糖尿病防治的重點在預(yù)防和治療并發(fā)癥

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》 主筆 潘鋒

糖尿病是危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病之一，我國糖尿病發(fā)病率高達(dá)12%，給患者和家庭帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）與世界衛(wèi)生組織（WHO）將每年11 月14 日設(shè)為“世界糖尿病日”并在全球范圍內(nèi)開展系列宣傳活動，以提高人們對糖尿病的警醒與覺悟，今年聯(lián)合國糖尿病日的主題是“教育保護(hù)明天”。

火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科李全民教授在2022 年11 月13 日舉行的“聯(lián)合國糖尿病日藍(lán)光行動主題活動”上介紹說，糖尿病慢性并發(fā)癥包括糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病大血管病變和糖尿病神經(jīng)病變等，預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥的綜合措施既包括生活方式的干預(yù)，也包括降糖、降壓、降脂等綜合治療措施和定期檢測。近年來我國學(xué)者完成多項糖尿病并發(fā)癥防治臨床研究，這些成果為預(yù)防和減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后，進(jìn)一步提高我國糖尿病防治水平提供了新的證據(jù)和解決方案。

改進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變手術(shù)治療方法

翁建平教授做學(xué)術(shù)報告

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要血管并發(fā)癥，是糖尿病患者常見的嚴(yán)重眼內(nèi)并發(fā)癥，也是主要的致盲性眼病。玻璃體切割手術(shù)是晚期糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要治療方法，也是眼科最復(fù)雜的手術(shù)之一。針對糖尿病視網(wǎng)膜病變基礎(chǔ)研究和臨床治療瓶頸，天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院院長李筱榮教授團(tuán)隊開展的“糖尿病視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用基礎(chǔ)與臨床研究”，致力于不斷改進(jìn)視網(wǎng)膜疾病治療方案和尋找新的治療靶點與方法，取得了系列成果。

一、成功研制了“免縫線硅膠角膜環(huán)”，建立了“套管針硅膠角膜環(huán)一體化”技術(shù)用于玻璃體切割術(shù)，簡化了手術(shù)步驟，提高了預(yù)后，革新了糖尿病視網(wǎng)膜病變手術(shù)模式。與縫線法固定金屬環(huán)比較，穩(wěn)定性能一致，這一創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用不僅簡化了手術(shù)步驟，明顯縮短了玻璃體切割術(shù)的準(zhǔn)備時間，降低了患者眼部損傷；而且在眼前后段聯(lián)合手術(shù)中實現(xiàn)了手術(shù)者不移開角膜環(huán)，即可進(jìn)行眼前段操作，可隨時保證術(shù)中眼底的安全；可讓手術(shù)者將更多的精力投入復(fù)雜的眼底手術(shù)操作上，有助于提高玻璃體手術(shù)的治療效果。

二、建立了抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物和微創(chuàng)手術(shù)在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中的應(yīng)用模式，提出了最小量化玻璃體手術(shù)的新理念。其核心內(nèi)容是為所有患者術(shù)前3 天行玻璃體腔注射康柏西普，以27G+玻璃體切割系統(tǒng)完成標(biāo)準(zhǔn)三通道玻璃體切割術(shù)，術(shù)中不追求徹底清除增殖機(jī)化膜，以解除牽拉為主。靈活應(yīng)用27G+玻璃體切割頭來完成各種手術(shù)步驟，減少器械進(jìn)出眼內(nèi)次數(shù)，降低醫(yī)源性裂孔等并發(fā)癥發(fā)生，減少硅油填充率，術(shù)中完成主要區(qū)域視網(wǎng)膜光凝，縮短手術(shù)時間。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示最小量化玻璃體切割術(shù)能夠最大程度恢復(fù)嚴(yán)重增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視功能，縮短手術(shù)時間，減少并發(fā)癥，以最小的創(chuàng)傷獲取收益最大化。

三、對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制、新型治療靶點和方法等開展了一系列應(yīng)用基礎(chǔ)研究，探討了非諾貝特、α-MSH 等多種糖尿病視網(wǎng)膜病變候選藥物的治療機(jī)制，創(chuàng)新性地提出了VEGF 和CTGF 雙靶點干預(yù)提高兩種藥物的協(xié)同治療作用，為臨床應(yīng)用提供重要理論依據(jù)，為進(jìn)一步研究視網(wǎng)膜病變新生血管的分子機(jī)制及其潛在治療藥物提供了重要依據(jù)。上述成果對糖尿病視網(wǎng)膜病變治療方法和理念的革新起到了積極且重要的推動作用。其中抗VEGF 藥物和微創(chuàng)手術(shù)在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用、最小量化玻璃體手術(shù)的理念在全國廣泛推廣，得到同行認(rèn)可。免縫線硅膠環(huán)完全自主研發(fā)，質(zhì)量通過了國家驗證并形成產(chǎn)業(yè)化，已在國內(nèi)外多個眼科機(jī)構(gòu)得到推廣應(yīng)用，惠及40 萬余例患者。

