氧化應(yīng)激介導(dǎo)雄激素受體信號重激活在前列腺癌演進(jìn)中的分子機(jī)制研究進(jìn)展

衡立，張立國，董婧婷，李治國，曹鳳宏*

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一，也是男性癌癥患者的第二大死因［1］。對于晚期PCa患者，雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy，ADT）仍然是標(biāo)準(zhǔn)方法，主要通過手術(shù)或藥物減少雄激素產(chǎn)生或干擾雄激素受體（androgen receptor，AR）功能。但大多數(shù)患者在ADT后2～3年內(nèi)發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），且中位生存期14（9，30）個月；此外，CRPC患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，15%～33%的患者在2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步增加了這一人群的死亡負(fù)擔(dān)［2］。

去勢治療雖可以降低PCa患者體內(nèi)雄激素水平，但多數(shù)患者在術(shù)后仍然需接受抗雄激素藥物治療，提示AR信號通路在PCa復(fù)發(fā)以及向CRPC演進(jìn)中發(fā)揮了重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，在接受ADT后的患者中AR信號通路主要通過AR過表達(dá)、雄激素局部合成、AR剪切變異體以及生長因子和細(xì)胞因子激活A(yù)R等方式被重新激活［3］。

PCa患者經(jīng)過ADT后，體內(nèi)會產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），例如超氧陰離子（O2-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（OH-）等，破壞與抗氧化物酶之間的平衡，加重氧化應(yīng)激。由于H2O2能夠通過氧化催化區(qū)域的半胱氨酸殘基抑制酪氨酸磷酸酶，激活酪氨酸激酶和下游信號傳導(dǎo)，因此有學(xué)者認(rèn)為H2O2可以充當(dāng)?shù)诙攀?，調(diào)控AR信號通路［4］。本文將關(guān)于氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)AR信號傳遞分子機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，對PCa臨床治療有一定意義。

1 CRPC演進(jìn)中AR信號通路發(fā)揮重要作用

前列腺作為雄激素依賴性器官，生長發(fā)育與AR信號通路密不可分。當(dāng)AR與雄激素結(jié)合后引起AR構(gòu)象改變，從熱休克蛋白復(fù)合體中解離并移動到前列腺間質(zhì)和腺上皮細(xì)胞核中形成二聚體，與核受體結(jié)合介導(dǎo)多種生物學(xué)活性，調(diào)控前列腺上皮細(xì)胞的分泌、生長、增生和凋亡。PCa的生長和演進(jìn)也離不開AR信號，已有研究提示，在80%的CRPC患者中AR信號通路通過多種方式被重新激活，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄和PCa細(xì)胞生長［3］。首先，AR與靶細(xì)胞核中特定的DNA序列結(jié)合即雄激素應(yīng)答元件，招募不同的共同激活復(fù)合物，例如類固醇受體共激活子、p300/CBP相關(guān)因子、AR輔助因子等，打開染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。其次，AR通過與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并向靶基因招募額外的輔激活因子來調(diào)控轉(zhuǎn)錄，或者招募一些輔阻遏物與雄激素應(yīng)答元件結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄。最后，除了經(jīng)典的AR信號，AR還可以啟動核外信號，通過配體非依賴的方式被激活［5］。見圖1。

圖1 前列腺癌細(xì)胞中AR信號分子機(jī)制Figure 1 Diagram of AR signaling molecular mechanism in prostate cancer cells

2 去勢治療誘導(dǎo)PCa細(xì)胞氧化應(yīng)激增加

正常生理水平的雄激素能夠維持前列腺中ROS與抗氧化物酶、細(xì)胞凋亡與增殖之間的平衡［6］。ADT通過阻斷AR信號，破壞正常雄激素狀態(tài)，并提高了體內(nèi)3種還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的mRNA水平，例如Nox1、Nox2（gp91phox）和Nox4，同時也降低抗氧化物酶的表達(dá)水平，例如錳超氧化物歧化酶、硫氧還蛋白1、谷胱甘肽過氧化物酶1等，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過量，加重氧化應(yīng)激［7］。

3 氧化應(yīng)激參與AR信號通路重激活促進(jìn)CRPC演進(jìn)

