基于Meta分析對比藥物涂層球囊與藥物洗脫支架在細小冠狀動脈疾病中的應(yīng)用

趙代鑫 胡曉軍 譚巨浪 裴暢

(1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430065；2.湖北中醫(yī)藥大學附屬新華醫(yī)院 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖北 武漢 430015)

近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，嚴重威脅著人類的生命健康安全，每年給人類財產(chǎn)造成巨大損失。藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)治療冠心病最有效的策略[1]，但在細小冠狀動脈疾病中的應(yīng)用卻差強人意。藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)本是為克服PCI后DES再狹窄問題而設(shè)計，但在臨床實踐的過程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)DCB在細小冠狀動脈疾病的應(yīng)用中能為患者增加更多的臨床獲益，這為細小冠狀動脈疾病的治療提供了備選方案。然而，目前世界范圍內(nèi)并無任何指南或共識推薦DCB作為細小冠狀動脈疾病治療的常規(guī)策略，DCB與DES在細小冠狀動脈疾病治療中孰優(yōu)孰劣仍存在爭議。本研究基于meta分析探討DCB與DES治療細小冠狀動脈疾病的差異性，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

英文文獻檢索PubMed和Embase。中文文獻檢索CNKI和CBM。檢索策略采取主題詞及其款目詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整。檢索時間從建庫至2021年5月1日。英文檢索詞包括drug-coated balloons、drug-eluting stents、randomized controlled trial、clinical trial、coronary artery disease(Mesh)，以及coronary artery disease的所有款目詞(如artery disease和coronary等)。中文檢索詞包括藥物洗脫支架、藥物涂層球囊、隨機對照試驗、臨床試驗、冠狀動脈疾病(主題詞)，以及冠狀動脈疾病的所有款目詞(如冠狀動脈病變等)。

1.2 納入標準

(1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象：患有冠心病且經(jīng)冠狀動脈造影顯示血管直徑≤3 mm的患者；(3)干預(yù)措施：DCB與DES對比；(4)主要終點：心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction，MI)、靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)、靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)、最小管腔直徑、血管狹窄程度和晚期管腔丟失。

1.3 排除標準

(1)非RCT研究，包括真實世界研究、病例對照研究和單臂研究等；(2)數(shù)據(jù)不完整或不能獲取全文者；(3)綜述、病例報告、會議論文、學位論文和meta分析等；(4)非中英文文獻，中文文獻發(fā)表于非中文核心期刊。

1.4 文獻篩選及資料提取

由3名研究者依據(jù)納排標準獨立檢索文獻和提取資料，然后進行交叉核對，如存在分歧，則通過討論或與第四方協(xié)商解決，最終由第一作者匯總并核查所有數(shù)據(jù)，保證其準確性。依據(jù)制定的檢索方案，檢索中英文數(shù)據(jù)庫，獲取下載文獻，查找去除重復(fù)文獻，初略閱讀文獻題目與摘要，依據(jù)納排標準剔除無關(guān)文獻。仔細閱讀全文，進一步排除無關(guān)文獻并選取符合納入標準的優(yōu)質(zhì)文獻。主要提取內(nèi)容為臨床基線特征及研究觀察結(jié)果，包括作者姓名、文獻發(fā)表年份、入組患者人數(shù)、入組患者年齡、冠狀動脈小血管直徑、干預(yù)措施、主要終點和隨訪時間等。

1.5 納入文獻的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的研究質(zhì)量和偏倚風險評估工具進行文獻質(zhì)量評價，包括：隨機序列的產(chǎn)生、隱蔽分組(分配隱藏)、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表和其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計分析

使用RevMan 5.4軟件進行異質(zhì)性檢驗及meta分析，若各研究之間異質(zhì)性無統(tǒng)計學差異(I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究之間異質(zhì)性有統(tǒng)計學差異(I2>50%)，則采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)局指標中，計數(shù)資料以相對危險度(RR)及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計量，若可信區(qū)間跨越1則差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)，否則差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，計量資料采取MD(或SWD)及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計量，根據(jù)可信區(qū)間是否跨越0判定差異是否具有統(tǒng)計學意義，如可信區(qū)間未跨越0，則表示差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索到文獻496篇，其中中文文獻156篇，英文文獻340篇，基于納排標準經(jīng)過重重篩選最終獲得6篇文獻，均為雙臂研究。具體文獻篩選過程見圖1。

2.2 文獻基本特征

共納入6篇RCT文獻，其中5篇為英文文獻，1篇為中文文獻。涉及患者1 551例，其中植入DCB的患者781例，植入DES的患者770例，單個樣本28～382例。隨訪時間1～36個月，其中有3項研究相繼發(fā)表了試驗后續(xù)隨訪結(jié)果[2-4]。文獻基本特征見表1[2-10]。

