成人型卵巢顆粒細(xì)胞瘤腹膜后復(fù)發(fā)一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐朝輝，任延英，曲慧，張帆，陳鑫

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疝與結(jié)直腸外科，遼寧 大連 116023；2.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044

卵巢顆粒細(xì)胞瘤(granulosa cell tumor of ovary，GCT)是相對(duì)罕見的卵巢低度惡性腫瘤，占所有卵巢腫瘤的2%～8%[1-2]，整體復(fù)發(fā)率為6%～50%[3]。根據(jù)其病理組織形態(tài)，可分為成人型顆粒細(xì)胞瘤(adult type granulosa cell tumor，AGCT)及幼年型顆粒細(xì)胞瘤(juvenile type granulosa cell tumor，JGCT)兩種。GCT是病因不明的惰性腫瘤，預(yù)后較好，5年總生存率為80%～97%[4]，但臨床有晚期復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。2020年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院手術(shù)治療GCT腹膜后復(fù)發(fā)1例，現(xiàn)報(bào)道如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

病 例 資 料

病人：女性，56歲，因“右上腹部不適7 d，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)腫物1 d”于2020年6月13日收治我科。病人2006年曾于大連市婦產(chǎn)醫(yī)院行卵巢腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)：右側(cè)GCT、子宮平滑肌瘤伴紅色變性。術(shù)后未行其他治療。本次入院后體檢：一般狀態(tài)可，全身體表淋巴結(jié)未見腫大，心、肺陰性。右上腹可觸及一約拳頭大小包塊，邊界欠清，活動(dòng)度差，局部壓痛。影像學(xué)檢查：(1)肝膽脾胰彩超：右上腹緊鄰肝臟及右腎見一混合回聲，范圍約11.5 cm×6.7 cm，邊界尚清，形態(tài)規(guī)則，以實(shí)性為主，內(nèi)部及周邊可見血流信號(hào)。(2)腹盆腔增強(qiáng)CT：胰腺頭部后方見囊實(shí)性不均勻性混雜密度影，最大層面約為10 cm×8 cm，增強(qiáng)掃描其實(shí)性區(qū)顯示明顯不均勻強(qiáng)化，周圍結(jié)構(gòu)受推壓、移位改變(圖1)。為明確腹腔內(nèi)占位病變性質(zhì)，行CT引導(dǎo)下腹腔內(nèi)腫物穿刺活檢術(shù)，病理提示性索間質(zhì)細(xì)胞瘤，考慮顆粒細(xì)胞瘤(成人型)。

病人于2020年6月29日全身麻醉下行腹膜后巨大腫物切除術(shù)+輸尿管鏡下右側(cè)輸尿管D-J管置入術(shù)?？紤]腹膜后巨大腫瘤與右側(cè)輸尿管關(guān)系密切，為避免術(shù)中損傷右側(cè)輸尿管，故麻醉后先經(jīng)輸尿管鏡右輸尿管內(nèi)置入D-J管。探查見腫物位于后腹膜，大小約12 cm×11 cm×7 cm，腫物底部深達(dá)下腔靜脈表面，內(nèi)側(cè)為腸系膜上靜脈外側(cè)，腫瘤無腹盆腔內(nèi)種植及轉(zhuǎn)移。打開升結(jié)腸外側(cè)腹膜及十二指腸外側(cè)腹膜至腫瘤表面，可見腫瘤表面存在包膜，分別沿著腎脂肪囊表面、橫結(jié)腸系膜無血管區(qū)及腫物包膜處行鈍性及銳性分離結(jié)扎并離斷腫瘤內(nèi)側(cè)及根部數(shù)支供血血管，止血可靠，腫物完整切除后送病理檢測(cè)(大體標(biāo)本見圖2)。本例標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定后常規(guī)HE染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)采用Envision法于全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀進(jìn)行檢測(cè)，主要試劑選用兔抗人雌激素受體(estrogen receptor，ER)單克隆抗體(工作液，克隆號(hào):SP1)，兔抗人孕激素受體(progesterone receptor，PR)單克隆抗體(工作液，克隆號(hào):1E2)，兔抗人增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原(Ki67)單克隆抗體(工作液，克隆號(hào):30-9)，由上海羅氏制藥有限公司提供；鼠抗人上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)單克隆抗體(工作液，克隆號(hào):GP1.4)，鼠抗人抑制素(Inhibin-α)單克隆抗體(工作液，克隆號(hào): AMY82)，由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供。HE染色鏡檢：纖維組織內(nèi)見腫瘤細(xì)胞呈巢狀排列，細(xì)胞核卵圓形至多角形，細(xì)胞形態(tài)尚溫和，核膜清晰，核仁明顯，可見核溝，細(xì)胞胞質(zhì)透亮或嗜酸性，伴出血、壞死及囊性變。免疫表型: ER(+)，PR(+)，Inhibin-α(+)，EMA(-)，Ki67(10%～20% +)。特殊染色結(jié)果：網(wǎng)織纖維染色(團(tuán)巢周圍+)(圖3)。診斷：腹腔復(fù)發(fā)型顆粒細(xì)胞瘤(成人型)。手術(shù)過程順利，恢復(fù)良好，術(shù)后第5天痊愈出院。術(shù)后2個(gè)月拔除右輸尿管D-J管。術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月腹部CT見圖4，隨訪至今，未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，未訴不適。