3.1 氧化應(yīng)激介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)AR過表達(dá) AR過表達(dá)是基因擴(kuò)增的結(jié)果，與許多轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增加密切相關(guān)，如Twist1、Y-box結(jié)合蛋白-1（YB-1）、核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）等，這些轉(zhuǎn)錄因子與AR基因啟動子結(jié)合促進(jìn)AR轉(zhuǎn)錄。H2O2通過調(diào)節(jié)Twist1二聚體向Twist1-E2a異二聚體轉(zhuǎn)變誘導(dǎo)Twist1反式激活與表達(dá)，并與AR啟動子區(qū)域的E-box序列（CANNTG）結(jié)合影響AR轉(zhuǎn)錄［8］，見圖2。在體外實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)PCa細(xì)胞系LNCaP細(xì)胞暴露于H2O2后會誘導(dǎo)Twist1表達(dá)，AR的表達(dá)也逐漸上升；然而，當(dāng)LNCaP細(xì)胞暴露于H2O2和自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）中后，過氧化氫被完全清除，Twist1和AR基因表達(dá)也隨之降低；使用Twist1特異性siRNAs沉默Twist1可以降低AR表達(dá)；這些結(jié)果提示為響應(yīng)PCa細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，Twist1正調(diào)控AR表達(dá)［9-10］。另外，YB-1也是一種應(yīng)激相關(guān)蛋白，H2O2通過激活蛋白激酶B（PKB）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）或核糖體蛋白S6激酶使YB-1在Ser102處磷酸化［11］，見圖2。磷酸化的YB-1核易位后與AR啟動子Y-box結(jié)合，激活和調(diào)控AR轉(zhuǎn)錄；YB-1還可以調(diào)節(jié)AR-V7的表達(dá)，促進(jìn)CRPC進(jìn)展［12］；YB-1也是Twist1的主要靶基因，在翻譯水平影響Twist1表達(dá)，因此Twist1和YB-1之間的相互調(diào)節(jié)能夠共同促進(jìn)AR轉(zhuǎn)錄［13］，見圖2。

雄激素和NF-κB信號通路之間的相互作用可以改變AR轉(zhuǎn)錄活性，重新編碼PCa細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，從而影響PCa向CRPC的轉(zhuǎn)化［14］。NF-κB二聚體在細(xì)胞質(zhì)中與核因子-κB抑制蛋白（IκB）形成復(fù)合物被隔離，H2O2通過蛋白激酶D（PKD）激活I(lǐng)κB激酶（IKK）復(fù)合物，IKK激活后使NF-κB與IκB解離并向細(xì)胞核易位，在此過程中H2O2通過Src介導(dǎo)的兩條信號通路激活PKD?；罨腟rc首先通過Abl誘導(dǎo)PKD在PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域Y463處磷酸化，使PH結(jié)構(gòu)域暴露；其次，在PKD的催化結(jié)構(gòu)域和活化環(huán)殘基S738/S742上被PKCδ第二次磷酸化，導(dǎo)致PKD完全激活。IKK被PKD激活后導(dǎo)致IκBα蛋白在Ser32和Ser36處磷酸化，隨后被降解，NF-κB二聚體從復(fù)合物中解離并易位到細(xì)胞核［15］，見圖2。NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后直接與AR啟動子和增強(qiáng)子結(jié)合，調(diào)節(jié)AR的表達(dá)和功能，并提高血清前列腺特異性抗原（PSA）水平以及細(xì)胞增殖水平［16］。NF-κB還可以促進(jìn)剪接因子核內(nèi)不均一核糖核蛋白A1（hnRNPA1）生成，誘導(dǎo)AR產(chǎn)生剪接變異體，如AR-V7對ADT產(chǎn)生抗性［17］。除了直接調(diào)節(jié)AR外，NF-κB還可以通過促進(jìn)Twist1的表達(dá)間接影響AR轉(zhuǎn)錄活性。由ROS介導(dǎo)的其他腫瘤相關(guān)信號通路中，NF-κB作為許多信號下游底物中的重要底物在前列腺腫瘤的增殖中發(fā)揮重要作用，例如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、PKB和蛋白激酶C（PKC）［18-19］。因此，ADT的同時阻斷NF-κB信號可能是降低CRPC細(xì)胞生長的有效策略。