表1 文獻特征表

2.3 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的研究質(zhì)量和偏倚風險評估工具進行文獻質(zhì)量評價。6篇文獻提及隨機法，1篇文獻提及盲法，3篇文獻使用開放標簽，3篇文獻使用分配隱藏，所有文獻結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無選擇性發(fā)表，暫時不確定其他偏倚風險。經(jīng)文獻質(zhì)量評價，筆者認為所有文獻質(zhì)量較好。文獻質(zhì)量評價見圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 心臟不良事件

收集這6項試驗終點的同期結(jié)果及最終結(jié)果。同期結(jié)果表示：在相同的隨訪時間內(nèi)試驗所獲得的結(jié)果。最終結(jié)果表示：在已公布的最長隨訪時間內(nèi)試驗所獲得的結(jié)果。將獲得的數(shù)據(jù)整理后進行meta分析。

2.4.1.1 最終結(jié)果：經(jīng)異質(zhì)性檢驗，TVR的I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB和DES在TVR(RR=0.79，95%CI0.45～1.39，P=0.41)無統(tǒng)計學意義。MI、TLR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB和DES在MI(RR=0.68，95%CI0.43～1.08，P=0.10)、TLR(RR=1.18，95%CI0.70～2.01，P=0.53)和心源性死亡(RR=1.10，95%CI0.57～2.11，P=0.78)無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 最終結(jié)果

2.4.1.2 隨訪第1年：經(jīng)異質(zhì)性檢驗，MI的I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB較DES可明顯降低MI(RR=0.43，95%CI0.22～0.83，P=0.01)和TVR(RR=0.60，95%CI0.39～0.92，P=0.02)的發(fā)生風險，差異具有統(tǒng)計學意義。TLR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB和DES在TLR(RR=0.85，95%CI0.45～1.59，P=0.61)和心源性死亡(RR=1.81，95%CI0.73～4.48，P=0.20)無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 隨訪1年的meta分析結(jié)果

2.4.1.3 隨訪第2年：經(jīng)異質(zhì)性檢驗，TLR的I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB和DES在TLR(RR=0.95，95%CI0.28～3.22，P=0.93)無統(tǒng)計學意義。MI、TVR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB和DES在MI(RR=0.64，95%CI0.36～1.14，P=0.13)、TVR(RR=0.78，95%CI0.52～1.16，P=0.21)和心源性死亡(RR=1.36，95%CI0.62～2.97，P=0.44)無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 隨訪2年的meta分析結(jié)果

2.4.2 血管造影結(jié)果

收集這6項試驗術(shù)后第6個月的血管造影結(jié)果。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，最小管腔直徑和血管狹窄程度的I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型分析，晚期管徑丟失的I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明DCB較DES能顯著增大最小管腔直徑(MD=-0.30，95%CI-0.48～-0.11，P=0.001)，減少晚期管腔丟失(MD=-0.21，95%CI-0.26～-0.16，P<0.001)，降低血管狹窄程度(MD=4.09，95%CI0.68～7.50，P=0.02)，差異具有統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 血管造影結(jié)果

3 討論

眾所周知，第二代DES是目前冠心病患者PCI術(shù)中的主要器械[11]，但在細小冠狀動脈疾病的治療中卻受到一定限制[12]?；诮饘俨馁|(zhì)的支架是形成支架內(nèi)再狹窄的高危因素，這可能與DES植入部位聚合物的存在、藥物所致的血管內(nèi)皮愈合延遲和血管壁毒性等介導的血管局部炎癥而導致內(nèi)膜過度增生及新生內(nèi)膜粥樣硬化斑塊最終造成血栓形成有一定關(guān)聯(lián)[13]。有研究顯示，盡管支架的材質(zhì)和聚合物已被逐漸優(yōu)化，藥物涂層技術(shù)亦顯著提升，但第二代DES支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率仍有2.1%[14]。事實上，相關(guān)報道表明對于小冠狀動脈疾病，DES可能是不良心臟事件的重要預(yù)測指標[15]。目前，對于細小冠狀動脈的直徑大小并無明確定義，本研究所納入的文獻均是直徑<3.0 mm的血管病變。既然DES治療細小冠狀動脈疾病存在劣勢，那么尋求更加實用的替代策略成為近年P(guān)CI研究的熱點。在這種科研環(huán)境的鼓勵下和現(xiàn)實需求的刺激下，DCB被研究人員發(fā)明而登上歷史舞臺。DCB是一種基于非支架以導管為基礎(chǔ)的藥物輸送裝置，不使用聚合物而在球囊擴張的過程中將高濃度的抗增殖藥物(例如紫杉醇等)快速釋放到目標血管壁以阻止血管內(nèi)皮細胞增殖和新生內(nèi)膜增生。DCB在很多方面避免了DES的缺點。DCB的構(gòu)造中無金屬介質(zhì)及聚合物的存在，減少了對原始血管結(jié)構(gòu)的影響，從而不會改變血管原有的解剖構(gòu)型，也不會引起血流方式的改變而導致異常的血流形態(tài)[16]，有效地抑制了血管內(nèi)皮增生及所致的炎癥反應(yīng)[17]，從而降低了再狹窄病變的發(fā)生率，避免了支架導致的血管管腔縮小，縮短了雙聯(lián)抗血小板藥的治療時間，降低了術(shù)后出血的風險。若DCB治療小血管病變出現(xiàn)介入意外而失敗，其仍保留了后續(xù)介入的機會，如仍需植入支架，選擇支架的類型無限制[18]。另外，DCB抑制了創(chuàng)傷后內(nèi)膜生長的時間并擁有更加均勻的藥物釋放[19]。

