鏈霉蛋白酶治療幽門螺桿菌感染的研究進展

王 婷， 董衛(wèi)國

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是1982年由澳大利亞學者Marshall和Warren首次在胃黏膜活體組織中分離培養(yǎng)出來的[1]，二人由此獲得了2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。研究表明，全球H.pylori感染率為44.3%，其中發(fā)達國家占34.7%，發(fā)展中國家占50.8%[2]。流行病學調(diào)查顯示，2009年至2013年我國H.pylori平均感染率為42.06%[3]。2015年發(fā)表的《H.pylori胃炎京都全球共識報告》明確H.pylori感染為傳染性疾病，且被WHO證實為胃癌Ⅰ類致癌原[4]。由此可見，H.pylori感染已成為一個全球性公共衛(wèi)生健康問題。近年來，隨著抗生素的濫用，H.pylori耐藥率逐漸上升[5]，至此根除H.pylori的治療已成為醫(yī)學工作者的一大研究熱點，而鏈霉蛋白酶就其本身強大的蛋白分解作用在根除H.pylori的治療中取得不錯的療效。以下將圍繞鏈霉蛋白酶治療H.pylori的研究進展作一概述，為鏈霉蛋白酶的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 H.pylori

H.pylori是一種定植于胃黏膜上皮的革蘭染色陰性桿菌[6]，也是一種人體中常見的胃內(nèi)病原體，國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，H.pylori感染者是目前唯一明確的傳染源，主要通過口-口、糞-口、胃-口等方式傳播，還可能存在水源性傳播[7]。H.pylori感染可導致胃酸分泌增加，進而損傷胃黏膜，它在慢性胃炎、消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤、胃癌等上消化道疾病的致病中發(fā)揮重要作用[8]。另外，H.pylori還和多種胃腸外疾病有關(guān)，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[9]、缺鐵性貧血[10]、特發(fā)性血小板減少性紫癜[11]、糖尿病[12]等。

研究表明，H.pylori毒力因子CagA與尾型同源盒1(CDX1)的異常表達相關(guān)，CDX1是一種調(diào)節(jié)胃腸道分化的轉(zhuǎn)錄因子，其表達增加可促使細胞增殖并發(fā)生遷移，最終促進胃癌的發(fā)生發(fā)展[13]。《第五次全國H.pylori感染處理共識報告》指出，根除H.pylori可改善胃黏膜炎性反應(yīng)，阻止或延緩胃黏膜萎縮、腸化生的發(fā)生和發(fā)展，并部分逆轉(zhuǎn)萎縮，也可不同程度地降低胃癌發(fā)生率，尤其是早期根除[4]。因此，H.pylori感染患者應(yīng)盡早治療。

2 鏈霉蛋白酶

鏈霉蛋白酶是1962年首次從灰色鏈球菌培養(yǎng)基濾液中分離出來的一種非特異性蛋白水解酶混合物，可以切斷黏液蛋白的肽鍵，溶解胃內(nèi)的黏液，使胃內(nèi)的黏膜層變薄，在胃鏡操作前服用鏈霉蛋白酶可使圖像更清晰，檢查時間更短，使用的生理鹽水量更少，從而提高了早期胃癌的檢出率[14]。近年來，對鏈霉蛋白酶作為一種黏蛋白溶解劑用于根除H.pylori進行了廣泛研究，并在這一方面取得良好療效[15-19]，但也有學者研究發(fā)現(xiàn)，鏈霉蛋白酶在治療H.pylori感染方面并未取得顯著效果[20]，這說明鏈霉蛋白酶根治H.pylori還需要大樣本、多中心的臨床試驗加以研究和證明。

2.1 鏈霉蛋白酶抗H.pylori的作用機制鏈霉蛋白酶治療H.pylori感染的作用機制主要包括兩方面，即鏈霉蛋白酶抑制H.pylori生存和鏈霉蛋白酶影響抗H.pylori抗菌藥的作用效果。

從1990年開始，國內(nèi)外普遍認為H.pylori可定植于胃黏液凝膠層，凝膠層中的黏蛋白發(fā)揮潤滑及保護作用，并且形成一道有效的保護屏障，阻止致傷物質(zhì)對胃黏膜的損傷，從而有利于H.pylori的生存[21-22]。據(jù)這一研究，董浩等[23]對32例H.pylori陽性胃癌患者的術(shù)后標本進行探究發(fā)現(xiàn)，鏈霉蛋白酶可使胃黏液層變薄，沖刷H.pylori，使細菌數(shù)量明顯減少。同年，董浩等[24]再次提出鏈霉蛋白酶可以降低H.pylori感染患者MUC1和MUC5 AC的水平，從而使黏液層變??；還可以破壞H.pylori賴以生存的胃黏液凝膠層，使H.pylori充分暴露；此外，經(jīng)鏈霉蛋白酶處理過的黏液層抗H.pylori能力可能會增強?？傊溍沟鞍酌竿ㄟ^溶解黏液破壞了H.pylori的生存環(huán)境，有效抑制H.pylori的增加，且使其數(shù)量顯著減少，因此達到治療的目的。

