達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后住院期間新發(fā)心房顫動發(fā)生風險的影響研究

鄭汝杰，王越，江耀輝，張金盈

行業(yè)價值：

2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動常提示著更差的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)達格列凈的應(yīng)用與急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動減少顯著相關(guān)，表明達格列凈除已知的降糖、心力衰竭獲益及腎臟保護作用外，對心律失常的發(fā)生尚有潛在影響。達格列凈的應(yīng)用有助于臨床醫(yī)生尤其是心血管醫(yī)生更好地管理急性心肌梗死及其并發(fā)癥心房顫動等。

心房顫動是世界范圍內(nèi)最常見的心律失常之一，常合并卒中和高死亡發(fā)生風險［1］。隨著生活水平的提高，急性心肌梗死的發(fā)病率也逐年升高［2］。新發(fā)心房顫動是心肌梗死后常見的心律失常并發(fā)癥，發(fā)病率為5%～20%［3］。新發(fā)心房顫動會使心肌氧耗急劇增加、心肌缺血缺氧加劇，同時影響心臟舒張和收縮功能，導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，增加院內(nèi)心源性死亡及院外不良心血管事件的發(fā)生風險。糖尿病被認為是心房顫動發(fā)生的獨立危險因素，有研究表明，相較于無糖尿病患者，糖尿病患者的心房顫動發(fā)生風險可提高40%［4-5］。達格列凈是一種作用于腎小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體的新型口服降糖藥物，降糖效果及心血管獲益明顯，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于2型糖尿病及心力衰竭患者的治療。一項對DECLARETIMI的事后分析發(fā)現(xiàn)，達格列凈能夠明顯減少心房顫動的發(fā)生［6］。此外，LING等［7］研究也發(fā)現(xiàn)達格列凈能夠降低2型糖尿病患者心房顫動的發(fā)生風險。然而，該研究未提及達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動的影響。值得注意的是急性心肌梗死后心房顫動發(fā)生風險顯著增加，此時應(yīng)用達格列凈是否可以降低急性心肌梗死后心房顫動發(fā)生風險尚不明確。因此，本研究探討達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動的影響，旨在為臨床治療提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年12月至2020年6月因急性心肌梗死于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的2型糖尿病患者764例，其中男375例，女389例；平均年齡（58.3±8.1）歲。納入標準：（1）符合第四版心肌梗死全球定義［8］中關(guān)于急性心肌梗死的診斷標準：典型的胸痛等心肌缺血癥狀、心電圖動態(tài)演變、心肌標志物異常增高等；（2）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］診斷標準，應(yīng)用降糖藥物控制血糖的2型糖尿病患者；（3）入院時為竇性心律。排除標準：（1）既往存在陣發(fā)性心房顫動或持續(xù)性心房顫動，心臟瓣膜??；（2）有甲狀腺功能亢進病史及惡性腫瘤；（3）合并感染性疾病、嚴重肝腎功能障礙；（4）相關(guān)臨床資料不全，無法完成隨訪。

1.2 方法 研究對象入院后均給予心電監(jiān)護，每日行常規(guī)心電圖檢查，通過心電圖結(jié)果判定是否存在新發(fā)心房顫動。新發(fā)心房顫動定義為既往無心房顫動病史，住院期間心電監(jiān)護或者常規(guī)心電圖結(jié)果提示持續(xù)時間 ＞30 s的心房顫動。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）獲取人口統(tǒng)計學(xué)資料〔年齡、性別、吸煙、飲酒、心率、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、高血壓、糖尿病病史、心肌梗死類型〕、超聲心動圖檢查指標〔左心房內(nèi)徑及左心室射血分數(shù)（LVEF）〕、實驗室檢驗結(jié)果〔糖化血紅蛋白、肌酐、估算腎小球濾過率（eGFR）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）〕及用藥情況（他汀類、β-受體阻滯劑、磺脲類、二甲雙胍、胰島素、達格列凈）。吸煙定義為吸煙≥1支/d，且持續(xù)時間大于1年。飲酒定義為平均每日飲酒量＞20 ml且持續(xù)飲酒1年及以上。根據(jù)是否新發(fā)心房顫動，將研究對象分為新發(fā)心房顫動組188例、無心房顫動組576例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動的影響采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料比較 兩組患者心率、舒張壓、高血壓比例、飲酒比例、BMI、eGFR、LVEF、TC水平、TG水平、LDL水平、肌酐水平、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、他汀類藥物應(yīng)用比例、β-受體阻滯劑應(yīng)用比例、磺脲類應(yīng)用比例、二甲雙胍應(yīng)用比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。新發(fā)心房顫動組年齡、男性比例、吸煙比例、糖化血紅蛋白水平、左心房內(nèi)徑、NT-proBNP、CRP水平高于無心房顫動組，而收縮壓、胰島素應(yīng)用比例、達格列凈應(yīng)用比例、HDL水平低于無心房顫動組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between type 2 diabetics with and without new-onset atrial fibrillationoccurringduringhospitalizationfor acute myocardial infarction