與既往meta分析相比[20-22]，筆者收集了這6項試驗終點的同期結(jié)果及最終結(jié)果。同期結(jié)果顯示了在隨訪的相同時間內(nèi)試驗所獲得的結(jié)果，最終結(jié)果顯示了在已公布的最長隨訪時間內(nèi)試驗所獲得的結(jié)果。其中，Latib等主持的BELLO試驗[2]和Tang等主持的RESTORE SVD China試驗[3]公布了第2年的隨訪結(jié)果，Jeger等主持的BASKET-SMALL 2試驗[3]公布了第3年的隨訪結(jié)果，納入這些目前最新公布的隨訪結(jié)果，提升了研究結(jié)果的說服力與可信度。本研究表明：(1)在最終結(jié)果和同期隨訪第2年的meta分析中，DCB與DES能降低TVR、MI、TLR和心源性死亡的發(fā)生風險，DCB作為預(yù)防TVR、MI和心源性死亡的最優(yōu)治療策略的可能性高于DES，但二者的差異無統(tǒng)計學意義。在同期隨訪第1年的meta分析中，DCB較DES能顯著降低TVR和MI的發(fā)生風險，二者的差異有統(tǒng)計學意義。DCB作為預(yù)防心源性死亡的最優(yōu)治療策略的可能性高于DES，但二者的差異無統(tǒng)計學意義。(2)在術(shù)后第6個月的血管造影結(jié)果meta分析中，DCB較DES能顯著地增大最小管腔直徑，減少晚期管腔丟失和降低血管狹窄程度，差異具有統(tǒng)計學意義。Li等[20]所發(fā)表的meta分析也認為DCB較DES能顯著降低MI的發(fā)生風險(OR=0.53，95%CI0.31～0.90，P=0.02)，差異具有統(tǒng)計學意義，這與本研究第1年隨訪結(jié)果的meta分析結(jié)果不謀而合，雖然在第2年隨訪結(jié)果中二者在MI方面依然無差異，但這仍表明DCB治療小冠狀動脈疾病較DES有優(yōu)勢。Yang等[22]對11項對比DCB與DES/裸金屬支架的研究進行了meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MI的發(fā)生風險在DCB顯著低于DES/裸金屬支架(OR=0.58，95%CI0.34～0.99，P=0.04)，術(shù)后6個月血管造影結(jié)果表明，與DES/裸金屬支架相比，DCB的晚期管腔丟失發(fā)生風險較低(MD=0.31，95%CI0.06～0.56，P=0.01)。Yang等[22]的研究表明，與DES相比，單純DCB在防止支架內(nèi)晚期管腔丟失方面有明顯優(yōu)勢，這與本研究得出的結(jié)論具有一致性。

本研究的局限性：(1)本研究未區(qū)分DES支架類型，DCB與DES也未區(qū)分藥物種類，可能部分結(jié)論并不適用于對比DES與DCB的療效。(2)本研究納入的研究僅6項，納入人數(shù)仍相對較少，研究結(jié)論仍待進一步驗證。

基于meta的分析結(jié)果，DCB較DES可顯著減少細小冠狀動脈血管病變晚期管腔丟失，增大最小管腔直徑和降低血管狹窄程度。心臟不良事件發(fā)生風險與DES相似，但同期隨訪第1年，DCB在MI和TVR的發(fā)生風險低于DES。因此筆者認為，DCB在治療細小冠狀動脈疾病方面優(yōu)于DES，應(yīng)用前景良好。