肥厚型心肌病室間隔消減策略的研究進展

李傳偉 羅浩 曾春雨

(陸軍特色醫(yī)學中心(陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院)心血管內科 重慶市心血管病研究所，重慶 400042)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是全球最常見的遺傳性心肌病之一，據(jù)報道在美國青年成人中無法解釋的無癥狀心肌肥厚患病率為1/200～1/500[1]，而中國 HCM 患病率約為80/10萬[2]。大部分HCM可長期無癥狀，僅通過常規(guī)體檢中異常的心電圖、心臟雜音或先證者家系遺傳篩查而發(fā)現(xiàn)。隨著病情的進展，HCM主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、心悸甚至猝死。HCM的病理學基礎在于編碼肌小節(jié)結構蛋白基因(MYH7、MYBPC3、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1等)突變導致心室肌的異常肥厚，引起了相應的血流動力學改變及電生理重構，從而導致臨床癥狀的發(fā)生。而室間隔的非對稱性異常肥厚是導致癥狀及影響預后的核心病理改變，根據(jù)超聲心動圖檢查時測定的左室流出道壓力階差(left ventricular outflow tract gradient，LVOTG)，可將HCM分為梗阻性[安靜時LVOTG≥30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]、非梗阻性(負荷運動時LVOTG≥30 mm Hg)和隱匿梗阻性(安靜或負荷時 LVOTG均<30 mm Hg)三種亞型。流出道梗阻主要由室間隔上段異常肥厚導致的機械性梗阻及收縮期二尖瓣前移(SAM征)引起的動力性梗阻構成。因此，目前梗阻性HCM治療的核心是減輕流出道梗阻，可通過β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或小分子肌節(jié)蛋白抑制劑減慢心率和降低心肌收縮力而實現(xiàn)[3]。但對于藥物治療欠佳或不能耐受的患者，通過手術及介入的方法進行室間隔消減治療，減輕流出道的梗阻情況，可顯著改善患者的癥狀及預后。近幾年隨著經導管間隔支栓塞術和射頻導管消融術的出現(xiàn)，室間隔消減在微創(chuàng)治療方面出現(xiàn)了許多新的技術和方法，取得了重大的研究進展，現(xiàn)就室間隔消減治療方面新的研究進展做一綜述。

1 室間隔外科切除術

肥厚室間隔心肌的外科切除術最早由Morrow和Kirklin于1961年提出。Morrow手術切除范圍包括主動脈瓣下方5 mm至心尖5～7 cm的心肌組織，切除深度約為基底部厚度的50%。同時對合并有重度退行性二尖瓣反流的患者還可同步行二尖瓣成形或置換術。Antal等[4]報道41例外科室間隔切除患者，平均LVOTG由術前的116.7 mm Hg下降至術后的22.5 mm Hg，平均室間隔厚度由術前的2.4 cm降低至1.7 cm。其中1例(2.4%)術后因低心排血量及難治性心律失常而死亡，另外1例患者術后因持續(xù)的三度房室傳導阻滯植入永久性人工心臟起搏器。美國克利夫蘭醫(yī)學中心報道了近16年共22 678例室間隔切除患者的長期隨訪(平均6.2年)，結果發(fā)現(xiàn)，室間隔切除在有效降低LVOTG的同時，能減少患者的全因死亡率，隨訪中有269例患者(12%)死亡或發(fā)生植入型心律轉復除顫器的異常放電[5]。但外科切除術需全麻后心臟停跳及體外循環(huán)，手術創(chuàng)傷大，對術者的經驗要求較高，需在較大的中心方能有效地開展。上海華山醫(yī)院王春生教授團隊報道了經主動脈切口途徑的室間隔切除術，心臟切口更小，效果與傳統(tǒng)的改良Morrow手術相當，手術相關的死亡率更低，但仍有較大的外科創(chuàng)口[6]。同時手術對梗阻的緩解效果需在心臟復跳后評估，無法術中實時地測定LVOTG的緩解程度。