2.2 達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動影響的多因素Logistic回歸分析 以是否新發(fā)心房顫動（賦值：是=1，否=0）作為因變量，將是否使用達格列凈（賦值：是=1，否=0）作為自變量，進行單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，達格列凈降低急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動風險（OR=0.55，P＜0.001），見表2模型1結(jié)果；以是否新發(fā)心房顫動（賦值同上）作為因變量，以是否使用達格列凈（賦值同上）為自變量，年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男性=1，女性=2）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、收縮壓（賦值：實測值）、是否使用胰島素（賦值：是=1，否=0）為協(xié)變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示達格列凈仍與急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動風險降低相關(guān)（OR=0.59，P=0.001）見表2模型2結(jié)果；在模型2中協(xié)變量的基礎(chǔ)上，增加有統(tǒng)計學(xué)意義的檢查檢驗指標：左心房內(nèi)徑（賦值：實測值）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）、HDL（賦值：實測值）、NT-proBNP（賦值：實測值）、CRP（賦值：實測值）作為協(xié)變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，達格列凈與急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動風險降低相關(guān)，達格列凈降低了2型糖尿病患者急性心肌梗死后34%的新發(fā)心房顫動風險（OR=0.66，P=0.008），見表2模型3結(jié)果。

表2 達格列凈對2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動影響的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of dapagliflozin on new-onset atrial fibrillation occurring during hospitalization for acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes

3 討論

新發(fā)心房顫動是急性心肌梗死后的常見并發(fā)癥之一，新發(fā)心房顫動的存在可延長患者平均住院時長，增加卒中風險、心源性休克及心力衰竭風險，有著較高的致殘、致死率，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療衛(wèi)生負擔［10-12］。達格列凈是一類作用于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體、抑制腎小管近段對葡萄糖的重吸收的新型口服降糖藥。隨著達格列凈廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療，其降低2型糖尿病患者心房顫動發(fā)生風險的效果也被研究證實。對DECLARE-TIMI 58試驗的事后分析結(jié)果表明，無論17 160例2型糖尿病患者基線是否存在心房顫動、心房撲動或心血管疾病，相較于安慰劑，達格列凈減少了23%的心房顫動、心房撲動事件發(fā)生，降低了19%的心房顫動、心房撲動發(fā)生風險［6］。此外，LING等［7］通過對15 606例2型糖尿病患者分析也發(fā)現(xiàn)，葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2可降低糖尿病患者的心房顫動發(fā)生風險。值得注意的是上述研究并未關(guān)注達格列凈在2型糖尿病合并心肌梗死患者中的應(yīng)用效果。急性心肌梗死后由于心肌細胞重構(gòu)等原因?qū)е滦姆款潉拥陌l(fā)生風險明顯增加，如若心肌梗死患者合并糖尿病，則心房顫動發(fā)生風險更大。盡管達格列凈對心房重構(gòu)有潛在改善效果，目前較少研究評估達格列凈與2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動的關(guān)系。

