深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)展

魏芳強(qiáng)，汪火根，金朝匯，梁磊，張成武，楊田，4

1.浙江省人民醫(yī)院肝膽胰外科 杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，浙江 杭州 310014；2.浙江核新同花順網(wǎng)絡(luò)信息股份有限公司，浙江 杭州 310023；3.浙江大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，浙江 杭州 310013；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院肝膽外科，上海 200438

近年來，以深度學(xué)習(xí)為主的人工智能技術(shù)在計(jì)算機(jī)視覺、語音識(shí)別、自然語言處理領(lǐng)域發(fā)展迅速，為我們提供了解決醫(yī)學(xué)難題的新思路[1]。以醫(yī)療大數(shù)據(jù)為支撐，深度學(xué)習(xí)以其強(qiáng)大的學(xué)習(xí)和分析能力已經(jīng)廣泛應(yīng)用在醫(yī)療各細(xì)分領(lǐng)域，對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)療行業(yè)產(chǎn)生了顛覆性變革，可以提高臨床診治效率，降低漏診、誤診率，進(jìn)而降低醫(yī)生工作負(fù)擔(dān)。深度學(xué)習(xí)技術(shù)已經(jīng)在消化內(nèi)鏡[2]、放射腫瘤學(xué)[3]、皮膚癌檢測[4]、眼底病變識(shí)別[5]等領(lǐng)域，達(dá)到或者超過了醫(yī)生的平均診斷水平。肝膽惡性腫瘤主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、膽道惡性腫瘤(biliary tract cancers， BTCs)和轉(zhuǎn)移性肝癌等，在我國發(fā)病率高且致死率高，是危害我國人民群眾健康和生命的主要疾病負(fù)擔(dān)之一。目前，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在肝膽惡性腫瘤應(yīng)用主要包括腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、腫瘤診斷、腫瘤病灶定位、治療預(yù)后評(píng)估和監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)等方面。本文就深度學(xué)習(xí)技術(shù)在肝膽惡性腫瘤診治中的應(yīng)用進(jìn)行概述。

一、深度學(xué)習(xí)特點(diǎn)簡介

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)重要分支，而后者是人工智能的一個(gè)重要分支。深度學(xué)習(xí)技術(shù)通過學(xué)習(xí)大量數(shù)據(jù)的深層次規(guī)律，模擬人類學(xué)習(xí)和分析能力，它由多層級(jí)聯(lián)的非線性處理單元構(gòu)成，進(jìn)行多層次特征學(xué)習(xí)。與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)相比，深度學(xué)習(xí)所學(xué)習(xí)到的特征是非人工設(shè)計(jì)的，不依賴于工程師的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，通過數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)學(xué)習(xí)得到[1]。常見的深度學(xué)習(xí)模型包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)、深度置信網(wǎng)絡(luò)(deep belief network，DBN)和自編碼器等。自從2012年以來，深度學(xué)習(xí)技術(shù)更是取得了長足的發(fā)展，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像分析，主要包含圖像分類[6]、病灶檢測[7]和病灶分割[8-10]等(圖1)。盡管深度學(xué)習(xí)采用“端對(duì)端”的處理模式(即“黑盒子”模式)，存在著可解釋性不強(qiáng)的問題，但從深度學(xué)習(xí)對(duì)數(shù)據(jù)的處理能力以及其在醫(yī)學(xué)圖像分析中取得的成果來看，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在未來醫(yī)學(xué)圖像分析中仍具有巨大的潛力。

