腎衰寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)療法治療糖尿病腎臟病的有效性及安全性的meta 分析

黃守玉，張 寧，方 婷，楊榮祿

（1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京 100102；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029）

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病死亡患者中10%是腎臟病變所致。其臨床表現(xiàn)為高血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率下降以及蛋白尿。病理上以腎小球硬化、基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)形成并有蛋白質(zhì)積累、足細(xì)胞喪失、腎小管間質(zhì)纖維化為特征。隨著糖尿病患病率日益增高，DKD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。DKD 患者常存在復(fù)雜的代謝紊亂，更易發(fā)展到終末期腎?。?，2］。針對(duì)DKD，西醫(yī)尚無(wú)有效療法，目前多以控制血糖和血壓、限制蛋白質(zhì)攝入等對(duì)癥治療為主［3］，治療效果不盡理想，且易導(dǎo)致藥物依賴(lài)性［4，5］。中西醫(yī)結(jié)合治療DKD 具有顯著的特色和優(yōu)勢(shì)，能有效緩解臨床癥狀，延緩疾病的進(jìn)展。

從中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，DKD 并沒(méi)有明確的中醫(yī)病名，但依據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“腎消”、“膏淋”、“虛勞”、“水腫”、“關(guān)格”等范疇。為了統(tǒng)一病名，現(xiàn)代中醫(yī)將其歸納為“消渴腎病”。大多數(shù)醫(yī)學(xué)家認(rèn)為此病本質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)關(guān)鍵為脾腎虧虛兼夾濕濁、瘀血等邪實(shí)［6］。臨床已有多項(xiàng)關(guān)于腎衰寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)療法治療DKD 的臨床試驗(yàn)，為進(jìn)一步驗(yàn)證此項(xiàng)研究的有效性及安全性，本文運(yùn)用meta 分析的方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為日后臨床治療提供更有效、有價(jià)值的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）公開(kāi)發(fā)表的腎衰寧顆粒治療DKD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）所有研究對(duì)象均明確診斷為DKD；（3）對(duì)照組予以單純西醫(yī)療法，而試驗(yàn)組則在此基礎(chǔ)上聯(lián)用腎衰寧顆粒。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文章基本信息不全，比如數(shù)據(jù)不完整、不可獲取全文等；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）所用腎衰寧非顆粒劑型；（4）腎衰寧顆粒未作為試驗(yàn)組而是對(duì)照組進(jìn)行研究。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 有效性結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）；安全性結(jié)局指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、VIP、CB M、TheCochrane、Embase、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索所有關(guān)于腎衰寧顆粒治療糖尿病腎臟病對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020 年5 月。中文以“腎衰寧顆?！薄ⅰ澳I衰寧”及“糖尿病腎病”、“糖尿病腎臟病”為檢索詞，英文以“Shenshuaining granule”、“Shenshuaining”、“Shenshuaining particle”、“diabetic nephrnpathy”、“DN”、“diabetic kidney disease”及“DKD”為檢索詞。以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，依照數(shù)據(jù)提取表所需內(nèi)容獨(dú)自提取數(shù)據(jù)，最后互相核對(duì)。若有分歧，共同商討解決或咨詢(xún)第三方協(xié)助判斷。數(shù)據(jù)提取表的內(nèi)容包括以下方面：（1）所納入文獻(xiàn)的第一作者及發(fā)表年份；（2）試驗(yàn)組及對(duì)照組的研究人數(shù)、男女比例及平均年齡；（3）干預(yù)措施；（4）療程；（5）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包含以下幾個(gè)方面：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；（2）分配方案隱藏情況；（3）盲法的使用情況，包括對(duì)受試者、研究者及研究結(jié)果的評(píng)價(jià)者是否施盲；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；（5）是否選擇性報(bào)告；（6）是否有其他偏倚來(lái)源。如有分歧，則咨詢(xún)第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)量，計(jì)量單位不同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean defference，SMD）表示。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究的組間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2≤50%，P＞0.05），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。較高的臨床異質(zhì)性應(yīng)采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，或進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

經(jīng)初步檢索，共檢索1 483 篇文獻(xiàn)，CNKI 299篇，VIP 218 篇，CBM 278 篇及WanFang Data 688篇，均為中文文獻(xiàn)，未檢索到英文相關(guān)文獻(xiàn)。去掉重復(fù)文獻(xiàn)后，共計(jì)579 篇，再通過(guò)閱讀摘要及全文，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選，最終共納入9 篇文獻(xiàn)。具體見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征表Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的9 項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)分組，其中3 項(xiàng)研究［7-9］未給出具體隨機(jī)分配方法，6 項(xiàng)研究［10-15］按照隨機(jī)數(shù)字表法分組；9 項(xiàng)研究均未提及方案隨機(jī)隱藏、對(duì)研究者或受試者施盲及研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)；所納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)報(bào)道完整，未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果，見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig 2 Quality evaluation of included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率的比較 共有7 項(xiàng)研究［7-10，12，13，15］報(bào)道了患者總有效率情況，共678 例患者。其中周攀等［15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝0%，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.37），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率森林圖Fig 3 Forest map of total effective rate

