BCLC 0～A期肝細(xì)胞癌病人R0切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖的構(gòu)建

陳姚，張萬廣，陳孝平，陳義發(fā)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科，湖北 武漢 430030

2018年世界衛(wèi)生組織全球癌癥報告顯示：肝癌在癌癥新發(fā)人數(shù)中排名第6位，在癌癥相關(guān)死亡中排名第4位。整體而言，肝癌的5年生存率僅為12.1%～18%[1-2]，長期預(yù)后不能令人滿意[3]。雖然肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)病率相對較低(13.5%～25.8%)，但是其治療選擇及效果相對有限，因此病人獲得良好預(yù)后的概率也很低[4-6]。目前，尚缺少有效的評估工具用于預(yù)測肝切除術(shù)后HCC病人發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。因此，本研究的目的是構(gòu)建術(shù)前預(yù)測巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)0～A期HCC病人肝切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖。它可能有助于術(shù)者對肝外轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行預(yù)估判斷和提前干預(yù)。

資料與方法

一、病人選擇

收集2014年1月1日至2016年12月31日在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HCC病人臨床資料，并進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人無其他手術(shù)禁忌證；(2)經(jīng)實驗室檢驗、影像學(xué)檢查和(或)病理結(jié)果證實為HCC；(3)手術(shù)前未接受其他抗腫瘤治療，如手術(shù)、經(jīng)動脈化療栓塞、局部消融或其他分子靶向藥物治療等；(4)無其他惡性腫瘤病史；(5)HCC分期處于BCLC 0期或A期；(6)手術(shù)根治程度符合R0切除標(biāo)準(zhǔn)；(7)肝切除術(shù)后恢復(fù)良好，順利出院；(8)出院后規(guī)律隨訪，且病史資料完整。根據(jù)肝切除術(shù)后首次復(fù)發(fā)部位是否包含肝臟以外其他器官，病人被分為肝外轉(zhuǎn)移組與非肝外轉(zhuǎn)移組。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

二、臨床資料以及相關(guān)定義、方法

術(shù)前相關(guān)臨床資料見表1。病毒性肝炎包括乙型及丙型病毒性肝炎。腫瘤包膜及腫瘤內(nèi)部壞死通過典型影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行判斷(腫瘤邊緣清楚及邊緣不同強(qiáng)化表現(xiàn)的環(huán)形區(qū)等；瘤內(nèi)出現(xiàn)液性無回聲、低密度或低信號表現(xiàn)等)。門靜脈高壓癥：胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，或脾大且血小板計數(shù)(PLT)<100×109/L[7-8]。白蛋白-膽紅素(ALBI)評分=0.66×log10[膽紅素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)][9]。終末期肝病模型(MELD)評分=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值]+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×[病因：0.膽汁淤積或酒精，1.其他][10]。R0切除標(biāo)準(zhǔn)：肉眼可見的腫瘤被完全切除且標(biāo)本切緣在顯微鏡下未見癌細(xì)胞[11]。

隨訪程序：每次隨訪時間間隔不超過3個月，隨訪內(nèi)容主要包括實驗室檢驗[甲胎蛋白(AFP)，肝功能，血常規(guī)，必要時進(jìn)行肝炎病毒定量測定]和上腹部超聲檢查(必要時進(jìn)行超聲造影，CT增強(qiáng)或磁共振掃描等)。肝外轉(zhuǎn)移主要通過AFP、影像學(xué)檢查(兩種及以上)和(或)病理學(xué)檢查綜合判斷，并詳細(xì)記錄復(fù)發(fā)腫瘤的大小、數(shù)目、轉(zhuǎn)移部位和時間等信息。隨訪截止日期為2019年1月。

三、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、一般臨床資料特征

本研究共納入了351例病人，包含肝外轉(zhuǎn)移組36例(10.3%)和非肝外轉(zhuǎn)移組315例(89.7%)。詳見表1。

表1 351例病人基本臨床資料特征

二、肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建與預(yù)測表現(xiàn)的評估

術(shù)前相關(guān)臨床資料Logistic回歸分析并構(gòu)建肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型，詳見表2。肝外轉(zhuǎn)移的獨立危險因素包括：AFP分級[比值比(OR)=1.580， 95%置信區(qū)間(CI)：(1.182，2.144)，P=0.002]，腫瘤直徑[OR=1.103， 95%CI(1.002，1.209)，P=0.039]，瘤內(nèi)壞死(是)[OR=2.379，95%CI(1.042，5.222)，P=0.034]。

肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測能力評價：AUC的值為0.740，95%CI(0.663，0.816)。TNM分期、BCLC分期和日本綜合分期系統(tǒng)(JISS)AUC的值分別為0.616，95%CI(0.513，0.719)；0.502，95%CI(0.402，0.602)；0.606，95%CI(0.504，0.708)。與TNM、BCLC、JISS分期相比，肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型AUC的值更大，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(TNM分期P=0.041，BCLC分期P<0.001，JISS分期P=0.037，圖1)。此外，該模型通過了H-L擬合優(yōu)度檢驗(P=0.653)，這反映了該模型預(yù)測風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險具有較好的一致性。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；BCLC.巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)；JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖1 肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型的曲線下面積

三、肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖的構(gòu)建及預(yù)測表現(xiàn)的評估

為了更直觀和方便應(yīng)用，我們在風(fēng)險預(yù)測模型的基礎(chǔ)上構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測列線圖(圖2)。通過觀察肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖校準(zhǔn)曲線，我們發(fā)現(xiàn)在大部分范圍內(nèi)列線圖的校準(zhǔn)曲線與理想曲線貼近，預(yù)測表現(xiàn)較好(圖3)。