CREB是一種與cAMP反應(yīng)元件（CRE）結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控AR的轉(zhuǎn)錄。ROS氧化蛋白激酶A（PKA）Ⅰ型調(diào)節(jié)亞基的Cys17和Cys38，使PKA亞基間形成二硫鍵，導(dǎo)致全酶復(fù)合物解離并激活［20］，見圖2。CREB被PKA磷酸化后與AR基因啟動子區(qū)的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控AR轉(zhuǎn)錄。此外，去勢治療通過抑制超氧化物歧化酶2的表達(dá)，以依賴ROS的方式調(diào)控5種核受體共調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，包括核受體共激活因子4（NCOA4），并通過改變共調(diào)節(jié)因子之間的平衡誘導(dǎo)AR 重新激活［21］。

氧化應(yīng)激還可以通過腫瘤信號通路激活與AR表達(dá)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。在PI3K/Akt信號通路中，ROS通過抑制同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）來提高PI3K/Akt信號的活性［22］。首先，H2O2介導(dǎo)PTEN上的半胱氨酸殘基Cys-124和Cys-71之間形成二硫鍵使PTEN失去活性，從而增強(qiáng)其穩(wěn)定性并阻止其向膜募集，見圖2。其次，H2O2還可以誘導(dǎo)PTEN的翻譯后修飾，例如S-亞硝基化（SNO），其有助于增強(qiáng)泛素蛋白酶體功能，導(dǎo)致PTEN失活和降解。PTEN的失活不僅減輕了對Akt信號通路的抑制，而且也使抑制PCa細(xì)胞增殖的NKX3.1基因表達(dá)明顯降低［23］。Akt被氧化應(yīng)激激活后熱休克蛋白27活性也隨之增強(qiáng)，不僅可以防止AR降解，且可通過十六烷?；揎桝R，促進(jìn)AR核定位［24-25］，見圖2。叉頭框蛋白O亞族3a（FOXO3a）作為Akt下游的靶基因，與AR啟動子區(qū)域的FOXO反應(yīng)元件結(jié)合促進(jìn)AR轉(zhuǎn)錄，可以推動CRPC的演進(jìn)［26］。在MAPK信號通路中，凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（apoptosissignal regulatingkinase 1，ASK1）是上游MAPKKK中的一種，使MKK4、MKK3和MKK6磷酸化并調(diào)節(jié)JNK和p38MAPK通路。ASK1以硫氧還蛋白（TRX）-ASK復(fù)合物的形式被ROS激活［27］。TRX是一種氧化還原調(diào)節(jié)蛋白，具有感應(yīng)ROS水平和維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)以及調(diào)節(jié)ASK1活性的作用。在休眠細(xì)胞中，還原形式的TRX與ASK1的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并通過其N端螺旋結(jié)構(gòu)域干擾活性同源寡聚體的形成，從而使ASK1保持非活性狀態(tài)。H2O2產(chǎn)生后，TRX轉(zhuǎn)變成氧化形式并從ASK1中解離，觸發(fā)ASK1自磷酸化且獲得激酶活性［28］，見圖2。JNK信號通路被激活后觸發(fā)了下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，如甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP），見圖2。在LNCaP細(xì)胞中SREBP-1可以與AR啟動子結(jié)合影響AR轉(zhuǎn)錄促進(jìn)PCa細(xì)胞增殖，同時通過誘導(dǎo)Nox5表達(dá)，提高ROS水平［29］。

3.2 氧化應(yīng)激介導(dǎo)瘤內(nèi)局部雄激素水平升高 研究表明，接受ADT后的CRPC患者瘤內(nèi)局部雄激素水平與未接受激素治療的患者相似。雖然目前沒有直接證據(jù)表明氧化應(yīng)激可促進(jìn)PCa的雄激素合成，但一些研究提示氧化應(yīng)激與類固醇生成之間存在關(guān)系。如前所述，氧化應(yīng)激通過PI3K/Akt信號通路激活下游SREBP基因，促進(jìn)脂質(zhì)合成酶的表達(dá)，如脂肪酸合酶、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶和低密度脂蛋白膽固醇受體，導(dǎo)致脂質(zhì)合成增加，并通過從頭合成途徑提高瘤內(nèi)局部雄激素水平［30］。患者接受ADT后體內(nèi)超氧化物歧化酶2的表達(dá)水平下降，不僅提高了體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，而且使幾個參與類固醇代謝的基因表達(dá)升高，例如醛酮還原酶1C3、羥基類固醇17-β脫氫酶、11β-羥化類固醇脫氫酶2等，使腎上腺雄烯二酮轉(zhuǎn)化為睪酮，從而激活A(yù)R信號［31-32］，見圖2。這些研究均表明氧化應(yīng)激在PCa細(xì)胞中有促進(jìn)雄激素合成的可能性。