探索糖尿病周圍血管神經(jīng)病變治療新策略

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見并發(fā)癥之一，具有較高的致殘率，其截肢/趾風(fēng)險已超過外傷，嚴(yán)重影響患者的身心健康與生活質(zhì)量，給患者和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

基于“雙重卡壓”學(xué)說，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院張文川教授團(tuán)隊開展了顯微神經(jīng)減壓術(shù)治療DPN 十余年，在國家自然科學(xué)基金和上海市科委等多項國家級及省部級課題的資助下，開展了“糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理機(jī)制理論創(chuàng)新和顯微神經(jīng)外科治療新策略”研究。在國際上首次將主觀評分、神經(jīng)功能學(xué)檢查、神經(jīng)形態(tài)學(xué)檢查聯(lián)合應(yīng)用于DPN 患者術(shù)前診斷和術(shù)后隨訪，建立了系統(tǒng)化的術(shù)前早期診斷、病情評估體系和術(shù)后評估體系；確立了手術(shù)治療DPN 的納排標(biāo)準(zhǔn)，在國內(nèi)首次規(guī)范了DPN 手術(shù)指征。建立了以周圍神經(jīng)顯微減壓術(shù)為主導(dǎo)的綜合治療措施，臨床有效率達(dá)85%，改變了DPN 臨床治療的被動局面。將高頻神經(jīng)超聲精確定位靶向神經(jīng)、脛動脈去交感神經(jīng)化與術(shù)中神經(jīng)電生理檢測技術(shù)應(yīng)用于DPN手術(shù)過程，優(yōu)化了傳統(tǒng)Dellon 術(shù)式。

在國際上首次闡明了周圍神經(jīng)顯微減壓術(shù)治療DPN 的細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)機(jī)制。通過解除Aβ 神經(jīng)纖維的卡壓，改善神經(jīng)微循環(huán)、氧化應(yīng)激狀態(tài)和血-神經(jīng)屏障功能，從而改善周圍神經(jīng)修復(fù)功能，恢復(fù)脊髓后角DYN+抑制性中間神經(jīng)元的抑制作用，抑制丘腦激活，最終緩解痛性DPN 機(jī)械性痛覺超敏。

在國際上首次創(chuàng)立了痛性DPN 大鼠神經(jīng)卡壓模型，填補(bǔ)了機(jī)械性卡壓引起痛性DPN 無動物模型的學(xué)術(shù)空白，為全世界痛性DPN 的研究者提供了重要支持。在國際上首次提出了脫髓鞘相關(guān)脂質(zhì)代謝分子作為DPN 進(jìn)展的血清標(biāo)志物，對于早期通過血清學(xué)檢測的方式提示可能發(fā)生周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者、評估疾病預(yù)后具有重要意義。建立了國內(nèi)領(lǐng)先的DPN 臨床樣本庫，為個體化臨床治療和精準(zhǔn)醫(yī)療研究提供豐富且可持續(xù)的樣本支持。

我國糖尿病發(fā)病率高達(dá)12%，其中25%的糖尿病患者繼發(fā)下肢缺血、潰瘍形成和深部組織破壞，糖尿病血管病變是糖尿病患者致殘、致死的主要原因，也一直是臨床研究的熱點和難點。西南醫(yī)科大學(xué)吳劍波教授團(tuán)隊在國家自然科學(xué)基金等資助下開展的“糖尿病肢體動脈閉塞性疾病基礎(chǔ)理論創(chuàng)新和外科治療體系的建立”研究，首先，揭示了糖尿病外周血管疾病的發(fā)病新機(jī)制，提出了促進(jìn)糖尿病下肢缺血肢體循環(huán)建立的新方法，為糖尿病下肢缺血性疾病提供新的治療策略。在國內(nèi)外率先發(fā)現(xiàn)血漿組織型纖溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）及糖基化玻連蛋白（advanced glycation end products-vitronectin，AGE-VN）是導(dǎo)致糖尿病缺血后血管生成障礙的主要原因。

第二、發(fā)現(xiàn)了可用于糖尿病早期診斷的新的標(biāo)志物，提高了糖尿病的早期診斷率。在國際上首次創(chuàng)建了微小核糖核酸（RNA）血小板轉(zhuǎn)染的新方法，通過大數(shù)據(jù)篩查發(fā)現(xiàn)血小板源微小RNA-103b 是糖尿病早期靈敏性高、特異性高的診斷標(biāo)志物，分別達(dá)到89.8%和73.5%，從而解決了傳統(tǒng)血糖聯(lián)合糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）檢查診斷早期糖尿病靈敏度差、漏診多等缺點。