圖2 肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖

圖3 肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖的校準(zhǔn)曲線

四、肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型臨床應(yīng)用價值評價

我們應(yīng)用臨床決策曲線來評估肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型、TNM分期、BCLC分期和JISS分期在預(yù)測肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面的臨床應(yīng)用價值。通過觀察肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險模型的臨床決策曲線，我們發(fā)現(xiàn)在大部分風(fēng)險閾值范圍內(nèi)，肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型在預(yù)測肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面，比TNM分期、BCLC分期和JISS分期獲得了更多的凈收益，臨床應(yīng)用價值更大(圖4)。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;BCLC.巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng);JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖4 肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型的臨床決策曲線

討 論

在全球范圍內(nèi)，肝癌是新發(fā)癌癥的主要類型之一，也是癌癥相關(guān)死亡常見的原因之一。雖然，隨著治療技術(shù)及方法的不斷更新，HCC的治療效果取得了長足的進(jìn)步。但是，HCC肝外轉(zhuǎn)移的治療選擇及效果不盡如人意[4-6]。此外，尚無有效的工具用于肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險的評估。因此，構(gòu)建HCC病人肝切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型是有必要的。

本研究的結(jié)果表明，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的HCC分期相比，包括TNM分期、BCLC分期和JISS分期，我們構(gòu)建的肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型(包括AFP分級、腫瘤直徑以及瘤內(nèi)壞死3個獨立危險因素)對于肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測表現(xiàn)出了更好的能力。目前，有效的輔助治療或新輔助治療手段仍是缺少的，對于那些符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)但處于高轉(zhuǎn)移或高復(fù)發(fā)風(fēng)險的人群來說，早期識別他們具有重要的臨床意義[12]。對于這部分病人而言，可能選擇更進(jìn)一步的治療措施有機(jī)會改善他們的預(yù)后，例如：在初次手術(shù)時擴(kuò)大肝切除范圍或者進(jìn)入肝移植候選名單。同時，更密集地隨訪監(jiān)測也可被采納實施。值得一提的是，我們納入模型的因素均能很便利地在術(shù)前獲得，便于對個體進(jìn)行術(shù)前評估。

已發(fā)表的研究認(rèn)為血清AFP水平與HCC病人預(yù)后相關(guān)，AFP水平越高可能代表著病人的預(yù)后越差；通常而言，血清AFP濃度超過400 μg/L表示病人預(yù)后較差[13]。目前，相關(guān)研究顯示AFP可以通過上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)，在促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，因此，AFP可能成為治療HCC的一個新的治療靶點[14]。Ohba和他的同事認(rèn)為高血清水平的AFP可作為HCC肝外轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子[15]。在本研究中，我們通過Logistic回歸分析得到了血清AFP水平是肝外轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，這與之前的相關(guān)研究結(jié)論一致。

腫瘤直徑作為肝癌病人預(yù)后的關(guān)鍵因素已被各個版本的肝癌分期廣泛采納。同時，腫瘤直徑也已經(jīng)被應(yīng)用于肝移植病人術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險的評估[16]，研究結(jié)果顯示肝移植后復(fù)發(fā)的風(fēng)險隨著腫瘤直徑增大、數(shù)目的增加而增加。同樣，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為隨著腫瘤體積的增大出現(xiàn)微血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、大血管侵犯，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率也會隨之增加。此外，相關(guān)研究顯示腫瘤直徑也被認(rèn)為是肝外轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[17-18]。這與本研究結(jié)果一致。

腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)壞死常與原發(fā)性肝臟惡性腫瘤病人較差的預(yù)后相關(guān)[19-20]。一般而言，HCC是一種高度血管化的實體腫瘤，具有豐富的血供，而出現(xiàn)瘤內(nèi)壞死的原因可能與腫瘤生長旺盛，氧輸送受損以及腫瘤微環(huán)境中炎癥因子的增加相關(guān)[21-23]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示腫瘤壞死對HCC病人的整體生存期、無腫瘤生存期以及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均有負(fù)面影響；雖然腫瘤壞死的發(fā)生率隨腫瘤大小而變化，但不論腫瘤大小，瘤內(nèi)壞死均與整體生存降低相關(guān)[24]。其他一些研究認(rèn)為，瘤內(nèi)壞死部位新生血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能異常，會導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加[25]。這些也均與我們的研究結(jié)果一致。

本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項來自單個中心的回顧性研究，也是一項較小樣本量的研究。其次，我們所構(gòu)建的肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型只進(jìn)行了內(nèi)部驗證，雖然表現(xiàn)出了較好的預(yù)測能力，但是仍需要進(jìn)行外部驗證以評估模型預(yù)測能力的可靠性。最后，由于本研究是回顧性的，一些重要的并且可能會影響肝外轉(zhuǎn)移的臨床因素由于沒有被記錄而無法進(jìn)一步分析。

綜上所述，BCLC 0～A期HCC病人R0切除術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移的獨立危險因素包括AFP分級、腫瘤直徑以及瘤內(nèi)壞死。我們根據(jù)術(shù)前相關(guān)臨床因素構(gòu)建的肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測模型在識別這些高危病人方面表現(xiàn)出了較好的能力。在它的幫助下，對肝外轉(zhuǎn)移高風(fēng)險病人積極地采取相關(guān)干預(yù)措施，可能會進(jìn)一步提高病人的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突