增強(qiáng)作用的藥食兩用藥材[18]；白術(shù)促進(jìn)人體外周血淋巴細(xì)胞增殖[19]；刺五加被稱作為“適應(yīng)原”樣藥物，其有效成分刺五加多糖具有增強(qiáng)體液免疫功能的作用[20]；靈芝是珍貴的食藥兩用菌，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高，其多糖類成分在機(jī)體先天性免疫和獲得性免疫的過(guò)程中對(duì)重要的免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫因子具有調(diào)節(jié)作用[21]。健脾補(bǔ)腎免煎顆粒全方中所含中藥的提取物大多含有多糖類、皂苷類等活性成分，能達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。從臨床數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，治療后兩組肝腎功能與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），表現(xiàn)出良好安全性。治療后兩組中醫(yī)癥狀體征積分較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組（P ＜0.05）；治療后治療組卡洛夫斯基積分較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組（P ＜0.05），提示健脾補(bǔ)腎法無(wú)明顯肝腎毒副作用，能有效改善臨床癥狀體征，提高健脾補(bǔ)腎免煎顆粒臨床療效，在一定程度上說(shuō)明中醫(yī)藥有協(xié)同優(yōu)勢(shì)。

CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+是CD45 的兩個(gè)重要亞型，對(duì)重建胸腺再生功能、重建AIDS 免疫系統(tǒng)關(guān)系密切[22]，可反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的變化情況[23]。許多研究顯示，CD4+T 淋巴細(xì)胞再生不良，與CD45RA+T比例較低有關(guān)[24-25]。T 淋巴細(xì)胞檢測(cè)對(duì)于AIDS 疾病進(jìn)展、治療具有指導(dǎo)意義[26-28]。在本研究中治療48 周末，治療組卡洛夫斯基積分較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組（P ＜0.05）；治療后治療組CD4+CD45RA+T 細(xì)胞比例、CD4+CD45RA+T細(xì)胞/CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比值較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組（P ＜0.05）；治療后治療組CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組（P ＜0.05），提示健脾補(bǔ)腎法能有效改善免疫，促進(jìn)免疫重建。

但是，在現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)條件下，中藥復(fù)方的有效成分和作用靶點(diǎn)仍有待證實(shí)。同時(shí)，中醫(yī)藥治療AIDS 的內(nèi)在作用機(jī)制有待明確，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“陰平陽(yáng)秘”“正氣內(nèi)存，邪不可干”“整體觀念”等理論與西醫(yī)免疫調(diào)節(jié)的特點(diǎn)相吻合，為研究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能奠定理論基礎(chǔ)。因此，深入藥理學(xué)研究及探討中醫(yī)藥調(diào)節(jié)HIV/AIDS 免疫功能的作用機(jī)制對(duì)更好發(fā)揮中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)具有十分重大的意義，也是今后研究的重要方向。健脾補(bǔ)腎法聯(lián)合HARRT 治療免疫功能重建不全脾腎虧虛型AIDS 患者具有良好的安全性，提高了患者的生活質(zhì)量，改善了機(jī)體的免疫功能，且可控性較高，在臨床應(yīng)用中值得推廣。