術前PLR 聯(lián)合NLR 檢測在肺癌預后評估中的價值

上官子妍，陳 琪，姜 敏，胡凱文

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

惡性腫瘤是危害人類健康的重要疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計報告［1］，2020 年全球新增癌癥患者1 930 萬例，肺癌依舊是癌癥死亡的首要原因。數(shù)據(jù)同時表明，在中國肺癌患者的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別占全球總人數(shù)的37.0% 和39.8%［2］。因此，肺癌在未來很長一段時間內(nèi)都將是我國公共衛(wèi)生領域面臨的重要問題。

由于缺乏有效的早期診斷方法，臨床上只有20%～30%的肺癌患者能夠早期發(fā)現(xiàn)并行常規(guī)根治性手術治療，大多數(shù)肺癌患者在確診時已屬中晚期，失去了手術機會，或由于基礎疾病較多、心肺功能不佳等原因并不適合手術治療。姑息性放化療、生物靶向治療以及各種微創(chuàng)治療技術為這類患者提供了更多的選擇機會。冷消融治療是目前腫瘤微創(chuàng)治療的主要技術，以氬氦刀為代表的超低溫冷消融是目前我國臨床應用的主要腫瘤冷消融技術手段，可用于早期肺癌的根治性治療和中晚期肺癌的姑息性治療［3］。由于患者的個體性差異較大，對于同樣接受氬氦刀冷消融的患者，術后療效也都截然不同。及早預測評估冷消融術對預后的影響，對于患者治療方法的選擇至關重要?，F(xiàn)代研究表明，血小板/淋巴細胞比值（PLR）以及中性粒細胞/淋巴細胞（NLR）可以反映機體免疫狀態(tài)，與消化道腫瘤、肝癌、腎細胞癌、宮頸癌等預后都密切相關［4-8］，可能會成為敏感有效的預后評估指標，因此本研究觀察術前PLR 聯(lián)合NLR 對肺癌冷消融患者術后生存期的關系，為臨床預測患者預后提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012 年1 月～2018 年3 月于本院行肺氬氦刀冷凍消融術的原發(fā)性肺癌患者的病例資料。本研究共納入214 例患者，其中男性152 例，女性62例，年齡39.2～84.8 歲，中位年齡66.5 歲。按照組織病理學分型，其中腺癌106 例；鱗癌62 例，大細胞癌3 例，腺鱗癌7 例，肉瘤樣癌10 例，黏液腺癌1 例，小細胞肺癌25 例；按TNM 分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及Ⅳ期的人數(shù)分別為7、30、60、117 例。納入標準：（1）診斷為原發(fā)性肺癌，并于我院行肺癌氬氦刀冷凍消融術者；（2）臨床病例資料完整者；排除標準：（1）既往有其他惡性腫瘤疾病者；（2）患有血液系統(tǒng)疾病或免疫缺陷、免疫系統(tǒng)疾病者；（3）術前1 個月行放療或化療或靶向治療者；（4）術前1 個月行免疫治療者；（5）患有嚴重感染者；（6）合并其他嚴重影響預后的的疾病，如心力衰竭、腎功能衰竭患者。

1.2 手術操作規(guī)范

結合患者病史、臨床癥狀、體征及檢查結果，根據(jù)《影像學引導肺癌冷凍消融治療專家共識2018版》［9］中對手術適應證及禁忌證的要求以及主任醫(yī)師的專業(yè)判斷確定患者適合接受冷消融治療。

手術方法：患者取臥位，建立靜脈通路，給予心電監(jiān)護。結合術前影像結果，行肺部局部CT 平掃，對腫瘤進行術前定位。避開大血管，選擇最佳進針點及進針方向。常規(guī)體表消毒鋪巾，1%利多卡因和1%羅哌卡因10 mL 局部麻醉，手術刀片在氬氦刀進針點切開0.5 cm 切口，穿刺針在CT 引導下將穿刺針穿入預定位置，經(jīng)CT 掃描確定位置無誤后，開啟氬氦刀冷凍系統(tǒng)，使刀尖溫度在1 min 內(nèi)降至－140 ℃～－160 ℃，進入預定位置冷凍5 min 后，見冰球形成，術中間斷掃描監(jiān)測冷凍范圍，約25 min后見冰球覆蓋目標病灶，冷凍結束后通氦氣拔刀，術中持續(xù)記錄心電監(jiān)護，術后掃描未見氣胸后輔料加壓包扎。