3.3 氧化應(yīng)激增加AR對低水平雄激素的敏感性 通過對基因研究發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白域9（TXNDC9）是ROS誘導(dǎo)劑衣霉素最顯著上調(diào)的TRX，也是氧化應(yīng)激條件下觸發(fā)AR信號通路的重要調(diào)節(jié)劑。例如，在沒有ROS誘導(dǎo)劑時，沉默TXNDC9基因?qū)е翷NCaP細(xì)胞系活力降低，TXNDC9基因過表達(dá)也沒能恢復(fù)細(xì)胞活力，但加入ROS誘導(dǎo)劑后細(xì)胞活力和AR活性均有所提高，并且不能被沉默TXNDC9所干擾［33］。同時，過氧化物氧化還原酶蛋白1（Prx1）是TXNDC9主要的相互蛋白，兩者在形成同二聚體時起著抗ROS的作用［33］。然而，與過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶相比，Prx1的催化能力相對較弱，在H2O2催化過程中很容易失活。首先，在ROS誘導(dǎo)劑刺激下，TXNDC9上調(diào)并與Prx1解離，一方面通過促進(jìn)TXNDC9介導(dǎo)的E3泛素連接酶MDM2的降解來激活A(yù)R信號傳導(dǎo)，另一方面通過直接增強(qiáng)Prx1結(jié)合AR的能力，穩(wěn)定AR蛋白。其次，被ROS誘導(dǎo)劑處理后，Prx1形成聚合物從抗氧化劑功能切換到AR分子伴侶功能，增加雙氫睪酮（DHT）和AR N-C相互作用的親和力，降低DHT與受體解離速率，穩(wěn)定DHT-AR復(fù)合物，使AR在低雄激素環(huán)境下仍然保持活化狀態(tài)；相反，Prx1基因敲除則使AR信號活性降低了50%左右［34］，見圖2。因此，PCa患者經(jīng)過ADT后雖然阻斷了雄激素的主要來源，但提高了AR的敏感性，使其與少量腎上腺來源的雄激素結(jié)合能力增強(qiáng)。

除TXNDC9外，硫氧還蛋白域5（TXNDC5）也是TRX家族成員之一，在PCa患者接受ADT后表達(dá)上調(diào)，并通過硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域形成二硫鍵，促進(jìn)蛋白質(zhì)正確折疊和分子伴侶活性，從3個方面增強(qiáng)與AR之間的相互作用：（1）TXNDC5能穩(wěn)定AR結(jié)構(gòu)，促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位；（2）TXNDC5誘導(dǎo) HSP90分子伴侶復(fù)合物的組裝，穩(wěn)定AR的功能；（3）TXNDC5能提高AR對多種配體的敏感性，使AR對恩扎魯胺產(chǎn)生抗藥性［35］。同時，TXNDC5的表達(dá)與ROS介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）呈正相關(guān)，首先H2O2介導(dǎo)NF-κB與HIF-1α啟動子上游的結(jié)合位點(diǎn)（-197/-188bp）結(jié)合，直接激活HIF-1α轉(zhuǎn)錄；其次H2O2促進(jìn)核糖體蛋白S6激酶活化，提高HIF-1α的翻譯率［36-37］?？傊?，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上，ROS通過介導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，上調(diào)TXNDC5在PCa細(xì)胞中的含量，穩(wěn)定AR功能，以及提高AR對低水平雄激素的敏感性。

3.4 氧化應(yīng)激介導(dǎo)旁路途經(jīng)導(dǎo)致AR激活 在CRPC發(fā)展過程中，ROS通過激活腫瘤相關(guān)信號通路使AR信號以不依賴雄激素的方式被激活，這些信號通路被稱為“旁路途經(jīng)”。H2O2通過氧化半胱氨酸殘基抑制受體酪氨酸激酶的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTPs）活性降低，使受體酪氨酸激酶持續(xù)活化，如表皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體等，導(dǎo)致PI3K/Akt信號通路激活［38］，見圖2。AR信號通路與PI3K/Akt/mTOR信號通路之間存在雙向關(guān)聯(lián)，當(dāng)AR信號通路被抑制時，可通過下調(diào)靶基因FKBP5的表達(dá)，抑制Akt去磷酸化，從而增強(qiáng)PI3K/Akt/mTOR信號通路，促進(jìn)腫瘤生長［39］。Akt下游的靶基因叉頭框蛋白A1（FOXA1）與AR結(jié)合并共同定位于含有GATA2轉(zhuǎn)錄因子的染色質(zhì)上，增強(qiáng)類固醇受體共激活子向FOXA1-AR復(fù)合物的募集，促進(jìn)AR下游基因表達(dá)［40］。

