糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生抑郁風險的Nomogram 模型及決策曲線分析

荊絲露 沈 涵 王曉鳳

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院眼科2 病區(qū)，江蘇南京 210000

國際糖尿病聯(lián)盟最新發(fā)布的糖尿病地圖顯示，全球約5.37 億成年人患有糖尿病，中國的糖尿病患者例數(shù)全球第一[1]。糖尿病是一組以高血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌不足或胰高血糖素分泌過多為特征的異質(zhì)性生理功能障礙[2]。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要后果之一，患者會逐漸出現(xiàn)視力下降及視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)改變，已成為勞動年齡人群失明的主要原因[3]。既往研究表明，糖尿病患者受血糖控制差、擔心并發(fā)癥等問題，易引起抑郁、焦慮等情緒[4-5]。DR 會引起患者視功能受損，感官系統(tǒng)能力下降會加重罹患抑郁等負性情緒的風險[6-7]。心身醫(yī)學中指出，抑郁情緒會作用于神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，表現(xiàn)為患者血糖控制不佳，繼而使血糖控制水平和心理問題之間形成惡性循環(huán)。同時，抑郁情緒的加重也會帶來更高的疾病負擔，加速DR 進展[8]，使得社會、家庭和患者壓力劇增[9]。因此，應(yīng)特別關(guān)注DR患者抑郁情緒的危險因素及干預(yù)策略。目前，關(guān)于DR患者抑郁的文獻報道多聚焦于影響因素，而進一步構(gòu)建相關(guān)風險預(yù)測模型的報道很少。Nomogram 模型因其可視化程度高、實用性強的優(yōu)點，在醫(yī)學領(lǐng)域越來越受到重用[10-11]?；诖耍狙芯炕贒R 患者抑郁情緒發(fā)生的影響因素分析，建立并驗證預(yù)測DR 患者抑郁風險的Nomogram 模型，為臨床預(yù)防和干預(yù)DR 患者抑郁情緒提供參考和依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2018 年10 月至2021 年10 月收治的329 例門診和住院的DR 患者作為研究對象，其中男153 例，女176 例；年齡25～82 歲，平均（56.47±11.24）歲。納入標準：①依據(jù)美國糖尿病協(xié)會提出的糖尿病診斷標準[12]，并經(jīng)過我院內(nèi)分泌科醫(yī)師確診為2 型糖尿??；②符合DR 診斷標準，且視功能障礙為Ⅱ～Ⅲ期[13]。排除標準：①合并其他糖尿病并發(fā)癥；②其他重度軀體疾?。虎蹏乐卣J知障礙和精神障礙；④教育水平為文盲。本研究獲得我院倫理委員會審批（2018-SR-294）。對患者采用流調(diào)用抑郁自評量表（center for epidemiological survey depression scale，CES-D）[14]進行評估，該量表共有20 個條目，包括消極情緒、身體癥狀、積極情緒和人際關(guān)系4 個維度，4 點計分，0 代表“沒有或基本沒有”，3 代表“幾乎總是”，得分越高抑郁情緒越嚴重，其中16 分為抑郁情緒的界定標準，＞16 分認為有抑郁情緒[15]。本研究中此量表的克朗巴赫α系數(shù)為0.88。依據(jù)抑郁檢出情況將研究對象分為抑郁組及非抑郁組，其中抑郁組132 例，非抑郁組197 例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 一般資料包括年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史、睡眠狀況、運動情況、生活方式、手機使用情況。

1.2.2 生化指標 臨床生化檢查包括血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、膽固醇（cholesterol，CH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）、載脂蛋白（apolipoprotein，APO）A、APOB、中性粒細胞（neutrophil，NEUT）、淋巴細胞（lymphocyte，LYMPH）、單核細胞（monocyte，MONO）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）、大型血小板比率（platelet-large cell ratio，PLCR）。采用葡萄糖氧化酶法和甘油磷酸氧化酶法檢測血糖及血脂指標。采用離子交換高效液相色譜法檢測HbA1c。