討 論

根據(jù)中英文數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果顯示，GCT大部分原發(fā)病灶常常局限于卵巢，手術(shù)切除后預(yù)后較好，5年總生存率可達(dá)90%[3-6]。

圖1 術(shù)前增強(qiáng)CT A.平掃；B.動(dòng)脈期；C.靜脈期；D.延遲期;E.冠狀位；F.矢狀位 圖2 術(shù)中大體標(biāo)本 腫物位于后腹膜，大小約12 cm×11 cm×7 cm

圖3 術(shù)后HE染色(×400)及免疫組織化學(xué)(×200)結(jié)果 圖A～F分別為HE染色、Inhibin-α(+)、雌激素受體(ER)(+)、網(wǎng)織纖維染色(團(tuán)巢周圍+)、孕激素受體(PR)(+)、Ki67(10%～20% +)

圖4 術(shù)后CT檢查未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 術(shù)后3個(gè)月(A～G.橫軸位；H.冠狀位；I.矢狀位);術(shù)后6個(gè)月(J.橫軸位；K.冠狀位；L.矢狀位);術(shù)后12個(gè)月(M.橫軸位；N.冠狀位；O.矢狀位)

復(fù)發(fā)已成為本病治療失敗的最主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%的Ⅰ期病人在20年后復(fù)發(fā)，甚至出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)或多個(gè)部位同時(shí)受累的情況，復(fù)發(fā)后預(yù)后較前明顯下降[7]。Nathalie等[8]報(bào)道了1例原發(fā)腫瘤切除術(shù)后40年盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)的病例，這是目前已知最長時(shí)間的復(fù)發(fā)病例。目前國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較為局限，對(duì)其臨床特點(diǎn)等認(rèn)知相對(duì)有所欠缺，故本文通過少見的AGCT切除術(shù)后腹膜后復(fù)發(fā)的報(bào)道，結(jié)合既往文獻(xiàn)歸納相關(guān)知識(shí)，以期為規(guī)范診療提供借鑒。

復(fù)發(fā)后病人常以因腫瘤增大而引起的腹痛、腹脹、腹部不適等非特異性癥狀及CT意外發(fā)現(xiàn)而就診，本例病人即偶因腹部癥狀于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)自發(fā)性的囊性腫瘤破裂出血[9]。AGCT的復(fù)發(fā)路徑與上皮性卵巢癌相似，多局限于盆腔，但也可隨著血行轉(zhuǎn)移到肝臟、心臟、肺、骨、脾，腹膜后轉(zhuǎn)移，腹膜種植到肝周、膈肌、大網(wǎng)膜、小腸系膜等部位[4，10]。綜上所述，AGCT具有晚期復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)無特異表現(xiàn)、可多次或多部位復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后預(yù)后差的臨床特點(diǎn)，這種不可預(yù)測(cè)的行為，使病人的管理趨于復(fù)雜化，也表明了對(duì)AGCT病人密切監(jiān)測(cè)、延長隨訪甚至終生隨訪的必要性。對(duì)有此病史者應(yīng)定期復(fù)查，以利于早期發(fā)現(xiàn)和早期手術(shù)，減少病人的損傷。