2 經皮室間隔酒精化學消融術

由于基底部室間隔的血供主要來源于前降支的第一、第二間隔支，因此通過經皮介入的方法而人為地造成間隔支供血區(qū)域肥厚心室肌的梗死，可減輕流出道的梗阻程度，1995年由Sigwart成功將該理論運用于臨床實踐。具體操作方法是以OTW球囊完全阻塞第一間隔支近端后將1～2 mL無水酒精注入間隔支，若LVOTG下降不顯著，可繼續(xù)行第二間隔支的酒精消融[7]。在各中心的報道中，經皮室間隔酒精化學消融術長期與短期的死亡、猝死與卒中等風險與外科切除術相當，但經皮室間隔酒精化學消融術的圍手術期死亡率明顯低于外科切除術。Batzner等[8]報道952例患者經皮室間隔酒精化學消融術后為期6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，94.3%的患者在消融后癥狀均有不同程度的緩解，且5年的生存率為95.8%。但酒精消融在緩解LVOTG的程度上要遜于外科手術，導致再手術率遠高于外科手術，同時有40%的患者術后發(fā)生高度房室傳導阻滯，而約12.4%的患者術后需植入永久性人工心臟起搏器[9-10]。其原因主要在于間隔支血管的變異，肥厚的室間隔區(qū)域血供未必完全來自于第一、第二間隔支，因此酒精化學消融不能造成完全性的透壁損傷。而單純地增加消融的血管數(shù)量或酒精用量并不能明顯增加壞死范圍，反而增加操作并發(fā)癥的風險[11]。此外，由于間隔支的側支循環(huán)開放或酒精逸漏，以及酒精對心肌的直接毒性，可使酒精流向非靶向消融區(qū)域，而心臟傳導系統(tǒng)中的希氏束及左、右束支近端均走行于室間隔膜部周圍，因而術后束支傳導阻滯及三度房室傳導阻滯的風險明顯增加。為克服以上弊端，其他非流體栓塞介質也相繼應用于臨床，包括微彈簧圈、明膠海綿和聚乙烯醇泡沫顆粒等[12]。Durand等[13]發(fā)現(xiàn)使用彈簧圈栓塞間隔支，術后心肌損傷標志物的峰值及心臟磁共振證實其梗死的范圍要小于酒精化學消融，因此術后因高度房室傳導阻滯需植入起搏器的比例更低。但術后彩色超聲測量的室間隔厚度消減程度及LVOTG降低幅度略遜于化學消融。

3 室間隔射頻消融術

由于間隔支栓塞的臨床療效取決于間隔支的解剖條件，有5%～15%的患者間隔支不適合消融，同時由于室間隔梗死后對傳導系統(tǒng)的潛在影響，因此梗死范圍可控成為降低圍手術期并發(fā)癥的重要方向。射頻電流通過組織時可在接觸面很小范圍的組織內產生阻抗熱，并通過傳導熱損傷周圍組織，因而其損傷范圍可控，目前已成為心律失常和腫瘤介入常用的能量方式。西京醫(yī)院劉麗文教授在前期動物實驗的基礎上，創(chuàng)造性地將既往用于外周腫瘤的冷循環(huán)射頻消融電極在經胸超聲的指引下由心尖插入到肥厚心室肌的基底部，并以60～100 W的能量消融前、后室間隔肥厚的區(qū)域，并以其命名為“Liwen”術式[14]。最初報道的15例重度肥厚的患者中，平均室間隔厚度由術前的25 mm降低至術后的14 mm，平均LVOTG則由術前的88 mm Hg降低至術后的11 mm Hg，除1例患者因損傷冠狀靜脈系統(tǒng)導致心臟壓塞外，無一例發(fā)生死亡及植入心臟起搏器[15]?！癓iwen”術式對術中影像學定位及術者的經驗要求較高，需控制消融范圍在內膜下至少3 mm，同時避免靠近室間隔膜部(至少10 mm)消融以避免房室傳導阻滯。由于從室間隔中部消融，對于室間隔越厚的患者效果及安全性更佳。術中亦需密切監(jiān)測，避免消融電極刺穿心臟導致心臟壓塞或消融誤傷前降支及分支閉塞而導致心肌梗死。