1.3 質(zhì)量控制

問卷調(diào)查前，所有患者在入院當天接受一般資料問卷調(diào)查，所有調(diào)查員在查前均經(jīng)過系統(tǒng)培訓，合格后方進行調(diào)查。在獲得患者知情同意后分發(fā)調(diào)查問卷。研究人員使用統(tǒng)一的指南指導(dǎo)受試者填寫問卷、現(xiàn)場回答和回收。使用Epidata 3.1 軟件創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫和雙輸入數(shù)據(jù)，以確保數(shù)據(jù)輸入的準確性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；偏態(tài)分布計量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸模型分析影響因素。采用R 6.2.0 軟件及rms 6.2.0 程序包建立Nomogram 模型，采用Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次，采用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗和受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評價Nomogram 模型的準確性。采用決策曲線評估構(gòu)建的Nomogram 模型的臨床收益。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 DR 患者抑郁發(fā)生情況

本研究納入的329 例DR 患者中，抑郁發(fā)生率為40.1%（132/239）。

2.2 兩組臨床資料比較

抑郁組吸煙者占比、經(jīng)常運動者占比、睡眠質(zhì)量良好者占比、基本不使用手機者占比及PLT 均低于非抑郁組，飲酒者占比、高血壓占比及CH、HDL、PDW、PLCR、MPV 水平均高于非抑郁組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 DR 患者抑郁發(fā)生的影響因素分析

以是否發(fā)生抑郁（是=1，否=0）為因變量，以吸煙（是=1，否=0）、飲酒（是=1，否=0）、鍛煉情況（以從不運動=0 為參照，偶爾運動=1，經(jīng)常運動=2）、睡眠質(zhì)量（以較差=0 為參照，一般=1，良好=2）、手機使用情況（以經(jīng)常使用=0 為參照，偶爾使用=1，基本不使用=2）、高血壓（是=1，否=0）、CH、HDL、PLT、PDW、PLCR、MPV 為自變量，同時為了使模型更精準，根據(jù)臨床經(jīng)驗將HbA1c作為自變量一并納入分析。結(jié)果顯示，運動情況、睡眠質(zhì)量、手機使用情況及CH、MPV、HbA1c水平均為DR 患者抑郁發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 DR 患者抑郁發(fā)生的影響因素分析

2.4 預(yù)測DR 患者抑郁發(fā)生的Nomogram 模型建立

基于影響因素建立預(yù)測DR 患者抑郁發(fā)生的Nomogram 模型見圖1。ROC 曲線內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，C-index 為0.880（95%CI：0.843～0.917），見圖2。Hosmer-Lemeshow 檢驗結(jié)果顯示，預(yù)測值與觀測值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖3。