2.4.2 UAER 的比較 共有5 項(xiàng)研究［7，9，10，12，13］報(bào)道了患者UAER 情況，共352 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝97%，通過(guò)敏感性分析及療程、年齡、對(duì)照干預(yù)藥物的亞組分析異質(zhì)性未能消除，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低UAER 優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝－4.21，95%CI（－6.23，－2.19），P＜0.000 1］。見(jiàn)圖4。

圖4 UAER 森林圖Fig 4 UAER forest map

2.4.3 BUN 的比較 共有9 項(xiàng)研究［7-15］報(bào)道了患者的BUN 情況，共892 例患者。其中周攀、李白云［11，15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝97%，通過(guò)敏感性分析及療程、年齡、對(duì)照干預(yù)藥物的亞組分析異質(zhì)性未能消除，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低BUN 優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－1.65，95%CI（－2.53，－0.77），P＝0.000 2］。見(jiàn)圖5。

圖5 BUN 森林圖Fig 5 BUN forest map

2.4.4 Cys-C 的比較 共有4 項(xiàng)研究［7，9，10，12］報(bào)道了Cys-C，共274 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝91%，通過(guò)敏感性分析及療程、年齡、對(duì)照干預(yù)藥物的亞組分析異質(zhì)性未能消除，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低Cys-C 明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－1.34，95%CI（－2.08，－0.60），P＝0.000 4］。見(jiàn)圖6。

圖6 Cys-C 森林圖Fig 6 Cys-C forest map

2.4.5 Scr 的比較 共有5 項(xiàng)研究［7，8，11，14，15］報(bào)道了患者Scr 情況，共650 例患者。其中周攀、李百云［11，15］的研究分為DKD 早期組、臨床腎病期腎功能正常組、臨床腎病期腎功能不全組3 組。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝95%，通過(guò)敏感性分析及療程、年齡、對(duì)照干預(yù)藥物的亞組分析異質(zhì)性未能消除，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低Scr 明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－21.50，95%CI（－28.49，－14.50），P＜0.000 01］。見(jiàn)圖7。

圖7 Scr 森林圖Fig 7 Scr forest map

2.4.6 FBG 的比較 共有6 項(xiàng)研究［7，8，10，12-14］報(bào)道了患者FBG 情況，共486 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2＝93%，各研究結(jié)果間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低FBG 方面與對(duì)照組無(wú)明顯差異［MD＝－ 0.46，95%CI（－ 1.18，0.27），P＝0.22］。見(jiàn)圖8。

圖8 FBG 森林圖Fig 8 FBG forest map

2.4.7 不良反應(yīng)的比較 共有6 項(xiàng)研究［7，8，10，13-15］報(bào)道了不良反應(yīng)（共27 例，其中試驗(yàn)組12 例，對(duì)照組15 例），其中4 項(xiàng)研究［7，8，13，14］報(bào)告了不良反應(yīng)的類(lèi)型和例數(shù)，有2 項(xiàng)研究報(bào)告［10，15］了不良反應(yīng)的類(lèi)型，但未報(bào)告例數(shù)，共有3 項(xiàng)研究［9，11，12］未提及不良反應(yīng)。所報(bào)告不良反應(yīng)類(lèi)型多為胃腸道反應(yīng)（共10 例，其中試驗(yàn)組6 例，對(duì)照組4 例）如腹瀉、惡心、嘔吐，及頭暈頭痛（共7 例，其中試驗(yàn)組2 例，對(duì)照組5 例）、低血糖（共6 例，其中試驗(yàn)組3 例，對(duì)照組3 例），少見(jiàn)有肝功能異常（共3 例，其中試驗(yàn)組1 例，對(duì)照組2 例）和血壓波動(dòng)（僅對(duì)照組有1 例）。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異［RR＝0.80，95%CI（0.39，1.66），P＝0.55］。見(jiàn)圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Fig 9 Forest map of side effects