H2O2還可以通過激活表皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體，刺激Ras和隨后的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路激活。一方面，ERK磷酸化能夠促進(jìn)AR蛋白質(zhì)降解，提高低分子量AR的水平，使其能夠以非雄激素依賴的方式進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合，激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄；另一方面，ERK激酶還可以磷酸化并激活A(yù)R輔助調(diào)節(jié)因子，如NCOA1和NCOA2，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄［41］。見圖2。

氧化應(yīng)激激活p38MAPK信號通路后，下游的激活蛋白1（AP-1）與白介素6（IL-6）基因啟動子區(qū)結(jié)合調(diào)控IL-6的表達(dá)，此外，如前所述與氧化應(yīng)激相關(guān)的幾個轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB和CREB，以同樣方式也參與調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)［42］，見圖2。隨后IL-6以配體非依賴途徑調(diào)控AR活性，促進(jìn)CRPC演進(jìn)。首先，IL-6可以替代雄激素功能激活經(jīng)典的Janus激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路［43］。在下游靶基因中，STAT5誘導(dǎo)AR核定位并調(diào)控AR轉(zhuǎn)錄活性激活A(yù)R信號通路；STAT3與AR氨基酸N端相互作用并增強(qiáng)AR活性和功能［44］，見圖2。其次，IL-6與IL-6受體JAK結(jié)合后，JAK導(dǎo)致含Src同源2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸化，通過激活Ras并觸發(fā)一系列連鎖事件，使MAPK磷酸化，最終激活A(yù)R氨基N端結(jié)構(gòu)域，提高AR靶基因的轉(zhuǎn)錄活性［45］。IL-6的過度表達(dá)也提升了LNCaP細(xì)胞中PSA mRNA的表達(dá)水平，通過上調(diào)翻譯起始因子eIF4A（TIF2）使其在沒有配體的情況下誘導(dǎo)AR活性，保護(hù)LNCaP細(xì)胞免受ADT誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［46］。見圖 2。

圖2 ROS介導(dǎo)AR信號重激活的分子機(jī)制Figure 2 Diagram of the molecular mechanism of ROS mediated reactivation of androgen receptor signals

4 抗氧化應(yīng)激減緩PCa向CRPC演進(jìn)

越來越多的證據(jù)表明，ADT誘導(dǎo)PCa氧化應(yīng)激增加，并通過激活A(yù)R信號通路參與PCa向CRPC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)化。因此，抗氧化應(yīng)激治療可能在接受ADT的PCa患者中發(fā)揮重要作用。

維生素E是一種抗氧化劑，由8種天然亞型組成，即生育酚的α、β、γ、δ亞型和生育三烯酚的α、β、γ、δ亞型，其中γ-生育酚和δ-生育酚在色原醇環(huán)C-5位置上有未甲基化，因此具有更強(qiáng)的抗氧化能力。大量的基礎(chǔ)研究和觀察性研究表明，維生素E具有抗氧化和預(yù)防癌癥的作用，但大規(guī)模人體干預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果卻顯示其增加了PCa的發(fā)病率［47］；α-生育酚可能增加患PCa的風(fēng)險(xiǎn)，而γ-生育酚可能降低這種風(fēng)險(xiǎn)［48］。γ-生育酚已被證明可以防止核因子E2相關(guān)因子2（Nrf-2）啟動子區(qū)域CpG基因的高甲基化，有助于預(yù)防氧化應(yīng)激和PCa的發(fā)生、發(fā)展，降低PCa患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)［49］；并且，γ-生育酚的終末氧化產(chǎn)物γ-生育酚醌，比α-生育酚醌能更有效地提高Nrf-2輔助激活轉(zhuǎn)錄因子4的轉(zhuǎn)錄活性和細(xì)胞抗氧化劑谷胱甘肽的水平［50］。番茄紅素是一種具有抗氧化特性的類胡蘿卜素，通過清除自由基和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮其抗氧化作用［51］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在睪丸切除術(shù)中加用番茄紅素可使血清PSA水平持續(xù)下降，不僅縮小了原發(fā)腫瘤，而且減少了繼發(fā)腫瘤，與單純睪丸切除術(shù)相比提高了患者生存率［52］。同樣，在PC-346C人PCa小鼠模型中，番茄紅素和維生素E的聯(lián)合可以抑制PCa細(xì)胞的生長［53］。以上研究提示單純通過降低ROS和氧化應(yīng)激水平對PCa的抑制作用并不明顯。

