14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔臨床病理特征及預(yù)后的回顧性系列分析

郜 輝， 王之龍， 許 婷， 王正航， 曹彥碩， 張小田， 李 健， 彭 智， 陸 明， 王晰程

1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤康復(fù)科，河南 鄭州 450007；2.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室；3.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科

惡性腫瘤相關(guān)急腹癥是由惡性腫瘤導(dǎo)致，或各種抗腫瘤治療手段引發(fā)的以急性腹痛為主要臨床表現(xiàn)的一種非圍手術(shù)期腹部急性病變，往往與腫瘤本身的發(fā)生發(fā)展互為因果，病情較重，甚至威脅生命，常需施以外科為主的多學(xué)科診療模式(multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT),依據(jù)不同的腫瘤學(xué)評估和治療目標，制定相應(yīng)治療策略。對比良性急腹癥，在病因、臨床表現(xiàn)、診治策略、后期管理等方面存在巨大差異，循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)匱乏，臨床治療爭議極大[1]。2017年世界急診外科協(xié)會(World Society of Emergency Surgery，WSES)指出結(jié)直腸癌導(dǎo)致的穿孔在診斷、治療策略等方面都具有挑戰(zhàn)性，同時更新關(guān)于結(jié)直腸癌穿孔治療指南[2]。2020年5月我國出臺了《惡性腫瘤相關(guān)急腹癥多學(xué)科管理中國專家共識》，就惡性腫瘤相關(guān)急腹癥多學(xué)科診斷與評估、預(yù)防與治療給出臨床指導(dǎo)[3]。

結(jié)直腸癌合并消化道穿孔是臨床常見的惡性腫瘤相關(guān)急腹癥之一，其發(fā)生率為2%～12%，通常迅速發(fā)展為腹膜炎、感染性休克等嚴重并發(fā)癥，圍手術(shù)期死亡率可高達12%[4]。局部轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔，將增加結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移(colorectal peritoneal metastasis，CPM)風(fēng)險，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高達56.5%[5]。因此,局部轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔臨床上應(yīng)積極外科干預(yù)，且術(shù)后通常繼續(xù)進行輔助化療以期降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，對于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的研究報道很少。晚期患者通常腫瘤負荷大、一般狀況相對較差，且由于分期晚往往難以進行根治性手術(shù)，因此一旦出現(xiàn)消化道穿孔，腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師都要面臨巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就2019年11月至2020年11月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科收治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔14例患者的臨床病理特征、治療、預(yù)后等進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2019年11月至2020年11月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科收治接受藥物治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者共938例，其中出現(xiàn)消化道穿孔的有14例。病理分期參照美國癌癥協(xié)會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版TNM分期。14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者ECOG評分均≤2分，均經(jīng)病理學(xué)證實為原發(fā)性結(jié)直腸癌，且影像學(xué)判斷TNM分期為Ⅳ期，均經(jīng)影像學(xué)和(或)手術(shù)證實合并消化道穿孔(1例小腸穿孔、1例闌尾穿孔和12例結(jié)腸穿孔)，所有病例閱片均由同一位影像學(xué)教授完成。

1.2 方法對14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的患者進行臨床病理特征回顧性分析和統(tǒng)計，包括：年齡、性別、原發(fā)灶部位、基因狀態(tài)、穿孔前腸鏡檢查情況、穿孔前治療情況、穿孔前治療反應(yīng)、穿孔部位、是否合并梗阻、影像學(xué)變化及治療。并對其中12例穿孔后行手術(shù)干預(yù)的患者，進行門診或電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者臨床病理特征采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法。穿孔術(shù)后繼續(xù)抗腫瘤治療組及術(shù)后最佳支持治療組生存分析數(shù)據(jù)采用Log-rank進行生存曲線顯著性檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征2019年11月至2020年11月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科共收治晚期結(jié)直腸合并消化道穿孔的患者14例，發(fā)生率為1.49%，均為腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability，MSS)、Ⅳ期。其中12例穿孔后接受外科手術(shù)治療，2例行內(nèi)科對癥支持治療。14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的患者中，男9例(64.3%)、女5例(35.7%)；年齡≥60歲10例(71.4%)、<60歲4例(28.6%)；右半結(jié)腸癌4例(28.6%)、左半結(jié)腸癌10例(71.4%)；RAS/BRAF全野生型5例(35.7%)、RAS/BRAF突變型9例(64.3%)(其中KRAS突變5例，NRAS突變3例，BRAF突變1例)；腸梗阻同時合并消化道穿孔8例(57.1%)；穿孔時一線治療有11例(78.6%)、二線治療1例(7.1%)、三線治療2例(14.3%)。14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者中，9例穿孔前有腸鏡檢查，其中鏡身無法通過6例(66.7%)，鏡身可通過的3例(33.3%)；14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者中，未經(jīng)任何抗腫瘤治療即出現(xiàn)穿孔有4例，抗腫瘤治療過程中出現(xiàn)穿孔的患者10例，其中使用VEGF抑制劑7例(50.0%)，穿孔前治療有效(PR、SD)者8例(57.1%)(見表1)。綜上所述，老年、男性、左半結(jié)腸癌、RAS/BRAF突變型、合并腸腔狹窄甚至腸梗阻、使用VEGF抑制劑可能是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌出現(xiàn)消化道穿孔的風(fēng)險因素。

