肺炎克雷伯菌血流感染患者預(yù)后影響因素及耐藥性研究

梁寶方， 李沃田， 楊 文， 黎事倫， 徐永祥

南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院1.臨床藥學(xué)科；2.醫(yī)院感染管理科，廣東 東莞523059

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是引起醫(yī)院和社區(qū)感染的重要致病菌之一。2019年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，KP對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率呈不斷上升趨勢(shì)，KP對(duì)美羅培南、亞胺培南的耐藥率由2005年的2.9%、3.0%逐漸上升至2019年的26.8%、25.3%；此外，KP是引起革蘭氏陰性菌血流感染的第二大常見原因[1]。KP菌株具有很強(qiáng)的毒力，甚至具有廣泛耐藥性，給臨床抗感染治療帶來(lái)很大困難，導(dǎo)致KP血流感染患者的病死率不斷上升[2]。本研究旨在探討KP血流感染患者預(yù)后影響因素及不同預(yù)后患者耐藥性，分析敏感KP(susceptible Klebsiella pneumoniae，S-KP)與多重耐藥KP(multi-drug resistant Klebsiella pneumoniae，MDR-KP)血流感染患者治療方案及預(yù)后情況，以期為臨床診療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2018年1月至2020年10月南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院收治的260例KP血流感染患者為研究對(duì)象，通過(guò)查閱電子病歷，收集并回顧性分析患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合美國(guó)疾控中心關(guān)于KP血流感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)年齡≥18歲；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者于24 h內(nèi)出院；(2)合并其他細(xì)菌血流感染。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 患者血標(biāo)本均在我院微生物室行培養(yǎng)、鑒定菌種并實(shí)施體外藥敏試驗(yàn)。根據(jù)美國(guó)2014年臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)推薦的標(biāo)準(zhǔn)判斷藥敏情況[4]。根據(jù)KP對(duì)抗菌藥物的敏感性分為S-KP和MDR-KP。MDR-KP包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)-KP和碳青霉烯耐藥(carbapenem resistant，CR)-KP。采用酶抑制劑增強(qiáng)紙片確證法和紙片篩選法測(cè)定產(chǎn)ESBLs株病原菌(紙片購(gòu)自英國(guó)OXOID公司)。CR-KP定義參照《美國(guó)2012年疾病預(yù)防控制中心控制指南簡(jiǎn)介》[5]。治療采用單藥治療或聯(lián)合治療，單藥治療方案主要為碳青霉烯類和β-內(nèi)酰胺加酶抑制劑；聯(lián)合治療方案主要以碳青霉烯類為基礎(chǔ)聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷類或替加環(huán)素。

1.3 觀察指標(biāo) 收集入選患者年齡、性別、院內(nèi)感染、入住ICU、基礎(chǔ)疾病、侵入性操作(機(jī)械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過(guò))、手術(shù)、白蛋白、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、膿毒性休克、抗菌藥物治療方案、抗菌藥物耐藥及預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 KP血流感染患者菌株檢出情況 本研究共納入260例KP血流感染患者，70.8%(184/260)為S-KP感染，29.2%(76/260)為MDR-KP感染。其中，血標(biāo)本分離ESBL-KP株檢出率為26.2%(68/260)，CR-KP檢出率為3.1%(8/260)。

2.2 KP血流感染患者病死危險(xiǎn)因素分析 根據(jù)患者預(yù)后情況，分為存活組(n=233)與病死組(n=27)。Logistic單因素分析結(jié)果顯示，入住ICU、MDR-KP、腫瘤、機(jī)械通氣、深靜脈置管、尿管、血液濾過(guò)、白蛋白水平和膿毒性休克是KP血流感染患者病死的相關(guān)危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表1。進(jìn)一步行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，MDR-KP、腫瘤、機(jī)械通氣、深靜脈置管、白蛋白水平是KP血流感染患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

2.3 存活組與病死組對(duì)抗菌藥物耐藥情況比較 病死組對(duì)常用藥敏試驗(yàn)抗菌藥物頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁耐藥的患者比例均顯著高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組對(duì)左氧氟沙星耐藥的患者比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 單因素Logistic回歸分析/例(百分率/%)

表2 多因素Logistic回歸分析

2.4 S-KP組與MDR-KP組患者臨床特征比較 因MDR-KP感染是病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將本研究納入的患者進(jìn)一步分為S-KP組(n=184)與MDR-KP組(n=76)，對(duì)其臨床特征進(jìn)行比較。MDR-KP組院內(nèi)感染、深靜脈置管、尿管、血液濾過(guò)治療患者比例及住院時(shí)間、住院費(fèi)用、病死率均高于S-KP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 存活組與病死組KP對(duì)抗菌藥物耐藥性比較/例(百分率/%)