Nrf-2是調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)元件的主要轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)血氧合酶1（HO-1）、NADPH-醌氧化還原酶1（NQO1）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶A2（GSTA2）等抗氧化物酶，調(diào)節(jié)ROS水平［54］。正常情況下，細(xì)胞質(zhì)中Nrf-2與抑制蛋白Keap1結(jié)合，通過泛素蛋白酶體途徑促進(jìn)其降解。氧化應(yīng)激導(dǎo)致NF-κB釋放和核易位，并在轉(zhuǎn)錄水平直接抑制Nrf-2活性。通過使用能夠激活 Nrf-2的治療劑，可以預(yù)防PCa轉(zhuǎn)化為CRPC［55］。在PCa中激活Nrf-2不僅能調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，而且還可以通過誘導(dǎo)p120-Nrf1的核積累來降低AR的反式激活，以及抑制DHT誘導(dǎo)的AR活性［56］。目前發(fā)現(xiàn)，甲基巴多索隆是一種強(qiáng)效的Nrf-2誘導(dǎo)劑，通過降低AR-FL和AR-V7抑制AR功能，提高耐恩雜魯胺PCa細(xì)胞系（CWR22RV1）中恩雜魯胺的療效，可以作為PCa患者接受ADT時的輔助治療［57］。萊菔硫烷（SFN）在PCa中發(fā)揮作用的兩個關(guān)鍵途徑是Nrf-2激活和NF-κB抑制。首先，SFN與Keap-1相互作用，消除對Nrf-2的抑制作用，增加小鼠TRAMP C1 PCa細(xì)胞Nrf-2的表達(dá)，抑制AR轉(zhuǎn)錄以及降低PCa細(xì)胞中AR的穩(wěn)定性［58］；SFN也可以通過降解PCa細(xì)胞系中AR-FL和AR-V7，提高雄激素依賴性和雄激素非依賴性PCa細(xì)胞系抗雄激素的療效［58］。其次，SFN通過阻礙IKK/IκB磷酸化和p65 NF-κB亞基核易位，阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)，抑制AR表達(dá)［59］。與SFN相似，在小鼠TRAMP C1 PCa細(xì)胞中，姜黃素（CUR）被認(rèn)為是Keap1抑制劑，通過修飾Keap1 Cys-151的親電性，降低Keap1表達(dá)，促進(jìn)Nrf-2解離，并下調(diào)雄激素依賴性和雄激素非依賴性PCa細(xì)胞中AR基因的表達(dá)和活性［60-61］。

5 結(jié)語

綜上所述，氧化應(yīng)激具有調(diào)節(jié)AR信號通路的潛力，是接受ADT后PCa患者復(fù)發(fā)以及向CRPC發(fā)生和發(fā)展的重要因素。目前關(guān)于PCa抗氧化治療的研究結(jié)果提示，單純通過降低ROS和氧化應(yīng)激水平對抑制CRPC演進(jìn)的效果并不顯著；而干預(yù)氧化應(yīng)激中部分信號通路對抑制AR活性、預(yù)防PCa向CRPC轉(zhuǎn)化有一定的作用。未來通過深入研究氧化應(yīng)激以及相關(guān)信號途徑對AR信號通路重激活的影響，能有效為CRPC的治療提供新的策略和靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：衡立進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；衡立、張立國進(jìn)行文獻(xiàn)檢索；衡立、張立國、董婧婷進(jìn)行文獻(xiàn)整理；李治國、曹鳳宏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

PubMed上檢索（Oxdative stress）AND（（castrationresistant prostate cancer）OR（CRPR）OR（prostate cancer））；（Reactive oxygen species）AND（（castration-resistant prostate cancer）OR（CRPR）OR（prostate cancer））；（（Reactive oxygen species）OR（Oxdative stress））AND（cancer）；（（Reactive oxygen species）OR（Oxdative stress））AND（androgen receptor）建庫至2020年的所有相關(guān)文章，納入研究前列腺癌相關(guān)分子機(jī)制以及活性氧的文章，排除Meta分析文章。