表1 14例晚期腸癌合并穿孔的臨床病理特征

2.2 影像學(xué)特征通過臨床癥狀及CT影像學(xué)閱片判斷(見圖1～2)，14例腸癌合并穿孔患者，有8例(57.1%)穿孔時合并梗阻，5例(35.7%)穿孔同時伴病變相鄰有憩室，9例(62.3%)腫瘤原發(fā)灶局部分期為T4a～T4b，CT可見腫瘤周圍或腹盆腔游離氣體的有10例(71.4%)。腸癌原發(fā)灶局部分期晚、合并梗阻、憩室可能是腸癌合并穿孔的高危因素。另外，并非所有穿孔CT均可見有游離氣體，臨床診斷應(yīng)結(jié)合癥狀、體征及高危因素綜合判斷。

注：A：穿孔前CT影像；B：回盲部穿孔合并腸梗阻：CT可見腹腔新發(fā)游離氣體，并可見腸腔明顯擴張積氣。

注：A：穿孔前CT影像；B：穿孔后CT可見：腫瘤侵透漿膜，局部透壁改變，含氣腔外凸(包裹)。

2.3 預(yù)后分析14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者中經(jīng)手術(shù)干預(yù)者12例，對這12例患者進行門診及電話隨訪，隨訪截止時間2020年11月30日。將12例手術(shù)患者分為兩組：治療組(術(shù)后繼續(xù)進行抗腫瘤治療包括化療、放療、靶向、介入等)8例；觀察組術(shù)后最佳支持治療(best supportive care，BSC)4例。治療組總生存期顯著優(yōu)于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見圖3)。

圖3 穿孔術(shù)后抗腫瘤治療組與最佳支持治療組生存分析

3 討論

結(jié)直腸癌是自發(fā)性穿孔相關(guān)的惡性腫瘤之一，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔病情兇險，疾病進展迅速，死亡率極高，是不良預(yù)后因素之一[6-7]。Banaszkiewicz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌合并腸穿孔其術(shù)后并發(fā)癥和死亡率增加。Alvarez等[9]研究結(jié)果顯示以穿孔為初始表現(xiàn)的結(jié)直腸癌術(shù)后死亡率約為29%，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增高。結(jié)直腸癌合并消化道穿孔計算機斷層掃描(computed tomography，CT)影像學(xué)特征可見游離或包裹性氣體。Moon等[10]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌合并穿孔與靠近穿孔部位遠端腸壁偏心性增厚有顯著相關(guān)性(P<0.01)，平均厚度約13.6 mm，且腸周可見多發(fā)淋巴結(jié)增大，而良性病變?nèi)缂S石引起穿孔厚度約5.1 mm。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔病因大致分為腫瘤相關(guān)與非腫瘤相關(guān)，前者指原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤直接浸潤腸壁全層引起壞死導(dǎo)致穿孔，腫瘤進展導(dǎo)致腸腔狹窄甚至造成腸梗阻，引起近段腸腔擴張，腸壁張力增加引起腸壁破裂穿孔。后者是由于診斷和治療等因素導(dǎo)致的穿孔，如腸鏡檢查與梗阻支架放置中出現(xiàn)的腫瘤部位腸管破潰穿孔、盆腔放射性損傷導(dǎo)致的消化道穿孔等。本研究回顧性分析14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的患者，有10例在抗腫瘤治療過程中發(fā)生穿孔，其中8例(57.1%)治療有效，7例(50.0%)使用VEGF抑制劑，由此轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔可能與抗腫瘤治療有效及血管生成抑制劑使用相關(guān)，原因包括：(1)部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌抗腫瘤治療有效，導(dǎo)致原發(fā)灶纖維組織攣縮，進而導(dǎo)致局部腸腔狹窄，甚至引起繼發(fā)性腸梗阻，最終導(dǎo)致腫瘤原發(fā)灶或近段腸壁破裂穿孔。(2)腫瘤直接浸潤局部腸壁，抗腫瘤治療有效，腫瘤組織壞死退縮破壞腸壁完整性最終導(dǎo)致穿孔。(3)消化道穿孔可能是抗血管生成藥物使用相關(guān)不良事件之一。VEGF抑制劑與穿孔發(fā)生具體機制尚不明確，可能與VEGF抑制劑引起凝血功能異常及腸壁修復(fù)功能障礙，從而引起腸壁缺血壞死，最終發(fā)生穿孔，尤其聯(lián)合非甾體抗炎藥物，腸黏膜易發(fā)生潰瘍和穿孔[11-12]。

