原位肝移植術(shù)后早期肝功能不全的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

蘇洋，丁佑銘，汪斌，陳辰，趙凱亮，吳英珂，熊豪

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科，湖北 武漢 430060

肝移植是目前治療各種終末期肝病最有效的治療手段。由于移植術(shù)后病人體內(nèi)諸多劇烈的病理生理學(xué)變化，導(dǎo)致肝移植早期并發(fā)癥的發(fā)生率居高不下[1]。而早期肝功能不全(early allograft dysfunction， EAD)作為肝移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響術(shù)后移植物的功能和病人的生存。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植術(shù)后EAD的發(fā)生率為14%～40.8%不等[2-3]。EAD的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如供者、受者及手術(shù)相關(guān)因素。目前許多研究證實(shí)了一些EAD的供者相關(guān)危險(xiǎn)因素，例如供者年齡、供者體質(zhì)量指數(shù)、供肝脂肪變性、供者術(shù)前高鈉血癥以及冷熱缺血時(shí)間等[3-4]。因此，本次研究旨在分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院完成的74例原位肝移植病人的臨床資料，研究移植術(shù)后EAD的發(fā)生情況，并探討EAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，從而有助于臨床醫(yī)生識(shí)別高危病人、積極預(yù)防，以期減少病人術(shù)后EAD的發(fā)生，改善病人術(shù)后生存率。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2016年1月至2020年12月間武漢大學(xué)人民醫(yī)院實(shí)施的74例肝移植受者資料。手術(shù)方式采用腦死亡供肝的經(jīng)典原位肝移植術(shù)或背馱式原位肝移植術(shù)。術(shù)后均使用他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯抗術(shù)后排斥。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)行首次原位肝移植；(3)供肝來(lái)源為腦死亡器官捐獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整；(2)行聯(lián)合器官移植；(3)術(shù)中或術(shù)后24 h內(nèi)死亡的病人。

二、臨床指標(biāo)收集

(1)一般資料：性別、年齡、原發(fā)疾病、術(shù)前合并疾病等。(2)術(shù)前血液指標(biāo)：總膽紅素(TBIL)、血清肌酐(Scr)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、血清鉀離子(K+)、血清鈉離子(Na+)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時(shí)間等。(3)手術(shù)指標(biāo)：術(shù)中的失血量、術(shù)中血漿輸入量、術(shù)中紅細(xì)胞輸入量、無(wú)肝期時(shí)間、手術(shù)時(shí)間等；依據(jù)指南對(duì)病人進(jìn)行終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)評(píng)分。

三、術(shù)后EAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

目前對(duì)于肝移植術(shù)后EAD的診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本文采用Olthoff等[5]的標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后第7天TBIL≥171 μmol/L；(2)術(shù)后第7天INR≥1.6；(3)術(shù)后7 d內(nèi)AST或ALT>2 000 U/L，以上有1種或以上情況出現(xiàn)即視為EAD。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生EAD，將74例受者分成EAD組和正常組。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

本研究共納入74例行同種異體原位肝移植術(shù)病人，其中受者男性65例，女性9例；年齡(50.9±9.3)歲，年齡范圍26～74歲；術(shù)前診斷為原發(fā)性肝癌39例、乙型肝炎肝硬化失代償14例、慢性肝衰竭8例、急性肝衰竭3例、藥物性肝衰竭2例、酒精性肝硬化5例、自身免疫性肝炎2例、多囊肝1例。在74例肝移植病人中術(shù)后共有27例(36.5%)病人發(fā)生EAD。

二、單因素分析

(一)受者因素

EAD組(27例)和正常組(47例)受者的一般情況指標(biāo)和血液指標(biāo)詳見(jiàn)表1及表2。兩組受者在性別、年齡、原發(fā)疾病、ASA分級(jí)、術(shù)前PLT、術(shù)前Hb、術(shù)前血清ALB、術(shù)前ALP、術(shù)前GGT、術(shù)前Scr、術(shù)前血清Na+、術(shù)前血清K+、術(shù)前住院時(shí)間、術(shù)后ICU時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組受者術(shù)前TBIL(P=0.002)、術(shù)前NLR(P<0.001)、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)(P<0.001)、術(shù)前MELD評(píng)分≥18分(P<0.001)及移植術(shù)后出現(xiàn)膽道及血管并發(fā)癥(P=0.011)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 早期肝功能不全(EAD)危險(xiǎn)因素單因素分析(受者一般情況指標(biāo)，例)

(二)手術(shù)因素

EAD組和正常組的手術(shù)指標(biāo)見(jiàn)表3。

兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中血漿輸入量、術(shù)中紅細(xì)胞輸入量及無(wú)肝期時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)中失血量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。

表2 早期肝功能不全(EAD)危險(xiǎn)因素單因素分析(受者術(shù)前血液指標(biāo))

表3 早期肝功能不全(EAD)危險(xiǎn)因素(手術(shù)指標(biāo))單因素分析[中位數(shù)(P25，P75)]

三、多因素分析

結(jié)果詳見(jiàn)表4。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示：術(shù)前MELD評(píng)分≥18分[OR=0.045，95%CI(0.003，0.605)，P=0.045]及術(shù)后出現(xiàn)膽管及血管并發(fā)癥[OR=0.061，95%CI(0.009.0.419)，P=0.004]是影響肝移植術(shù)后EAD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他因素包括術(shù)前NLR、術(shù)前TBIL、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)及術(shù)中失血量在多因素分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