三、創(chuàng)立了血流重建治療糖尿病下肢缺血的技術(shù)體系，解決了不同病情患者個體化治療方案難題。對于年輕患者采用序貫式血管旁路移植；對不能耐受手術(shù)創(chuàng)傷的患者行腔內(nèi)治療；對“無臨床治療性選擇”的患者，在國內(nèi)率先開展靜脈動脈化和自體干細(xì)胞移植。自主研發(fā)完成糖尿病足的細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化儀，提高了糖尿病足保肢率。在12 家醫(yī)院總計1 427 例糖尿病足的臨床應(yīng)用表明，保肢率達(dá)到88.83%，明顯優(yōu)于其他的治療方法。成果在全國多家大型綜合三甲醫(yī)院推廣應(yīng)用，顯著提高了足潰瘍愈合率和糖尿病肢體閉塞性疾病患者的保肢率，產(chǎn)生了良好的社會效益。

為科學(xué)管理血糖波動和精準(zhǔn)診斷提供依據(jù)

糖代謝紊亂主要表現(xiàn)為慢性血糖升高和血糖波動異常兩種形式，長期以來臨床多采用HbA1c作為評估慢性并發(fā)癥風(fēng)險的主要指標(biāo)，但其難以全面反映患者血糖波動狀況，HbA1c控制水平相同的糖尿病患者可能因血糖波動異常的程度不同，發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險不同。因此，科學(xué)管理血糖波動異常是實現(xiàn)良好血糖控制和預(yù)防并發(fā)癥的重要內(nèi)容，但目前有關(guān)2 型糖尿病患者血糖波動異常的危害、監(jiān)測及干預(yù)方案等方面尚有待進(jìn)一步研究。

針對上述問題，上海市第六人民醫(yī)院周健教授、賈偉平教授等深入開展了“2 型糖尿病血糖波動異常的臨床意義及干預(yù)策略”研究并取得重要進(jìn)展。一、在國內(nèi)率先開展持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）技術(shù)，應(yīng)用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)血糖波動異常是2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變和亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素。這一發(fā)現(xiàn)為臨床干預(yù)血糖波動異常提供科學(xué)依據(jù)。

二、在國際上首次明確葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time within target range，TIR）與2 型糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，并提出了TIR 可作為綜合評價血糖控制的新型核心指標(biāo)。

三、針對不同病程階段的2 型糖尿病患者，聚焦血糖波動異常，先后主持國際和國內(nèi)多中心隨機(jī)對照研究，分別就胰島素治療、口服降糖藥及飲食干預(yù)，評估了不同干預(yù)方案血糖波動異常的改善情況，提出干預(yù)新思路。建立了每日三針預(yù)混胰島素強(qiáng)化治療新方案（Lancet Diabetes Endocrinol），以及針對口服降糖藥控制不佳的2 型糖尿病患者，建立了格列齊特緩釋片“一次”口服聯(lián)合甘精胰島素“一針”注射治療新方案，簡化了胰島素使用種類及注射次數(shù)，該研究被納入《CGM 臨床應(yīng)用國際共識》《中國CGM 臨床應(yīng)用指南》及《中國2 型糖尿病防治指南》。以上主要研究在全國216 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)得到應(yīng)用，超10 萬人受益，提升了我國糖尿病研究及防治水平。

糖尿病傳統(tǒng)分型日益不能滿足臨床精準(zhǔn)治療需求，為提高1 型糖尿病精準(zhǔn)診斷效率，江蘇省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）內(nèi)分泌科主任楊濤教授團(tuán)隊十余年來深入研究了1 型糖尿病自然病程中免疫學(xué)機(jī)制，通過遺傳風(fēng)險、胰島自身免疫、胰島功能損傷和臨床表型量化評估，成功構(gòu)建了基于中國人群遺傳特征和臨床表型特點的“1 型糖尿病風(fēng)險預(yù)測和精準(zhǔn)診斷技術(shù)”。

一、建立了1 型糖尿病遺傳風(fēng)險預(yù)測技術(shù)。證實1 型糖尿病遺傳易感性存在種族間差異，揭示半數(shù)高加索人群遺傳易感基因位點在中國人群中無多態(tài)性或與中國人群1 型糖尿病無關(guān)聯(lián)。首次發(fā)現(xiàn)并報道4 個中國人群1 型糖尿病遺傳易感基因位點，包括兩個新發(fā)現(xiàn)的易感區(qū)域，并論證其與東亞人群1 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險及臨床起病特征的關(guān)聯(lián)。構(gòu)建了1 型糖尿病遺傳易感風(fēng)險評估（genetic risk score，GRS）系統(tǒng)，有效應(yīng)用于患病風(fēng)險及疾病進(jìn)展預(yù)測，為個體化精準(zhǔn)干預(yù)和免疫治療決策提供依據(jù)。