表4 S-KP組與MDR-KP組患者臨床特征比較/例(百分率/%)

2.5 抗菌藥物治療及轉(zhuǎn)歸 單一抗菌藥物治療患者中，S-KP血流感染患者168例，MDR-KP血流感染患者64例。采用單一抗菌藥物治療的S-KP血流感染患者病死率為7.1%(12/168)，采用單一抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率為15.6%(10/64)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二聯(lián)抗菌藥物治療患者中，S-KP血流感染患者16例，MDR-KP血流感染患者12例。采用二聯(lián)抗菌藥物治療的S-KP血流感染患者無(wú)病死，采用二聯(lián)抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率為41.7%(5/12)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

KP是腸桿菌科的克雷伯菌屬成員之一，定植于人體的消化道、體表以及呼吸道等部位，主要在宿主防御能力受損時(shí)引起感染。目前，KP發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示2014—2019年KP連續(xù)居血培養(yǎng)臨床分離菌第3位，血培養(yǎng)KP對(duì)美羅培南、亞胺培南的耐藥率增高明顯，耐藥率接近10%[6]。細(xì)菌耐藥對(duì)臨床治療相關(guān)血流感染造成一定困難，而MDR-KP感染患者往往具有較高的病死率[7]。本研究藥敏試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，病死組對(duì)常用藥敏試驗(yàn)抗菌藥物頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁的耐藥率均顯著高于存活組。

KP的多重耐藥通常與ESBL的產(chǎn)生有關(guān)。ESBL-KP菌株存在頭孢噻肟酶耐藥基因，且攜帶有氨基糖苷類鈍化酶、頭孢菌素酶和喹諾酮類耐藥基因，表現(xiàn)出多重耐藥[8-9]。查翔遠(yuǎn)等[10]研究報(bào)道，南京某醫(yī)院KP血流感染患者的ESBL-KP株檢出率為43.7%，CR-KP檢出率為33.8%。分析某醫(yī)院5年KP血流感染患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，297例患者中，S-KP感染患者僅占38.38%，而MDR-KP、泛耐藥KP(extensively-drug resistant Klebsiella pneumoniae,XDR-KP)感染患者共占61.62%[11]。本研究中，MDR-KP尤其CR-KP檢出率較低，分析其原因，可能與我院多重耐藥菌防控管理較規(guī)范及不同地區(qū)流行情況不同有關(guān)。2014—2019年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告CR-KP相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，不同地區(qū)CR-KP檢出率不同，河南省及上海市CR-KP檢出率較高，分別為32.8%、28.7%，而廣東地區(qū)檢出率僅為6.1%[12]。

本研究結(jié)果顯示，MDR-KP感染是KP血流感染患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步對(duì)MDR-KP組、S-KP組血流感染患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較，MDR-KP組院內(nèi)感染、深靜脈置管、尿管、血液濾過(guò)治療患者比例及住院時(shí)間、住院費(fèi)用、病死率均高于S-KP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究報(bào)道，各類侵入性操作是導(dǎo)致患者出現(xiàn)醫(yī)院感染的影響因素[13-15]。這提示臨床醫(yī)師在實(shí)施侵入性操作過(guò)程中，必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，最大程度降低患者發(fā)生感染的概率。此外，住院時(shí)間長(zhǎng)的患者更易篩選出多重耐藥菌，增加治療難度及住院費(fèi)用。本研究還發(fā)現(xiàn)，采用單一抗菌藥物、二聯(lián)抗菌藥物治療的MDR-KP血流感染患者病死率均顯著高于S-KP血流感染患者。因此，臨床中遇到MDR-KP嚴(yán)重感染的情況，應(yīng)避免單一抗菌藥物抗感染治療，但二聯(lián)治療的臨床效益也尚需進(jìn)一步的研究論證。本研究納入患者中，暫無(wú)使用三聯(lián)抗菌藥物治療患者，未能對(duì)二聯(lián)抗菌藥物治療與三聯(lián)抗菌藥物治療患者的預(yù)后進(jìn)行比較，仍需后續(xù)研究探討。此外，本研究因CR-KP檢出率低，未能進(jìn)一步對(duì)MDR-KP血流感染患者進(jìn)行ESBL-KP、CR-KP亞組比較，存在一定缺陷。

綜上所述，MDR-KP血流感染是患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加患者住院時(shí)間、費(fèi)用及病死率。減少耐藥菌產(chǎn)生及不必要的侵入性操作，給予合理的抗菌藥物治療，是控制醫(yī)院感染、改善預(yù)后的重點(diǎn)。