圖1 深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)圖像分析中的發(fā)展概述

二、深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中的應(yīng)用

HCC是最常見的肝膽惡性腫瘤，是世界上第六大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[11]。BTCs是一組由少見的具有異質(zhì)性和侵襲性的上皮癌組成，主要包括膽管癌和膽囊癌。轉(zhuǎn)移性肝癌中最常見的是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis， CLM)。提高肝膽惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力有助于早期診斷疾病，進(jìn)而提高病人的預(yù)后。在HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面，已有研究表明基于電子病歷進(jìn)行HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測是可行的。Ioannou等[12]回顧性分析了48 151例丙型肝炎病人的電子病歷，采用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測潛在的HCC風(fēng)險(xiǎn)得分，結(jié)果顯示該模型潛在預(yù)測HCC風(fēng)險(xiǎn)得分最高的前51%的病人中80%最終發(fā)生了HCC，而該模型預(yù)測HCC風(fēng)險(xiǎn)得分最高的前66%的病人90%最終發(fā)生了HCC。Liang等[13]采用深度學(xué)習(xí)方法建立一個(gè)基于電子病歷的HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，該模型預(yù)測1年后患HCC風(fēng)險(xiǎn)的特異度和敏感度分別達(dá)到了0.869和0.865。Lee等[14]分析了臨床Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌病人的臨床資料和影像學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用CNN預(yù)測病人5年內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的曲線下面積(area under the curve， AUC)值達(dá)到0.747。目前，深度學(xué)習(xí)在BTCs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中報(bào)道較少，其中一個(gè)原因是BTCs發(fā)病率相對(duì)較低，另外BTCs腫瘤異質(zhì)性大，疾病復(fù)雜多變，針對(duì)某一類型或某一部位的BTCs的報(bào)道少，而深度學(xué)習(xí)分析常需要大量的數(shù)據(jù)支持。

三、深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤診斷中的應(yīng)用

在肝膽惡性腫瘤診斷方面，已有相當(dāng)多的學(xué)者從不同模態(tài)的醫(yī)療影像中展開了研究。Bharti等[15]提出了一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，利用超聲圖像獲得的數(shù)據(jù)來區(qū)分肝臟疾病的四個(gè)階段：正常肝臟，慢性肝臟疾病，肝硬化和HCC。結(jié)果顯示該模型的分類準(zhǔn)確率達(dá)到了96.6%。Schmauch等[16]設(shè)計(jì)了一種深度學(xué)習(xí)模型，能夠檢測和分類肝臟占位性病變的良惡性，在使用367張圖像和放射報(bào)告的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行訓(xùn)練后，模型的檢測和分類的AUC值分別達(dá)到了0.93和0.916。Oestmann等[17]利用磁共振數(shù)據(jù)，運(yùn)用3D CNN建立深度學(xué)習(xí)模型來區(qū)分已被病理證實(shí)的HCC(n=150)和非HCC病變(n=57)。結(jié)果顯示，CNN的總體準(zhǔn)確率為87.3%。對(duì)HCC和非HCC病變而言，敏感性/特異性分別為92.7%/82.0%和82.0%/92.7%。Wang等[18]分析了179例肝門部膽管癌病人的影像學(xué)數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)與影像組學(xué)的結(jié)合可預(yù)測病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，AUC值達(dá)到0.946。在CLM診斷方面，Starmans等[19]分析了76例病人的93個(gè)病變，其中46個(gè)為纖維型，47個(gè)為替代型組織病理生長方式。CNN與影像組學(xué)的結(jié)合有助于進(jìn)行兩者自動(dòng)分類，并對(duì)分割和差異的獲取具有魯棒性。Kim等[20]建立基于深度學(xué)習(xí)的病灶檢測算法(deep learning-based lesion detection algorithm， DLLD)驗(yàn)證了85例CLM病人。在基于每個(gè)病變的二分類的比較中，DLLD的敏感性(81.82%，81/99)與腹部放射科醫(yī)生(80.81%，P=0.80)和放射科住院醫(yī)師(79.46%，P= 0.57)相當(dāng)。然而，DLLD的每位病人假陽性值(1.330)高于腹部放射科醫(yī)生(0.357，P<0.001)和放射科住院醫(yī)師(0.667，P<0.001)。因而作者得出結(jié)論，DLLD可考慮作為檢測CLM的輔助工具，而不是單獨(dú)的診斷工具。Vorontsov等[8]運(yùn)用全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolution network， FCN)模型對(duì)CLM病人進(jìn)行測試，對(duì)于病灶小于10 mm(n=30)、10～20 mm(n=35)和大于20 mm(n=40)者，自動(dòng)檢測方法的檢測靈敏度分別為10%、71%和85%，陽性預(yù)測值分別為25%、83%和94%，Dice系數(shù)分別為0.14、0.53、0.68。