1.3 資料收集

通過查詢海泰病歷系統(tǒng)，建立研究對象數(shù)據(jù)庫，包括性別、年齡、吸煙飲酒史、肺病史、腫瘤分期、術后生存期、手術方式、病理類型、外周血常規(guī)細胞計數(shù)等。根據(jù)患者術前1 周內(nèi)血常規(guī)結果計算PLR 及NLR 值，根據(jù)患者隨訪結束時的生存狀態(tài)，繪制受試者者工作特征曲線（ receiver operating characteristic curve，ROC），計算youden 指數(shù)確定PLR 及NLR 的最佳臨界值，將患者分為高PLR 組、低PLR 組和高NLR 組、低NLR 組，分別分析2組患術前PLR 水平和NLR 水平與患者臨床病理特征及預后生存時間的相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例表示，組間比較采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier 法進行生存分析；分析影響預后的因素采用Cox 比例風險回歸模型。

2 結果

2.1 術前PLR 及NLR 的最佳臨界值

經(jīng)篩選共有214 個患者納入研究，繪制ROC 曲線，計算術前PLR 的最佳臨界點是155.72，此時ROC 曲線下面積為0.766，敏感度為0.875，特異度為0.653，本研究定義低PLR 組為PLR＜155.72，共87 例，定義高PLR 組為PLR≥155.72，共127 例；術前NLR 的最佳臨界點時是2.91，此時ROC 曲線下面積為0.732，敏感度為0.654，特異度為0.729，本研究定義低NLR 為NLR＜2.91，共94 例，高NLR 組為NLR≥2.91，共120 例，見圖1、2。

圖1 術前PLR 診斷肺癌術后生存狀態(tài)的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of survival status after preoperative PLR diagnosis of lung cancer

2.2 NLR 及PLR 與原發(fā)性肺癌患者術前臨床特征的相關性

原發(fā)性肺癌患者的年齡、性別、肺結節(jié)病史、高血壓史、粉塵接觸史、腫瘤家族史等臨床特征與及PLR 及NLR 的高低無關，而高PLR 組原發(fā)性肺癌患者的pT 分期、pN 分期、TNM 臨床分期與低PLR組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），同樣，高NLR 與低NLR 組患者的臨床特征相比較，得到相同的結果（P＜0.05），見表1。

表1 NLR、PLR 與患者臨床因素的關系［n（%）］Tab 1 The relationship between NLR，PLR and patients' clinical factors［n（%）］

圖2 術前NLR 診斷肺癌術后生存狀態(tài)的ROC 曲線Fig 2 ROC curve of preoperative NLR diagnosis of lung cancer survival status after surgery

2.3 影響患者預后的危險因素分析

單因素分析結果顯示，高PLR（P＜0.001）、高NLR（P＜0.001）、高pT 分期（P＜0.001）、高pN 分期（P＜0.001）、高pM 分期（P＝0.006）、TNM 分期（P＝0.004）均是影響原發(fā)性肺癌患者氬氦刀術后生存期的危險因素，而性別、年齡、肺結節(jié)病史、高血壓病史、粉塵接觸史、腫瘤家族史、病理類型與患者術后生存期無關（P＞0.05）；將單因素分析顯示與術后生存期相關的變量納入cox 多因素分析，結果顯示術前高PLR（P＝0.036，HR：1.467，95%CI：1.025～2.099）、高 NLR（P＝0.001，HR：1.768，95%CI：1.244～2.513）、pT 分期（P＝0.027，HR：1.441，95%CI：1.043～1.991）、pM 分期（P＝0.032，HR：1.392，95%CI：1.029～1.882）、TNM 分期（P＝0.037，HR：1.598，95%CI：1.045～1.812）是術后生存期下降的獨立影響因素，見表2、3。

表2 臨床因素單因素分析Tab 2 Single factor analysis of clinical factors

2.4 PLR、NLR 與肺癌TNM 分期的相關性

Pearson 相關性分析顯示，PLR、NLR 與TNM分期均為正相關，（r分別為0.178、0.181，P＜0.01），見表4。

表4 術前PLR、NLR 與肺癌TNM 分期的Pearson 相關性分析Tab 4 Pearson correlation analysis of preoperative PLR，NLR and TNM staging of lung cancer

2.5 PLR 聯(lián)合NLR 的Kaplan-Meier 生存曲線分析

由統(tǒng)計得出，214 例患者的中位生存期為5.5 個月，由于PLR、NLR 是患者術后生存期的獨立影響因素，因此將患者根據(jù)PLR＝155.72 及NLR＝2.91最佳臨界值分別分組，進行Kaplan-Meier 生存曲線分析，結果顯示：高NLR 組和低NLR 組的術后中位生存時間分別為5.3 個月和11.9 個月，兩組的術后1年生存率為分別為21%和47.9%，差異具有統(tǒng)計學意義；高PLR 組和低PLR 組的術后中位生存時間分別為5.63 個月和11.87 個月，兩組的術后1 年生存率分別為23%和47.1%，差異具有統(tǒng)計學意義；見圖3、4。

圖3 不同PLR 水平組肺癌患者生存曲線的比較Fig 3 Comparison of survival curves of patients with lung cancer in different PLR levels