國內(nèi)學(xué)者[11]根據(jù)腫瘤成分將GCT分為囊性、囊實(shí)性和實(shí)性為主性腫塊，其分型主要受腫瘤大小和血供的影響。一般認(rèn)為，早期腫瘤較小且富含血供，不容易壞死囊變故多以實(shí)性為主。而本例病人即屬囊實(shí)性類圓形腫塊，增強(qiáng)CT顯示實(shí)性區(qū)明顯不均勻強(qiáng)化，大體標(biāo)本可見完整包膜，表面及邊緣光整，質(zhì)韌，內(nèi)可見多處出血、壞死和囊性變，符合顆粒細(xì)胞瘤的特點(diǎn)。復(fù)發(fā)性顆粒細(xì)胞瘤的鑒別應(yīng)包括類癌、小細(xì)胞癌、未分化癌、卵巢上皮樣癌和間質(zhì)瘤等，ER、PR、Inhibin-α、EMA、CD99等相互結(jié)合有助于鑒別此病[12]。典型的成人型顆粒細(xì)胞呈卵圓形，具有特征性的縱行核溝，含菊形團(tuán)狀結(jié)構(gòu)(Call-Exner小體)，周圍可見網(wǎng)狀纖維分布[13]。相比于其他免疫標(biāo)記，抗苗勒激素(anti-Müllerian hormone，AMH)和Inhibin-α在AGCT的評(píng)估、隨訪及復(fù)發(fā)中具有重要價(jià)值，且發(fā)現(xiàn)其水平與復(fù)發(fā)疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14-16]，其有望成為本病有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。

由于其發(fā)病率較低，且多以小型報(bào)道為主，治療方法上目前并無特殊進(jìn)展。Zhao等[17]學(xué)者認(rèn)為無進(jìn)展生存期(PFS)>61個(gè)月和復(fù)發(fā)后治療方式是二次復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。具體來講，PFS長或完整切除復(fù)發(fā)灶聯(lián)合輔助化療的病人，復(fù)發(fā)后預(yù)后好。另有研究指出，年齡、腫瘤分期、核分裂象與異型性等可能是有效的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子，定期隨訪中應(yīng)重視此類高危人群。肖會(huì)廷等[18]報(bào)道了13例復(fù)發(fā)型AGCT病人，9例行手術(shù)治療，中位生存時(shí)間為27個(gè)月(其中3例死于二次復(fù)發(fā)，2例復(fù)發(fā)后仍無瘤生存，4例死于其他原因)，明顯優(yōu)于保守治療病人(中位生存時(shí)間僅為10.5個(gè)月)。同樣，Chua等[19]報(bào)道了5例復(fù)發(fā)病人再次手術(shù)治療后的無瘤生存時(shí)間為10～95個(gè)月。由此，最大程度的減瘤手術(shù)仍是AGCT病人復(fù)發(fā)乃至多次復(fù)發(fā)最重要的治療手段，積極手術(shù)有助于改善癥狀和延長生命[13，20]。而手術(shù)范圍根據(jù)生育情況、年齡及臨床期別的不同亦有區(qū)別。多項(xiàng)研究表明[6，21-23]，常規(guī)放化療及激素治療或許不能減少局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，但能限制疾病進(jìn)展和延長遠(yuǎn)期生存率，具有一定的價(jià)值，但缺乏高級(jí)別的證據(jù)支持，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

綜上所述，AGCT具有“晚期復(fù)發(fā)、多部位復(fù)發(fā)”的特征，應(yīng)堅(jiān)持長期隨訪，CT有助于診斷，必要時(shí)可行穿刺確診。發(fā)生腹膜后轉(zhuǎn)移時(shí)仍應(yīng)采取積極的手術(shù)治療，使病人再次達(dá)到長期的無病生存，改善預(yù)后。未來仍需要更多的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，使該病呈現(xiàn)全貌。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突