更理想的微創(chuàng)化的消融途徑是利用外周血管的經皮導管消融，其中心律失常消融導管是最常用的消融工具。為了構建心室的解剖結構，可使用三維標測系統(tǒng)等進行解剖建模，為了顯示消融導管與肥厚間隔及二尖瓣的貼靠關系，可使用心腔內超聲進行跟蹤。有別于既往的手術及非手術消融方法，經導管射頻消融可在三維模型上標測出希氏束及左束支近端的位置，避免在其周圍消融造成嚴重的房室傳導阻滯。同時可經主動脈逆行途徑進入流出道進行消融，若梗阻明顯，導管則難以進入，也可通過房間隔穿刺經二尖瓣順行消融。與Liwen術式不同的是，導管消融是心內膜面的消融，其消融能量更低，并不會造成室間隔厚度的明顯減少。導管消融主要針對SAM征中前移的二尖瓣前葉與肥厚室間隔的接觸點，造成局部心肌動度減弱，從而減輕SAM征導致的動力性梗阻。Cooper等[16]于2016年報道的6例心腔內超聲指引下的室間隔射頻消融的患者平均LVOTG由術前的64.2 mm Hg降低至術后的12.3 mm Hg，同時患者的心功能和活動耐量等均有不同程度的提高。但Cooper等[16]亦發(fā)現(xiàn)部分患者術后LVOTG出現(xiàn)一過性的反常升高，這可能與心內膜廣泛射頻消融造成的組織水腫相關，該患者水腫消退術后6個月復查有梗阻癥狀的改善。14%～25%的梗阻性HCM患者因嚴重的舒張功能不全還合并有心房顫動，射頻消融的另一大優(yōu)勢在于可在消融室間隔的同時行心房顫動的肺靜脈隔離及線性消融。若不消減室間隔減少LVOTG，單純的心房顫動射頻消融術后竇性心律維持率低，而一站式手術后竇性心律的維持對于心力衰竭及血栓的預防均有獲益[17]。

4 室間隔立體定位放射治療

對于HCM合并嚴重心力衰竭，外科手術、經導管間隔支消融或經導管室間隔射頻消融均有禁忌，或經過以上治療后壓力階差緩解不明顯的患者，需考慮采用新的能量來消融肥厚室間隔。射波刀，又稱“立體定位射波手術平臺”，傳統(tǒng)主要用于腫瘤放療。由于X射線穿透力強，可到達肥厚心肌深處造成透壁損傷，消融深度高于射頻消融。射波刀可根據(jù)病灶需求生成陡峭劑量梯度，減少正常組織受到的照射，照射區(qū)域更精準，對周邊健康臟器保護更有效，單次實施放療劑量更大。同時引進心電及呼吸門控技術，實時動態(tài)追蹤及治療修正呼吸及心動周期對心臟運動的影響[18]。Cuculich等[19]于2017年首先在《新英格蘭醫(yī)學》雜志報道使用25 Gy的射線對難治性室性心律失?；颊叩男募●：蹍^(qū)域進行照射，可使殘存的心肌均質化，從而明顯減少植入型心律轉復除顫器的放電頻率。由于射波刀的無創(chuàng)性，心力衰竭患者亦可耐受，同時穿透力強，因此可非侵入性地在體外進行放射治療。射波刀用于室間隔消減的難點在于放療范圍的精準定位及克服心跳和呼吸對靶點的影響。因此，術前心臟磁共振及CT影像的融合技術是確定放療范圍的重要保證，而心電及呼吸門控則是精準治療的關鍵。2021年3月由中南大學湘雅醫(yī)院周勝華教授團隊率先施行了梗阻性HCM的射波刀治療，術后即刻的超聲學評價顯示即刻的室間隔動度減弱。但患者長期的效應以及潛在的并發(fā)癥，尚需更大規(guī)模臨床研究的證實。

5 結論及展望

目前室間隔消減手術已成為梗阻性HCM治療的重要手段?，F(xiàn)已出現(xiàn)外科切除、間隔支酒精消融、射頻消融及最新的射波刀等治療方法。但已有的治療方案還不盡完美，圍手術期有一定并發(fā)癥的風險，同時對于LVOTG的緩解程度不盡一致。具體方案的選擇應根據(jù)室間隔肥厚的解剖學形態(tài)、血流動力學的特點以及合并疾病的情況，同時結合患者的治療意愿及手術風險，選擇個體化的室間隔消減策略。雖然部分新技術還處于起步階段，但從已有的前期結果來看是振奮人心的。有充分的理由相信，梗阻性HCM的室間隔消減治療會朝著更加微創(chuàng)、高效和安全的方向進一步發(fā)展。