討 論

EAD是肝移植術(shù)后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，與受者的預(yù)后密切相關(guān)；而肝移植術(shù)后EAD是多因素作用的結(jié)果，主要與供者、受者及手術(shù)因素有關(guān)。到目前為止，有關(guān)肝移植術(shù)后EAD的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究較少，并且研究結(jié)果有差異，這可能與受試者人群不同、醫(yī)生手術(shù)技術(shù)的差異及EAD定義標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

肝缺血再灌注損傷(IRI)是肝移植術(shù)后EAD發(fā)生的公認(rèn)病理生理機(jī)制[6]。中性粒細(xì)胞是參與缺血再灌注損傷過(guò)程最主要的炎癥介質(zhì)，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞因子和趨化因子激活引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氧自由基的大量釋放。此外，中性粒細(xì)胞通過(guò)阻塞小毛細(xì)血管，導(dǎo)致肝血管的回流受阻，從而影響移植肝的再灌注過(guò)程并加劇肝損傷[6]。受者術(shù)前NLR是反應(yīng)全身炎癥狀態(tài)的生物指標(biāo)，反映了先天性和適應(yīng)性免疫功能之間的平衡。已有研究指出，術(shù)前NLR的水平是胃癌[7]、肝癌[8]、乳腺癌[9]等惡性腫瘤預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。Nylec等[10]對(duì)134例肝移植病人的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，受者術(shù)前NLR≥5.48 是肝移植術(shù)后 1 年移植物丟失和受者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P=0.008)。另外，Kwon等[11]報(bào)道，術(shù)前NLR≥2.85是肝移植術(shù)后EAD的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且肝移植術(shù)后1年內(nèi)移植肝衰竭和受者死亡率更高。本研究中NLR對(duì)肝移植術(shù)后EAD的發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但并不是EAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是因?yàn)樵撗芯繕颖玖枯^小或血液中淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞不穩(wěn)定，易受多種因素干擾。

終末期肝病病人往往伴隨著肝功能異常，肝臟處理膽紅素的能力下降，此時(shí)膽紅素的腸肝循環(huán)受損，病人可能會(huì)出現(xiàn)血清膽紅素水平居高不下。Pomposelli等[12]對(duì)631例肝移植受者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高膽紅素血癥與肝移植術(shù)后EAD的發(fā)生有關(guān)。病人術(shù)中失血量過(guò)多往往需要大量輸血，通常會(huì)導(dǎo)致凝血病、體溫過(guò)低、酸中毒和電解質(zhì)異常。術(shù)中大量出血及輸血均會(huì)增加移植術(shù)后受者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[13]。Ko等[14]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中失血量超過(guò)2 902 mL的可顯著預(yù)測(cè)移植術(shù)后EAD的發(fā)生。肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是臨床上最常見(jiàn)的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備能力的指標(biāo)之一。當(dāng)病人肝功能處于Child-Pugh分級(jí)C級(jí)時(shí)，則證明病人肝功能比較差。蔡振興等[15]把術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)歸為EAD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中亦顯示血清總膽紅素水平較高、術(shù)中失血量過(guò)多、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)是肝移植術(shù)后EAD發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。仍需更多大樣本研究以進(jìn)一步探討其預(yù)測(cè)價(jià)值。

在全球大多數(shù)肝臟移植中心，MELD評(píng)分常常被用作確定肝移植器官分配優(yōu)先權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)，它是應(yīng)用血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清肌酐指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)終末期肝病病人的系統(tǒng)，它可有效預(yù)測(cè)肝移植前病人等待供肝期間的死亡率及預(yù)測(cè)病人移植術(shù)后的死亡率，并且還可以反映移植物功能和病人的狀況[16]。王婷婷等[17]報(bào)道，術(shù)前MELD評(píng)分≥20分是肝移植病人術(shù)后EAD發(fā)生的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究中我們亦發(fā)現(xiàn)術(shù)前MELD評(píng)分≥18分是原位肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

由于肝移植外科技術(shù)的復(fù)雜性，移植術(shù)后可能出現(xiàn)膽道及血管并發(fā)癥，較為常見(jiàn)的是膽管狹窄及肝動(dòng)脈血栓。本研究中，肝移植術(shù)后出現(xiàn)了肝動(dòng)脈血栓3例、膽管狹窄5例、門(mén)靜脈血栓1例，這些受者術(shù)后均出現(xiàn)EAD。當(dāng)受者出現(xiàn)膽道及血管并發(fā)癥時(shí)，病人肝功能可能急劇受損。到目前為止，關(guān)于肝移植術(shù)后合并膽道及血管并發(fā)癥與肝移植術(shù)后EAD的關(guān)系研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后合并膽道及血管并發(fā)癥是肝移植術(shù)后EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，術(shù)前MELD評(píng)分≥18分及移植術(shù)后出現(xiàn)膽道及血管并發(fā)癥是肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)受者術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、無(wú)肝期時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、術(shù)中失血量過(guò)多及術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)是肝移植術(shù)后發(fā)生EAD的潛在危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)該通過(guò)改善受者術(shù)前較差的肝功能和提高臨床醫(yī)師手術(shù)技巧來(lái)降低EAD的發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突