四、深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤病灶定位中的應(yīng)用

近年來，越來越多研究利用深度學(xué)習(xí)對(duì)肝膽惡性腫瘤進(jìn)行圖像分割和病灶定位。借助深度學(xué)習(xí)算法基于影像實(shí)現(xiàn)器官、管道和病灶的智能定位并實(shí)現(xiàn)三維可視化，有助于手術(shù)規(guī)劃導(dǎo)航、手術(shù)訓(xùn)練，進(jìn)而提高手術(shù)的安全性[21-22]。Sun等[23]設(shè)計(jì)了一種多通道的FCN從多期增強(qiáng)CT中進(jìn)行肝腫瘤分割，實(shí)驗(yàn)證明該方法所用的特征融合有助于提高分割的精度。Jin等[24]提出了一種用于肝臟和腫瘤提取的混合深度注意感知網(wǎng)絡(luò)(RA-U-Net)，這是在肝臟腫瘤提取中第一次引進(jìn)注意力機(jī)制。Li等[25]提出了一種新的混合密集連接U-Net(H-DenseUNet)，它結(jié)合了2D和3D網(wǎng)絡(luò)，充分整合了切片內(nèi)部和切片之間的信息，以達(dá)到更高的分割精度。Lei等[26]提出了一種用于肝臟和肝臟腫瘤分割的可變形編解碼網(wǎng)絡(luò)(DefED-Net)。首先，利用可變形卷積增強(qiáng)自定義網(wǎng)絡(luò)的特征表示能力；然后，設(shè)計(jì)了一個(gè)基于多尺度擴(kuò)展率的梯形空洞金字塔池(ASPP)模塊，在LiTS17訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上獲得了0.963的Dice值。Tummala等[27]開發(fā)了多尺度殘差擴(kuò)張型編解碼器網(wǎng)絡(luò)來分割肝臟腫瘤，該網(wǎng)絡(luò)首先對(duì)肝臟進(jìn)行分割，然后從肝臟感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)中提取腫瘤，在3D-IRCADb1數(shù)據(jù)上分別獲得了0.98和0.65的肝臟和腫瘤分割精度。針對(duì)肝臟內(nèi)血管的分割問題，已經(jīng)有一些研究者嘗試使用深度學(xué)習(xí)方法。例如，Kitrungrotsakul等[28]采用3個(gè)CNN分別從肝臟內(nèi)所有血管矢狀面、冠狀面和橫截面中提取特征，最終融合各個(gè)特征得到血管的分割結(jié)果。Ibragimov等[29]也采用了類似的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對(duì)肝門靜脈的主干進(jìn)行分割。Huang等[10]也使用3D U-Net網(wǎng)絡(luò)對(duì)全部肝血管進(jìn)行了分割。這些研究表明深度學(xué)習(xí)在自動(dòng)化提取肝膽器官、脈管及腫瘤中具有很大的發(fā)展?jié)摿?，未來在肝膽惡性腫瘤手術(shù)規(guī)劃導(dǎo)航中具有良好的應(yīng)用前景。