本研究回顧性分析14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔患者的臨床病理資料，總結(jié)特點如下：(1)老年男性：老年患者體弱、基礎(chǔ)疾病多、梗阻癥狀不典型等因素導(dǎo)致疾病不能得到及時早期診治，常常以發(fā)生嚴重消化道穿孔急性腹膜炎急診。(2)左半結(jié)腸居多：本研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示約70%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔發(fā)生在左半結(jié)腸，其中約為50%為乙狀結(jié)腸癌。H?ydahl等[13]研究同樣發(fā)現(xiàn)降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸腫瘤與自發(fā)性腸穿孔具有相關(guān)性。(3)合并腸梗阻：14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌消化道穿孔8例合并腸梗阻，約占57.1%；9例穿孔前行腸鏡的患者中，有6例(66.7%)腸腔狹窄鏡身無法通過。(4)聯(lián)合使用VEGF抑制劑：本研究回顧性分析14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的患者中，有10例穿孔前已行抗腫瘤治療，其中使用VEGF抑制劑(包括貝伐珠單抗、呋喹替尼、法米替尼、安羅替尼)的有7例(70%)?；熉?lián)合VEGF抑制劑提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌總生存期(overall survival，OS)和無疾病進展期(progression free survival，PFS)是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重要策略之一，然而其消化道穿孔發(fā)生率較單純化療增加1倍[14-16]。(5)RAS/BRAF突變居多：本研究回顧性數(shù)據(jù)顯示，9例(71.4%)患者為RAS/BRAF突變型，其中KRAS突變5例，NRAS突變3例，BRAF突變1例，可能與基因突變型生物學(xué)行為更差有關(guān)，具體機制仍需要進一步研究。(6)本研究資料回顧性分析穿孔手術(shù)后繼續(xù)抗腫瘤治療生存優(yōu)于術(shù)后對癥支持治療組，提示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔需要多學(xué)科協(xié)作，術(shù)后積極抗腫瘤治療患者生存獲益。然而，本研究的局限性在于治療組中位生存時間未達到，且病例數(shù)較少，因此，延長隨訪時間和擴大樣本量對于進一步研究探討轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的生存分析非常有必要。

另外，關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)的消化道穿孔大多數(shù)研究并未區(qū)分包裹性穿孔和游離性穿孔。包裹性穿孔是指在手術(shù)、影像學(xué)或病理檢查中發(fā)現(xiàn)局部膿腫性結(jié)腸穿孔，然而無游離性穿孔證據(jù)，包括糞便污染和腹腔消化道液體溢出等。Lee等[17]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌合并包裹性穿孔與游離性穿孔預(yù)后無明顯差別。本研究回顧性分析14例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的患者臨床病理特征，其中有2例患者是包裹性穿孔。1例晚期乙狀結(jié)腸癌行化療聯(lián)合貝伐珠單抗方案轉(zhuǎn)化治療3周期后評效獲益的SD后，患者出現(xiàn)一過性劇烈腹痛持續(xù)約2 h后自行緩解未就診，考慮患者穿孔癥狀已緩解且前期治療有效，并未立即手術(shù)，而是繼續(xù)單純化療1周期后外科行根治術(shù)。另1例病例特點是晚期直腸癌化療2周期后評效PR，后續(xù)治療中患者突然出現(xiàn)一過性腹痛，CT提示消化道穿孔局限性包裹，外科會診考慮到患者急性消化道穿孔及腹膜炎的癥狀不明顯，并未立即行手術(shù)治療，而是繼續(xù)化療并聯(lián)合西妥昔單抗治療3周期后行手術(shù)切除。眾所周知，腸癌合并穿孔，是惡性腫瘤急腹癥之一，疾病兇險，若不及時處理死亡率極高。然而，臨床工作遇到這種穿孔并局部形成包裹情況，患者并無急腹癥臨床癥狀，推薦應(yīng)在腫瘤內(nèi)科、影像科、外科等多學(xué)科討論評估外科干預(yù)時機。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔是腫瘤相關(guān)急腹癥之一，病情兇險，預(yù)后差。老年、男性、左半、RAS/BRAF突變、腸梗阻、腸癌病灶周圍憩室形成以及腫瘤局部分期T4a～T4b是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并消化道穿孔的風(fēng)險因素；另外晚期腸癌藥物治療中使用血管生成抑制劑及抗腫瘤治療有效時也需要高度警惕穿孔風(fēng)險。穿孔患者經(jīng)外科手術(shù)后繼續(xù)進行抗腫瘤治療有生存優(yōu)勢，但仍需要大樣本數(shù)據(jù)進一步研究及延長隨訪。