Tian等[25]以小鼠為研究對象證實了鏈霉蛋白酶能增加阿莫西林和甲硝唑向胃黏膜的彌散量，使兩者在胃組織及血漿中的濃度升高，且以局部胃組織升高為主，持續(xù)時間長，從而達到抗菌的作用。另一研究以感染H.pylori的蒙古沙鼠為研究對象，為期1周時間探究鏈霉蛋白酶輔助低劑量抗生素治療H.pylori的療效及藥理機制，結(jié)果顯示：高劑量鏈霉蛋白酶四重組(奧美拉唑、鏈霉蛋白酶、阿莫西林、克拉霉素)的根除率為80.0%(12/15)，高劑量抗生素三聯(lián)組(奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素)的根除率為86.7%(13/15)，且高劑量鏈霉蛋白酶四重組的抗生素劑量僅為高劑量抗生素三聯(lián)組的1/20，這說明鏈霉蛋白酶在根除H.pylori中顯著減少了抗生素的劑量，其藥理機制可能是鏈霉蛋白酶清除黏液層，促進胃酸和胃蛋白酶原的分布，并且增強了胃黏膜層深部抗生素的濃度[26]。還有學者[27]認為，阿莫西林和甲硝唑主要隨胃酸的分泌而轉(zhuǎn)移，并且鏈霉蛋白酶能夠通過影響這兩種抗生素的轉(zhuǎn)移發(fā)揮治療H.pylori感染的作用。總之，鏈霉蛋白酶在偏中性的環(huán)境下切斷黏液蛋白的肽鍵，分解胃內(nèi)黏液，縮小抗菌藥物的彌散距離，從而使抗生素在胃內(nèi)有效擴散[28]，還可以阻止黏蛋白與抗菌藥物結(jié)合，使抗菌藥物直接到達H.pylori的定植部位；此外，鏈霉蛋白酶還可與抗H.pylori藥物結(jié)合，提高局部胃組織的抗菌濃度，延長了藥物有效作用時間。

2.2 鏈霉蛋白酶抗H.pylori治療的優(yōu)勢臨床常采用質(zhì)子泵抑制劑、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑的標準三聯(lián)療法或鉍劑聯(lián)合三聯(lián)療法的四聯(lián)療法根治H.pylori，但隨著抗生素在臨床中的廣泛應(yīng)用，H.pylori的耐藥性不斷增加，其耐藥率如下：甲硝唑：41.8%，莫西沙星：39.2%，克拉霉素：31.0%，阿莫西林：6.7%[29]。隨著抗生素耐藥率的提高，未來臨床根治H.pylori前，勢必需要采用藥敏培養(yǎng)試驗或分子生物學等方法檢測抗生素的耐藥性，但這些檢測方法費用昂貴、操作技術(shù)要求高，會增加患者的經(jīng)濟負擔。另外，長期大量使用根治H.pylori的抗生素可導致胃腸道不良事件的發(fā)生，如：惡心、味覺障礙、消化不良、腹痛、腹瀉等，從而影響患者的依從性[30]。同時，兩種抗生素聯(lián)合使用可能會致宿主腸道菌群多樣性減少，從而使胃腸道病原體不斷增殖[31-33]。因此，亟需探尋一種新的、更有效的治療方案來根治H.pylori。

研究[19]發(fā)現(xiàn)，鏈霉蛋白酶不僅可以增強抗生素的濃度，而且不會被消化道吸收，能夠保護胃黏膜上皮。另外，鏈霉蛋白酶的藥物不良反應(yīng)較少，不良反應(yīng)發(fā)生率僅8.00%，所以安全性較高[18]。尹慶娜[18]對150例H.pylori感染者進行研究，結(jié)果表明，鏈霉蛋白酶聯(lián)合三聯(lián)療法能提高治療的有效率和H.pylori的根除率，降低其復發(fā)率，且無明顯不良反應(yīng)，與多位學者的研究結(jié)果一致[15-19]，但也有學者認為，鏈霉蛋白酶并未取得顯著療效，可能由于胃內(nèi)pH未達到6～8及給藥方法不充分所致[20](見表1)。雖然鏈霉蛋白酶在治療H.pylori方面的研究尚存在分歧，但大多數(shù)文獻均表明鏈霉蛋白酶聯(lián)合三聯(lián)療法治療H.pylori感染較單純?nèi)?lián)療法的療效更佳，因此可考慮在臨床使用此種治療方案，以提高根治率及患者依從性。

表1 鏈霉蛋白酶治療H.pylori的相關(guān)臨床試驗

3 小結(jié)

H.pylori感染是人群中最常見的慢性細菌性感染，可引起多種胃腸及胃腸外疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，而提升H.pylori的規(guī)范診治水平，根治H.pylori顯得尤為重要。目前，臨床根治H.pylori常采用三聯(lián)或四聯(lián)療法，但由于近年來抗生素耐藥情況增加、患者依從性差等問題，常規(guī)治療方法的有效性逐漸降低，而鏈霉蛋白酶可通過抑制H.pylori生存及影響抗菌藥的作用效果輔助根除H.pylori，這不僅可以提高治療的有效率和根除率，降低復發(fā)率，還可以降低抗生素的使用劑量，減少抗生素產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并且其自身不良反應(yīng)少、安全性高，最重要的是在克服抗生素耐藥方面具有獨特的優(yōu)勢，所以鏈霉蛋白酶輔助治療有望成為根除H.pylori的有效方法之一。但仍需要進一步進行大量隨機雙盲大樣本多中心臨床試驗，去探究鏈霉蛋白酶輔助治療H.pylori感染的相關(guān)效應(yīng)及能否在臨床中推廣使用。