五、深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤治療預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤治療預(yù)后評(píng)估中也發(fā)揮重要作用。Ibragimov等[30]通過立體定向放射療法(stereotactic body radiation therapy， SBRT)的病例數(shù)據(jù)庫訓(xùn)練3D CNN。數(shù)據(jù)庫中共有125例病人接受SBRT，包括58例CLM、36例HCC、27例BTCs以及4例其他肝臟疾病病人。研究者通過建立毒性預(yù)測的深度學(xué)習(xí)模型并映射具有肝膽毒性表現(xiàn)的數(shù)字化預(yù)處理特征，完成訓(xùn)練的CNN融合了危及器官固有的功能或生理異質(zhì)性，并能夠以0.79的AUC實(shí)現(xiàn)肝膽毒性預(yù)測。隨后，進(jìn)一步將CNN用于3D劑量計(jì)劃分析和完全連接的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行數(shù)值特征分析相結(jié)合，AUC可達(dá)0.85。此外，將3D劑量計(jì)劃和治療特征分析相結(jié)合的機(jī)器學(xué)習(xí)策略也被提出，可作為放療后腫瘤進(jìn)展的預(yù)測參考[31]?；谏疃葘W(xué)習(xí)的模型還可以有效預(yù)測CLM對(duì)化療的反應(yīng)，無論是基于CT[32]還是磁共振[33]數(shù)據(jù)。Liu等[34]通過回顧性數(shù)據(jù)建立基于放射組學(xué)的超聲造影動(dòng)態(tài)深度學(xué)習(xí)模型來預(yù)測HCC對(duì)首次經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療反應(yīng)，其作為預(yù)測模型的AUC可達(dá)0.93，有望成為較血清腫瘤生物標(biāo)志物及磁共振等更為準(zhǔn)確的預(yù)測方式。Jeong等[35]基于深度學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建了人工智能框架模型，對(duì)肝內(nèi)膽管癌疾病狀態(tài)評(píng)估的準(zhǔn)確性要優(yōu)于美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期(BS評(píng)分：0.17比0.48，AUC值：0.78比0.60，P<0.001)，并且利用模型發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)組和穩(wěn)定組總生存時(shí)間[HR=3.190， 95%CI(2.150，4.733)，P<0.001]和無疾病生存時(shí)間[HR=3.559， 95%CI(2.500，5.067)，P<0.001]顯著不同。此外，潛在風(fēng)險(xiǎn)組對(duì)輔助治療受益更顯著[HR=0.459， 95%CI(0.360，0.586)，P<0.001]。同時(shí)，隨著下一代測序技術(shù)(NGS)的發(fā)展，人工智能與NGS的結(jié)合已經(jīng)被應(yīng)用于藥物的計(jì)算機(jī)模擬篩選、新藥安全性和有效性預(yù)測、藥物耐藥性預(yù)測、生物標(biāo)志物篩選等方面。Guo等[36]利用人工智能技術(shù)基于細(xì)胞的抗癌活性開發(fā)計(jì)算模型發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物，基于該模型發(fā)現(xiàn)I2(碘)對(duì)阿霉素耐藥的肝癌細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，并通過免疫熒光分析、結(jié)合位點(diǎn)分析和分子模擬研究以及細(xì)胞分析等技術(shù)，證實(shí)了I2作為抗癌藥物的細(xì)胞毒作用。Yin等[37]指出通過結(jié)合人工智能算法、NGS、CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)可以用于識(shí)別突變和預(yù)測潛在的新腫瘤抗原，并以此設(shè)計(jì)肝癌疫苗。Choi等[38]發(fā)現(xiàn)基于基因表達(dá)譜和化學(xué)結(jié)構(gòu)信息構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型可以準(zhǔn)確預(yù)測抗癌藥物的反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)致耐藥性的基因組生物標(biāo)志物，相比于傳統(tǒng)的模型具有更好的魯棒性。深度學(xué)習(xí)也被用于肝膽惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測。Merath等[39]證明機(jī)器學(xué)習(xí)模型或者深度學(xué)習(xí)模型可以準(zhǔn)確預(yù)測病人在肝臟手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且優(yōu)于美國麻醉師協(xié)會(huì)評(píng)分和美國外科醫(yī)生學(xué)會(huì)的外科風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法。

六、深度學(xué)習(xí)在肝膽惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測中的應(yīng)用

在HCC術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面，Shi等[40]通過深度學(xué)習(xí)分析2 451張HCC病理全視野數(shù)字切片(whole slide images， WSIs)以及癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)數(shù)據(jù)庫中的320張WSIs，發(fā)現(xiàn)所構(gòu)建的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是HCC的獨(dú)立預(yù)測因子，并優(yōu)于且獨(dú)立于臨床分期系統(tǒng)，并可將HCC風(fēng)險(xiǎn)分層為5類。Zhang等[41]利用磁共振T2期數(shù)據(jù)，通過3D CNN成功分析構(gòu)建了HCC術(shù)后微血管侵犯的預(yù)測模型。Saillard等[42]利用Henri Mondor醫(yī)院194張WSIs開發(fā)算法建立HCC術(shù)后復(fù)發(fā)模型，并使用TCGA數(shù)據(jù)庫中328張WSIs進(jìn)行驗(yàn)證。其開發(fā)的第一種基于深度學(xué)習(xí)的算法(“SCHMOWDER”)使用了由病理學(xué)家注釋的腫瘤區(qū)域的注意機(jī)制，而第二種算法(“CHOWDER”)不需要人類專門知識(shí)。兩者對(duì)生存預(yù)測的C-index分別為0.78和0.75。目前，深度學(xué)習(xí)在CLM及BTCs術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測中的報(bào)道相對(duì)較少。

七、展望

深度學(xué)習(xí)技術(shù)作為近年來迅速發(fā)展的人工智能技術(shù)，根據(jù)其超強(qiáng)的學(xué)習(xí)和分析能力，從影像學(xué)和病理學(xué)等數(shù)據(jù)中挖掘深層次信息，在肝膽惡性腫瘤的診療中具有良好的應(yīng)用前景。深度學(xué)習(xí)技術(shù)在肝膽外科中的不斷運(yùn)用，不僅有利于提高疾病的診斷率和改善病人的預(yù)后，也能提供更多精細(xì)、便捷的醫(yī)療服務(wù)與學(xué)習(xí)平臺(tái)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突