本研究中新發(fā)心房顫動發(fā)生率為24.6%，而既往文獻報道的急性心肌梗死后心房顫動發(fā)生率為5%～20%［3］，考慮與納入人群不同有關(guān)，本研究納入的是2型糖尿病患者，而2型糖尿病常與高血壓、肥胖、慢性腎臟病及心力衰竭等多種慢性疾病密切相關(guān)，這些或多或少增加了心房顫動的發(fā)生風險［13-16］，這可能是本研究人群新發(fā)心房顫動比例增高的原因。本研究結(jié)果顯示，新發(fā)心房顫動組患者年齡、男性比例、吸煙比例明顯高于無心房顫動組，而收縮壓明顯低于無心房顫動組，表明急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動患者常有著更多的心血管危險因素。此外新發(fā)心房顫動組的NT-proBNP水平顯著高于無心房顫動組，這意味著新發(fā)心房顫動患者具有較差的心功能，本研究結(jié)果與LEE等［17］的研究結(jié)果相一致。一項動物實驗表明，糖尿病大鼠的心房間質(zhì)纖維化明顯增加，傳導(dǎo)速度減慢。此外，動作電位時間延長、動作電位交替等一系列心房電重構(gòu)的表現(xiàn)也在糖尿病大鼠中被發(fā)現(xiàn)［18］。其他研究報道了糖尿病心臟的腎上腺素能激活及交感神經(jīng)興奮，表明神經(jīng)重構(gòu)可能在與糖尿病相關(guān)的房性心律失常中起著重要作用［19-20］。在本研究中新發(fā)心房顫動組的左心房內(nèi)徑大于無心房顫動組，表明心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而心房重構(gòu)是心房顫動的發(fā)生基礎(chǔ)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)新發(fā)心房顫動組HDL水平低于無心房顫動組，而CRP水平高于無心房顫動組。HDL是一種抗動脈粥樣硬化蛋白，通過抑制單核細胞的活化、增殖和遷移，減低單核細胞趨化蛋白1的趨化誘導(dǎo)功能，減少炎癥組織中滲透的單核細胞，從而降低炎性反應(yīng)。新發(fā)心房顫動組炎性標志物CRP的升高提示著氧化應(yīng)激的增加，而炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激又是公認的心房顫動發(fā)生的危險因素。這跟一項全國性的隊列研究的發(fā)現(xiàn)類似，研究者發(fā)現(xiàn)在不使用其他口服降糖藥物的2型糖尿病患者中，二甲雙胍的使用可顯著降低心房顫動發(fā)生風險［21］，其可能是通過減輕心房細胞心動過速引起的肌溶解和氧化應(yīng)激來實現(xiàn)的。

本研究在使用Logistic回歸模型校正了可能存在的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)了達格列凈降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動風險的作用。2型糖尿病患者急性心肌梗死后交感神經(jīng)興奮，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，CRP等炎性標志物水平明顯升高，從而導(dǎo)致一系列的心肌重構(gòu)，進而導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生和持續(xù)存在。達格列凈可減少交感神經(jīng)過度興奮，這在心房顫動的發(fā)展中起著重要作用。而且達格列凈能夠改善心肌細胞代謝和心室負荷狀況，抑制心肌細胞中的鈉-氫交換，影響細胞因子的產(chǎn)生，減少心肌細胞的壞死及心肌纖維化，從而影響心肌梗死后心房顫動的發(fā)生。

本研究存在一定的局限性，研究只納入了服用達格列凈的患者，使用恩格列凈、卡格列凈等其他鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物的人群并未進行統(tǒng)計分析。因此，本研究發(fā)現(xiàn)的達格列凈降低心肌梗死后新發(fā)心房顫動風險的作用是單獨的藥物效果或是SGLT2i類藥物共有的藥物效果未能證實，需進一步研究去探討證實。

綜上所述，達格列凈的使用可降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新發(fā)心房顫動的風險。

作者貢獻：鄭汝杰完成文章的構(gòu)思，研究設(shè)計與實施，數(shù)據(jù)整理與分析，論文撰寫；王越、江耀輝參與資料的收集與整理、論文修改及英文的修訂；張金盈進行文章的質(zhì)量控制與審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。