3 討論

目前DKD 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究認(rèn)為與血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、自噬、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激以及遺傳因素等密切相關(guān)［16］。腎衰寧具有益氣健脾、活血化瘀、通腑泄?jié)岬墓π?，成分包括丹參、大黃、半夏、茯苓、牛膝、太子參、黃連、紅花、陳皮、甘草［11］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其成分之一的大黃不僅能夠抑制高代謝及腎臟代償性肥大，促進(jìn)機(jī)體排泄，而且能抑制蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)其大量合成，從而改善氮質(zhì)血癥［12，17］。此外，范例等［18］的研究發(fā)現(xiàn)腎衰寧能改善血流量，促進(jìn)毒素排出體外，減弱腎臟高代謝狀態(tài)，對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。姜莉莉等［19］的研究顯示腎衰寧顆粒能抑制NF-κB 表達(dá)，激活PPAR-γ 表達(dá)，改善腎小球和毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)，保護(hù)腎功能。

本次meta 分析結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，試驗(yàn)組的總有效率顯著提高，BUN、Scr、Cys-C 及UAER進(jìn)一步降低，臨床療效更佳。有研究顯示，為了有效地反映患者的腎損害情況，聯(lián)合應(yīng)用BUN、Scr 及Cys-C 是一個(gè)較好的方法［20］，且Cys-C 相較BUN 和Scr，不會(huì)受到飲食、運(yùn)動(dòng)等其他因素的影響，具有良好的敏感度，能更準(zhǔn)確地評(píng)估腎小球的功能［21］。經(jīng)過(guò)分析，試驗(yàn)組降低BUN、Scr 及Cys-C 的效果更顯著，表明腎衰寧對(duì)促進(jìn)肌酐排泄、改善氮質(zhì)血癥、提高腎小球?yàn)V過(guò)率及減輕DKD 患者腎功能損傷方面具有良好效果。UAER 與腎損害程度呈正相關(guān)［22］，根據(jù)UAER 的meta 分析結(jié)果，提示患者的腎功能能夠通過(guò)聯(lián)用腎衰寧得到有效改善。本meta分析所納入的研究聯(lián)用的西醫(yī)療法不一致，也反映出腎衰寧顆粒能與多種西藥協(xié)同運(yùn)用發(fā)揮保護(hù)腎臟的功能。FBG 為血糖控制水平的重要研究指標(biāo)，分析發(fā)現(xiàn)，在降低FBG 方面，兩組結(jié)果沒(méi)有明顯差異。提示腎衰寧顆粒雖對(duì)降低患者血糖，改善血糖水平的效果不明顯，但與相關(guān)西醫(yī)療法聯(lián)用亦不會(huì)削弱降糖水平。且在不良反應(yīng)方面兩組無(wú)明顯差異，提示應(yīng)用腎衰寧治療DKD 具有安全性。囿于納入文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述問(wèn)題仍待更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)行證明。

本次meta 分析存在以下不足之處：（1）納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且研究皆為小樣本。（2）部分研究對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法描述不清楚，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（3）所納入的9 項(xiàng)研究，有1 項(xiàng)研究［7］根據(jù)2007 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》的DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 項(xiàng)研究［10］根據(jù)人民衛(wèi)生出版社2008 年第3 版《腎臟病學(xué)》的DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 項(xiàng)研究［11］根據(jù)2007 年《美國(guó)糖尿病及慢性腎病臨床實(shí)踐指南》的DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 項(xiàng)研究［15］根據(jù)人民衛(wèi)生出版社2010 年第2 版《糖尿病腎病一內(nèi)分泌學(xué)》的DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；其余研究未提及具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2 項(xiàng)研究［8，10］所納入的患者參照Mogensen 分期法屬于DKD 三期，2 項(xiàng)研究［11，15］依據(jù)人民衛(wèi)生出版社2010 年第2 版《糖尿病腎病一內(nèi)分泌學(xué)》中DKD 分期標(biāo)準(zhǔn)將所納入患者分為3 組，其余研究未提及具體分期?？紤]所納入研究對(duì)于DKD 診斷及分期參考標(biāo)準(zhǔn)不一，也可能是造成部分結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高的原因。（4）所納入的研究療程均未超過(guò)3 個(gè)月，缺少長(zhǎng)期隨訪，因此還不能證實(shí)腎衰寧顆粒聯(lián)合西醫(yī)療法的治法對(duì)DKD 患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上，相較于常規(guī)西醫(yī)療法，聯(lián)合腎衰寧顆粒治療DKD 效果更好。當(dāng)下，DKD 全球患病率呈上升趨勢(shì)，目前已成為威脅人類(lèi)壽命的嚴(yán)重疾病［23］，如何將中醫(yī)藥有效地運(yùn)用于臨床中，尋找更為積極的治療方法，仍是今后研究的重點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

黃守玉：文章撰寫(xiě)者、篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)；張寧：指導(dǎo)老師，提供修改意見(jiàn)；方婷：篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)；楊榮祿：在篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)等出現(xiàn)爭(zhēng)議時(shí)，作為第三方協(xié)助解決問(wèn)題。