腸道菌群與非消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進展

腸道菌群是一個龐大而復(fù)雜的微生物系統(tǒng)，可參與人體的多種生理過程，因此腸道菌群失調(diào)不僅參與各種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，還會導(dǎo)致其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生。不良的生活方式、飲食模式和抗生素的影響均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，即引起腸道菌群的種類組成改變、多樣性降低及代謝途徑的變化，進而促進多種疾病的發(fā)生如肥胖、糖尿病、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、艾滋病等

。進一步明確腸道菌群與各疾病之間的關(guān)系，可為相關(guān)疾病的診療提供新的研究方向。

別呦呦說：“有一種野菜叫燕子不來香，葉芽香嫩，吃了第一口，想吃第二口，可惜現(xiàn)在見不著了。”我說：“燕子不來香，這名字好聽?！眲e呦呦說：“這種菜，要早采，燕子一來，它就變得腥臭，不能吃了。”一邊走，一邊唱：

1 腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)計信息中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2002年至2016年我國呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率總體呈下降趨勢

。但目前我國約有1億人群患有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)

，全球約有3億人受哮喘的影響，而中國的哮喘患者約占總?cè)丝跀?shù)的5%

。以及2019年以來全世界范圍內(nèi)爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎，給個人及社會均帶來了巨大的健康和經(jīng)濟壓力。因此，進一步加強對呼吸系統(tǒng)疾病的管理仍是醫(yī)護工作者最艱巨的任務(wù)。近年來，隨著微生物組學(xué)研究的突破，“肺-腸”軸這一全新概念逐漸走入大家的視野，腸道菌群對呼吸系統(tǒng)疾病的影響也受到了越來越多的關(guān)注。

中華醫(yī)學(xué)會第九屆全國慢性阻塞性肺疾病學(xué)術(shù)會議提出，吸煙是COPD最重要的病因之一

，慢性煙霧暴露可導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌活性和群落結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，從而影響?zhàn)つっ庖?，最終導(dǎo)致黏膜清除毒素的能力下降

。Mortaz等

對暴露于香煙提取物的小鼠飲食添加雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌后發(fā)現(xiàn)可以減輕肺部病理表現(xiàn)，同時也可以減輕炎性反應(yīng)。此外，已經(jīng)有研究證實腸道和呼吸道結(jié)構(gòu)來源于相同的胚胎組織，腸道和呼吸道的黏膜內(nèi)壁實際上是連續(xù)的，二者均由柱狀上皮細(xì)胞組成，均通過杯狀細(xì)胞分泌黏液，同時可分泌免疫球蛋白A，在很多病理改變中兩者之間均存在相互聯(lián)系

。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD等呼吸道疾病患者炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)發(fā)病率和患病率升高，在哮喘-COPD和COPD患者中，IBD可增加患者的死亡率

。

支氣管哮喘是最常見的慢性氣道炎癥性疾病，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前臨床上治療哮喘的藥物只能緩解患者的病情，無法達到根治目的，同時還會帶來一定的不良反應(yīng)

。Okba等

對80例成年哮喘患者和40名健康人群的糞便樣本進行半定量糞便培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者組乳酸菌和大腸桿菌的含量明顯高于對照組。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂會增加哮喘發(fā)作的風(fēng)險，彼此之間存在因果關(guān)系。腸道菌群可作為刺激因子促進免疫系統(tǒng)成熟，保護機體抵抗哮喘的發(fā)生，而腸道菌群失調(diào)作為環(huán)境因素之一則會促進哮喘的發(fā)生

。腸道菌群與哮喘之間的聯(lián)系給我們帶來了新的啟示，避免腸道菌群失調(diào)及添加益生菌，重建腸道微生態(tài)平衡，可能對哮喘的防治起到積極的保護作用。

企業(yè)內(nèi)部財務(wù)控制措施能否全面徹底執(zhí)行，與領(lǐng)導(dǎo)的表率作用關(guān)系密切。酒店上至總經(jīng)理，下至各級管理人員，在執(zhí)行各項成本控制管理制度規(guī)定方面以身作則，積極主動。酒店對領(lǐng)導(dǎo)在酒店的消費有著嚴(yán)格的控制，除確屬酒店應(yīng)酬外需由總經(jīng)理簽字確認(rèn)列酒店開支外，其余任何人員都無權(quán)簽單，為任何人員提供免費的服務(wù)。

云模型主要使用期望Ex、熵En和超熵He三個參數(shù)來表示其數(shù)字特征。Ex表示云滴在論域空間分布的期望，是概念在論域空間的中心值。En是定性概念不確定性的度量，是由定性概念的隨機性和模糊性共同決定的。He是熵的不確定性的度量，即熵的熵，它的大小由熵的隨機性和模糊性共同決定。該三個參數(shù)可采用如下公式計算[13]：