圖1 預(yù)測DR 患者抑郁發(fā)生的Nomogram 模型

圖2 預(yù)測DR 患者發(fā)生抑郁的Nomogram 模型內(nèi)部驗證的受試者操作特征曲線

圖3 預(yù)測DR 患者發(fā)生抑郁的Nomogram 模型的擬合曲線

2.5 Nomogram 模型的臨床凈收益分析

決策曲線分析結(jié)果顯示，當DR 患者發(fā)生抑郁的Nomogram 模型閾值＞0.04 時，提供了附加的臨床收益。見圖4。

圖4 各模型指標及Nomogram 模型的決策曲線

3 討論

糖尿病已逐漸成為威脅人類健康的重要疾病之一，視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一[16-17]。糖尿病作為一種終生代謝性疾病，患者在治療前后往往會有許多生理和心理反應(yīng)[18]。早期研究表明，DR 患者在治療前后都有強烈的焦慮和抑郁情緒，該病還會進一步加重糖尿病患者的病情，病情加重會導(dǎo)致各種情緒障礙，這種惡性循環(huán)嚴重影響患者的身心健康[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，偶爾或基本不使用手機、良好的睡眠質(zhì)量、經(jīng)常運動是DR 患者抑郁情緒發(fā)生風險的保護因素，較高的MPV、HbA1c、CH 水平是DR 患者發(fā)生抑郁情緒的獨立危險因素。同時本研究構(gòu)建了預(yù)測DR 患者發(fā)生抑郁情緒的Nomogram 模型，同時決策曲線分析結(jié)果顯示該模型能提供良好的臨床收益。因此，本研究構(gòu)建的Nomogram 模型有助于醫(yī)護人員早期識別發(fā)生抑郁情緒的高風險患者，為優(yōu)化患者治療方案及護理管理提供策略指導(dǎo)。

有研究指出，糖尿病患者出現(xiàn)心理問題的概率高達30%～50%，大多數(shù)糖尿病患者都有焦慮和抑郁，而過度焦慮和抑郁會進一步升高血糖水平，加速疾病的進展[20]。本研究結(jié)果顯示，329 例DR 患者抑郁檢出率為40.1%，與上述研究相符[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，較高的HbA1c、CH、MPV 水平是DR 患者發(fā)生抑郁的獨立危險因素。HbA1c水平與血糖控制呈正相關(guān)，在2 型糖尿病患者中，血糖越高越容易引發(fā)晚期糖基化終產(chǎn)物的累積和氧化應(yīng)激反應(yīng)，其會導(dǎo)致神經(jīng)損傷及各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，給患者造成嚴重的心理負擔，最終導(dǎo)致焦慮和抑郁[21]。CH 與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，CH 能夠調(diào)節(jié)細胞膜離子通道通透性和轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號，對大腦功能有很大影響[22]。高CH 水平不僅會引起或加重心腦血管疾病，還會增加認知功能的損害。此外Lv 等[23]的研究表明，中國65 歲以上老年人的高血清CH 與認知功能呈顯著正相關(guān)。以上研究提示，血清CH 水平保持在正常范圍，有助于降低抑郁情緒。抑郁癥患者存在血小板過度激活和炎癥反應(yīng)[24]，MPV 與血小板激活和炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[25]。因此及時關(guān)注DR 患者MPV 水平，有助于及早識別患者抑郁情緒的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，偶爾或基本不使用手機、良好的睡眠質(zhì)量、經(jīng)常運動是DR 患者抑郁情緒的保護因素。糖尿病患者可能會由于生活方式的改變和對疾病的關(guān)心會對手機使用產(chǎn)生依賴感，過度使用手機占用了人際交往的時間，孤獨感增加[26]，同時也會增加DR 患者眼睛的疲勞程度，升高負面事件發(fā)生的概率，引發(fā)反芻思維，抑郁風險增加[27]。糖尿病患者可能因為血糖控制不佳而自責，引發(fā)睡眠質(zhì)量不佳，睡眠質(zhì)量差會使個體對情緒和壓力刺激更敏感，當遇到消極的生活事件時，DR 患者更有可能失去對情緒的控制，選擇消極的應(yīng)對策略，從而增加抑郁的可能性[28-30]。抑郁癥與缺乏5-羥色胺密切相關(guān)，運動可以上調(diào)個體5-羥色胺的表達[31]，改善患者的抑郁情緒。因此，DR 患者的疾病管理應(yīng)注意睡眠教育、運動教育和正確合理使用手機頻率。

本研究構(gòu)建的Nomogram 模型預(yù)測性能較好，該模型與其他預(yù)測指標的臨床凈收益均保持較高水平。本研究因入組患者數(shù)量有限，構(gòu)建Nomogram 模型未進行外部數(shù)據(jù)驗證，同時一些其他疾病相關(guān)指標并未收集，有一定的局限性。因此將該Nomogram 模型推廣到其他患者時需謹慎。

綜上所述，本研究構(gòu)建的Nomogram 模型對預(yù)測DR 患者發(fā)生抑郁情緒風險具有一定的準確性，可為醫(yī)護人員的進行DR 患者管理提供一種策略。