由于PLR 及NLR 都是患者預后的獨立影響因素，我們將NLR 及PLR 兩者聯(lián)合將患者分為4 組，高NLR 高PLR 組患者的一年生存率為19%，中位生存時間為4.83 個月；高NLR 低PLR 組患者的一年生存率為27%，中位生存時間為8.17 個月；低NLR 高PLR 組患者的1 年生存率為37%，中位生存時間為10.7 個月；低NLR 低PLR 組的1 年生存率為52%，中位生存時間為12.17 個月；差異具有統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 不同PLR 聯(lián)合NLR 水平組肺癌患者生存曲線的比較Fig 5 Comparison of survival curves of lung cancer patients with different PLR combined with NLR levels

表3 影響患者預后的危險因素分析Tab 3 Analysis of risk factors affecting the prognosis of patients

圖4 不同NLR 水平組肺癌患者生存曲線的比較Fig 4 Comparison of survival curves of lung cancer patients with different NLR levels

3 討論

肺癌晚期患者的治療是肺癌體系中的重要組成部分，據(jù)研究調查顯示［10］，約57%的肺癌患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移，專家共識提出［11］，晚期肺癌患者應采取綜合、全身、個體化治療，以最大程度的延長患者生存時間，控制腫瘤進展程度，提高生活質量為目標。氬-氦冷凍消融是目前較成熟的冷凍消融治療技術［12］，指分別以氦氣和氬氣作為熱媒和冷媒，對局部腫瘤組織進行急速升溫和超低溫冷凍，達到毀損的效果。冷凍消融聯(lián)合“綠色治療”的理念［13］，以最小的不良反應直接消滅瘤體，又能有效協(xié)同降低現(xiàn)代醫(yī)學治療的不良反應，從而達到提高生存質量、延長生存期的雙重療效。然而由于患者術后反應也不盡相同，迫切需要有效的預后指標從而更好的選擇個體化治療策略。

本項研究中，以PLR＝255.72，NLR＝2.91 為臨界值，低值組肺癌患者術后生存率、術后中位生存時間均顯著高于高值組，對于PLR 和NLR 均低組病人來說，往往預示著較長的生存時間，較高的生存率；而多因素Cox 回歸分析顯示，高PLR、高NLR、TNM 分期均是肺癌患者預后生存期的獨立危險因素。Pearson 相關性分析顯示，PLR、NLR 與TNM 分期三者均呈正相關，三者對肺癌冷凍消融術后生存期的影響方向一致。因此，通過觀察患者術前全血細胞分析結果可有效的預測患者術后生存情況。

腫瘤的十大特征包括促進腫瘤的炎癥和持續(xù)的血管生成［14］，實體瘤周圍浸潤著中性粒細胞及其他免疫細胞，該過程往往伴隨著炎癥反應［15］。越來越多的證據(jù)表明，血小板、中性粒細胞、淋巴細胞和腫瘤細胞相互作用［16，17］，參與腫瘤的生長和侵襲、異常血管生成和炎癥過程等多個方面；首先，血小板數(shù)量會在癌癥病人的血液中增加，并且與惡性程度和進程有明顯的相關性［18］；中性粒細胞是人體重要的免疫防御細胞［19］，可以通過中性粒細胞外誘捕網(wǎng)激活腫瘤細胞的活性，促進腫瘤細胞的增值、侵襲和轉移［20，21］，同時腫瘤細胞的全身炎癥有利于中性粒細胞的增長使其在多種腫瘤中呈現(xiàn)高表達，相互共同促進腫瘤進程；另外，淋巴細胞包括T 淋巴細胞、B 細胞和NK 細胞，具有免疫監(jiān)控和防御功能，其密度與患者存活率升高有關［22］，但其被腫瘤細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）所抑制，隨著腫瘤的進展VEGF 分泌不斷增多，使免疫細胞缺乏，產(chǎn)生有益于腫瘤生長的微環(huán)境［23］。PLR、NLR 體現(xiàn)三者之間的動態(tài)平衡［24，25］，結果更為穩(wěn)定，反映了機體的炎癥反應和免疫反應，在腫瘤發(fā)展的動態(tài)評估上優(yōu)于血小板、淋巴細胞或中性粒細胞計數(shù)的單一指標，因此使PLR 及NLR 成為有價值的預后評估方式。

總之，本研究表明，術前PLR 及NLR 與患者術后生存情況相關，是簡單有效的預測指標，而PLR、NLR 根據(jù)血常規(guī)結果計算，方法簡單，成本低廉，可重復性強，對于預測預后，優(yōu)化臨床診治方案都有一定的意義。本研究作為一項回顧性研究，可能存在偏倚，仍需要多中心大樣本前瞻性研究進一步驗證。

作者貢獻度說明：

上官子妍：負責構思、數(shù)據(jù)收集處理、寫作；陳琪：病案數(shù)據(jù)收集；姜敏：總體指導；胡凱文：總體指導。