2 腸道菌群與CVD

肥胖不僅是外形的改變，還與脂質(zhì)和葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應(yīng)激以及多種疾病風(fēng)險增加相關(guān)，最明顯的是心血管疾病、糖尿病、各種癌癥等

。腸道菌群可通過影響內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，發(fā)病機制可能是高脂飲食改變了胃腸道中定植菌群的組成和功能，增加了能量吸收，并促進了致肥胖的短鏈脂肪酸的產(chǎn)生

。近年來以腸道菌群為組成的微生物-腸-腦軸(microbiome-gut-brain axis，MGBA)調(diào)控途徑成為了科研工作者們研究的熱點。MGBA是一個通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌-代謝等途徑將腸道菌群、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)連起來的復(fù)雜的神經(jīng)體液交互網(wǎng)絡(luò)

。腸道菌群可通過MGBA直接對宿主能量代謝進行調(diào)節(jié)，進而促進肥胖的發(fā)生發(fā)展

。

動脈粥樣硬化是CVD最常見的原因，是動脈壁內(nèi)發(fā)生的血液流變學(xué)改變、脂質(zhì)代謝異常和炎癥等一系列過程所導(dǎo)致的結(jié)果

。動脈粥樣硬化也是冠狀動脈疾病、心肌梗死等的主要病因

。有研究報道腸道菌群可通過調(diào)節(jié)炎癥、生成代謝產(chǎn)物等途徑促進動脈粥樣硬化的形成

。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院蔡軍教授團隊對49名健康對照者、50例冠心病患者和100例心肌梗死患者的血液菌群進行分析，發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者血液菌群的多樣性和豐富度均有所增加，其中超過12%的血液細(xì)菌來自腸道菌群

。張月等

的研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的腸桿菌及腸球菌占比升高，而雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬等占比明顯降低(大腸埃希菌、幽門螺桿菌、鏈球菌等能產(chǎn)生內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，而雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬對于維持正常的消化功能有積極作用)。此外，該研究還證明腸道菌群與AMI患者血清學(xué)指標(biāo)之間可能也存在一定的相互聯(lián)系，但其具體聯(lián)系尚需進一步的研究。

在文獻[9]中,兩位作者給出了結(jié)構(gòu)對稱的形式更簡的具有可乘擬恰當(dāng)斷面的富足半群上的二元組織積構(gòu)造，而利用兩個結(jié)構(gòu)構(gòu)件K(x)和刻畫三種關(guān)系R*, L*和CS°(a)是有一定難度的。為了克服這一困難,文獻[9]在富足半群中引入了新關(guān)系K: (a,b)K若有和CS°(a)=CS°(b)成立。利用織積(R,L)和新關(guān)系K,文獻[9]中得到了具有可乘擬恰當(dāng)斷面的富足半群的新構(gòu)造。

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，可對人類健康造成極大的威脅。已有文獻報道高血壓導(dǎo)致的心腦血管病已經(jīng)成為我國第一位的死亡病因

。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，腸道菌群與人類疾病的相關(guān)性不斷被挖掘。蔡軍團隊對41名健康志愿者、56例血壓在正常高值范圍內(nèi)的患者、99例原發(fā)性高血壓患者進行了全面的宏基因組和代謝組學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓在正常高值范圍內(nèi)的患者組和高血壓患者組的腸道菌群豐富度和多樣性均顯著降低。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)改善膳食和生活方式，早期的藥物或益生菌介入，恢復(fù)腸道菌群平衡可以延緩高血壓的發(fā)展并降低CVD發(fā)生的風(fēng)險

。Li等

通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高血壓患者膳食的纖維總攝入量增加時，其收縮壓和舒張壓的控制效果也更為明顯。目前，對腸道菌群在高血壓發(fā)病機制中所起的作用尚缺乏統(tǒng)一的定論，更加深入地探討腸道菌群與高血壓的關(guān)系，可能為高血壓的防治提供新的防治靶點。

近年來，隨著，生活水平的提高，人們的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的變化，代謝性疾病如肥胖、糖尿病等發(fā)病率均呈上升趨勢。在當(dāng)今社會肥胖、糖尿病已成為一個嚴(yán)重的公共健康問題，它們不僅威脅著人們的身體健康，縮短人們的壽命，而且還會給社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟壓力。越來越多的研究表明，腸道菌群與內(nèi)分泌疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。因此，探討腸道菌群在代謝性疾病中的作用可能為代謝性疾病開辟一條新的診療思路。