二、建立了1 型糖尿病早期免疫診斷技術(shù)。證實傳統(tǒng)胰島自身抗體聯(lián)合鋅轉(zhuǎn)運體8 抗體（ZnT8A）檢測可大幅提高抗體陽性檢出率，將1 型糖尿病發(fā)病初期的免疫診斷率提高了26.9%。

建立以患者為中心的糖尿病診療體系

胰島素問世百年來，科技的發(fā)展迭代各種胰島素產(chǎn)品，從最初豬或牛胰腺中提取動物胰島素，到基因重組各種胰島素類似物，解決了1 型糖尿病患者的生存問題。受益于此和其他進(jìn)展，近年來，1 型糖尿病患者從需要多次注射胰島素維持生命的需求轉(zhuǎn)變?yōu)閷ι|(zhì)量和生活質(zhì)量的需求，其醫(yī)療需求的本質(zhì)從傳統(tǒng)模式中依賴醫(yī)生指導(dǎo)胰島素注射以維持生命，轉(zhuǎn)移到個人每天調(diào)整胰島素將血糖控制更好和全方位融入社會的現(xiàn)實生活需求，即“以人（患者）為中心”的需求。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院翁建平教授等從2010 年8 月開始，在多個國家和省部級項目資助下開展了“以患者為中心的1 型糖尿病診療體系建立與應(yīng)用”研究，在1 型糖尿病流行病學(xué)、臨床特征、早期診斷標(biāo)志物、管理平臺開發(fā)和管理模式等方面進(jìn)行了多方面探索，逐步建立以患者為中心的1 型糖尿病診療體系。

一、在中華醫(yī)學(xué)會直接領(lǐng)導(dǎo)下，完成了覆蓋1.3 億人群的中國1 型糖尿病發(fā)病率研究，全球首次對全年齡段1 型糖尿病患者發(fā)病率及流行病學(xué)特征進(jìn)行了系統(tǒng)研究。研究成果更新了中國兒童1 型糖尿病的發(fā)病率數(shù)據(jù)，為評估1 型糖尿病兒童青少年疾病負(fù)擔(dān)和胰島素泵納入醫(yī)療保障提案的通過提供了翔實可靠的依據(jù)；填補(bǔ)了全球成年人各年齡段1 型糖尿病流行病學(xué)特征的空白。

二、建立了國內(nèi)最大規(guī)模的1 型糖尿病隊列—“廣東省1 型糖尿病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”隨訪隊列，揭示了1 型糖尿病人群真實世界生活現(xiàn)狀；開展了從兒童青少年、成人到合并妊娠人群的個性化治療探索；制定適合不同年齡段的糖尿病科普教材用于規(guī)范化教育，規(guī)范化與個性化隨訪方案相結(jié)合并在廣東省各地級醫(yī)院推廣應(yīng)用。

三、開發(fā)了1 型糖尿病數(shù)據(jù)收集和智能化管理交互平臺。與合作伙伴、患者家屬等一起傾力打造了中國首個、全球最大的1 型糖尿病智能管理和大數(shù)據(jù)平臺—“中國1 型糖尿病智能化管理與大數(shù)據(jù)中心”。采用慢病智能化管理模式，集病例登記數(shù)據(jù)庫、標(biāo)本庫、結(jié)構(gòu)醫(yī)學(xué)教育知識庫及醫(yī)患溝通于一體，通過互聯(lián)網(wǎng)、可穿戴設(shè)備等技術(shù)支持，實現(xiàn)了1 型糖尿病患者的每天飲食指導(dǎo)、胰島素注射與血糖監(jiān)測的個性化管理。

翁建平教授介紹，《中國1 型糖尿病胰島素治療指南》《1 型糖尿病合并妊娠多學(xué)科綜合管理專家共識》《成人隱匿性自身免疫糖尿病診療中國專家共識》等國內(nèi)外學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)指南和共識，均引用上述研究結(jié)果作為指南或?qū)＜夜沧R制定的依據(jù)。研究團(tuán)隊制定的1 型糖尿病教材、規(guī)范化教育和隨訪方案已在廣東省各地級醫(yī)院應(yīng)用；開發(fā)的“中國1 型糖尿病智能化管理與大數(shù)據(jù)中心”已覆蓋全國超過100家醫(yī)院，通過互聯(lián)網(wǎng)、可穿戴設(shè)備等技術(shù)支持，在國內(nèi)外實現(xiàn)了1 型糖尿病患者線上+線下的一體化管理。（封面圖為中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院翁建平教授）