3 腸道菌群與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

HF是各種心臟疾病的終末階段，病死率呈逐年上升趨勢，已成為重大的公共衛(wèi)生問題

。HF常伴有血流動力學(xué)改變，如腸道內(nèi)低灌注和淤血，這種病理改變可使腸道的通透性、功能以及菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進而破壞腸道屏障，出現(xiàn)微生物或內(nèi)毒素移位，引起并可加劇全身性的炎癥反應(yīng)

。Cui等

的研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)患者與健康人的腸道菌群組成相比有顯著性差異，CHF患者的核心細(xì)菌組成失衡，如柔嫩梭菌群的減少和瘤胃球菌屬的增加。該研究還發(fā)現(xiàn)CHF患者的腸道菌群所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也發(fā)生了不同程度的改變，如保護性代謝物丁酸鹽分泌減少，而有害性代謝物如氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)等產(chǎn)生增加。早在2016年就有文獻報道腸道菌群可通過生成TMAO，直接促進血小板的高反應(yīng)性和增加血栓形成的潛力，并可部分抵消小劑量阿司匹林抗血小板聚集的作用

。諸多研究均表明，TMAO與HF標(biāo)志物腦鈉肽有關(guān)，其TMAO水平與心功能NYHA分級也有一定的聯(lián)系，除此之外，TMAO水平升高也預(yù)示著5年死亡率風(fēng)險的升高

。

隨著社會老齡化和城市化進程加快，居民不健康生活方式流行，近年來我國CVD的患病率處于持續(xù)上升階段。根據(jù)近年的健康調(diào)查報告顯示，預(yù)估計我國CVD現(xiàn)患病人數(shù)可達2.9億，嚴(yán)重威脅著人民身體健康，專家估計在今后10年中CVD的患病人數(shù)仍將快速增長

。因此面對這一巨大挑戰(zhàn)，防治CVD刻不容緩。腸道菌群在CVD中的作用也受到了更多的關(guān)注。

2型糖尿病是胰島素抵抗和慢性低水平炎癥為特征的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血糖水平升高。隨著病情進展可引發(fā)眼、腎、心臟、血管及神經(jīng)組織的慢性損傷，給患者的精神和身體造成雙重?fù)p傷，降低其生活質(zhì)量

。腸道菌群失調(diào)可通過影響機體能量代謝、觸發(fā)慢性炎癥反應(yīng)、增加胰島素抵抗等機制，促進2型糖尿病的發(fā)生

。國內(nèi)外多項研究表明，2型糖尿病患者腸道內(nèi)細(xì)菌存在明顯的結(jié)構(gòu)失調(diào)，與健康人群相比發(fā)生了明顯變化

。主要表現(xiàn)為腸內(nèi)梭菌/厚壁細(xì)菌比值明顯升高，大腸埃希菌等有害菌的水平明顯上升，益生菌如雙歧桿菌的數(shù)量則明顯減少

。

4 腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease，AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，以記憶喪失和人格改變?yōu)樘卣?，最終可出現(xiàn)癡呆癥狀

。Vogt等

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者與健康人相比，其腸道菌群的豐富度發(fā)生了明顯的改變，主要表現(xiàn)為厚壁菌門和雙歧桿菌門減少及擬桿菌門增加。此外，AD患者腦脊液中的生物標(biāo)志物YKL-40與擬桿菌、梭菌科的數(shù)量呈正相關(guān)。有臨床報道，乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌恢復(fù)腸道菌群平衡后，可改善AD患者的認(rèn)知障礙

，因此，我們可認(rèn)為腸道菌群與AD二者之間有密切聯(lián)系。改善或恢復(fù)健康的腸道菌群組成，可能對AD的治療有積極的作用。

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性自身免疫性疾病，其主要特征是髓鞘降解、軸突脫失和神經(jīng)元喪失，腦和脊髓發(fā)生特征性病變

。研究表明，腸道菌群失調(diào)可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答及代謝、增加腸道黏膜屏障的通透性及破壞血-腦脊液屏障等多種途徑來影響MS疾病的發(fā)展

。Tremlett等

的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成改變可能與MS的復(fù)發(fā)有一定的相關(guān)性，如厚壁菌門和廣古菌門的豐富度升高可增加MS復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

5 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，微生物的神秘面紗逐漸被人類所揭開，腸道菌群在維持機體健康中所發(fā)揮的作用也逐漸被人們所認(rèn)識。腸道菌群不僅與消化道疾病相關(guān)，越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)可能與非消化系統(tǒng)的疾病發(fā)生發(fā)展也有著密切的聯(lián)系。至今為止，對哮喘、糖尿病、愛滋病等疾病的治療仍然是一個棘手的難題，在未來的研究中，應(yīng)更加深入地探討腸道菌群在相關(guān)疾病的發(fā)病機制中所扮演的角色，可能為相關(guān)疾病的預(yù)防和診治帶來革命性的進步。

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