核醫(yī)學(xué)分子影像在膠質(zhì)瘤診療中的研究進展

徐 洋 王 凱 陳 嬙 艾 林

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100070)

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]，2021年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》(第五版)[2]根據(jù)不同的組織學(xué)特征結(jié)合某些分子參數(shù)將膠質(zhì)瘤分為1～4級，其中，1～2級屬于低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma, LGG)，3～4級屬于高級別膠質(zhì)瘤(high grade glioma, HGG)[3]?？偟膩碚f，LGG預(yù)后比HGG預(yù)后更好，患者中位生存期超過12年[4]，而以膠質(zhì)母細胞瘤為代表的HGG患者的中位生存期一般短于2年[3]。不僅如此，約50%～90%的成人LGG有著向HGG發(fā)展的潛力，出現(xiàn)進展后，患者的生存時間會明顯縮短[5]。在我國，膠質(zhì)瘤在全身腫瘤中的5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌，排在第3位。目前，對于腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準治療仍然是最大范圍安全切除腫瘤，術(shù)后根據(jù)不同的病理類型選擇不同的放射治療(以下簡稱放療)、化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)或靶向治療等綜合治療方法[6]。但是，接受這些治療的患者仍然面臨著腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，同時還需要忍受神經(jīng)功能缺損等術(shù)后并發(fā)癥，這些都會給患者的肉體和精神帶來巨大的壓力，使其生活質(zhì)量下降。隨著基因測序技術(shù)的進步，異檸檬酸脫氫酶(isocitric dehydrogenase，IDH)基因的突變狀態(tài)、1p/19q染色體缺失與否、端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)啟動子突變狀態(tài)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)甲基化狀態(tài)等與膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān)的分子事件陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[7]，人們對膠質(zhì)瘤的理解更加深入。與此同時，為了優(yōu)化患者護理、提高患者生活質(zhì)量，臨床無創(chuàng)進行膠質(zhì)瘤的診斷、分級、分子事件判斷、療效評估及患者預(yù)后預(yù)測等需求十分迫切。

膠質(zhì)瘤患者常規(guī)會接受電子計算機斷層顯像(computed tomography，CT)和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查[6]，這些檢查能夠比較準確地提供腫瘤的部位、大小、瘤內(nèi)異質(zhì)性、瘤周水腫、血-腦脊液屏障破壞程度等一般信息，卻不能或只能部分反映腫瘤的代謝情況，在某些情況下可能會讓臨床醫(yī)師對腫瘤性質(zhì)產(chǎn)生誤判，進而造成嚴重后果。生命科學(xué)的發(fā)展尤其是近年分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的快速進步為分子影像的產(chǎn)生和形成奠定了基礎(chǔ)。分子影像是在活體狀態(tài)下應(yīng)用影像學(xué)方法顯示細胞和分子水平生物學(xué)過程的一種手段，其通過多種成像設(shè)備利用不同的分子探針來定性或定量檢測生物體內(nèi)的生理、病理變化，客觀真實地反映活體狀態(tài)下組織分子水平的變化[8]。分子影像技術(shù)主要包括放射性核素成像、高級磁共振成像、光學(xué)成像等，對于膠質(zhì)瘤的診療而言，使用更多的還是前兩種技術(shù)[9]。由于篇幅所限，本文僅對放射性核素成像在膠質(zhì)瘤診療中的應(yīng)用進展進行綜述。以單光子發(fā)射型計算機斷層顯像(single photon emission tomography, SPECT)和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(positron emission tomography, PET)為代表的放射性核素成像在膠質(zhì)瘤的診療中應(yīng)用較早，PET檢查分辨率和特異度更高，SPECT檢查也以其顯像劑更長的半衰期、低廉的價格等優(yōu)勢仍在臨床實踐中被廣泛使用[9]。隨著近年來一體化PET/MRI的投入使用，兩種技術(shù)的融合互補將會開啟膠質(zhì)瘤研究的新大門。

1 核醫(yī)學(xué)分子影像在膠質(zhì)瘤診療中的應(yīng)用

盡管病理學(xué)檢查仍然是目前診斷膠質(zhì)瘤的金標(biāo)準，但受其操作的有創(chuàng)性、取材的偏差性、結(jié)果的滯后性以及病理醫(yī)師經(jīng)驗等的影響，其結(jié)果可能會存在誤差，不利于臨床醫(yī)師進行醫(yī)患溝通以及讓患者建立治療信心。但核醫(yī)學(xué)分子影像卻可以宏觀地觀察膠質(zhì)瘤整體情況，還可以通過不同的顯像劑直觀地反映膠質(zhì)瘤內(nèi)部的不同物質(zhì)代謝模式，進而非侵入性地提供更加完整的信息，在一定程度上與術(shù)后病理形成互補，進一步提升膠質(zhì)瘤的診療水平。

1.1 在膠質(zhì)瘤診斷中的作用

腦內(nèi)許多占位性病變(如腫瘤性疾病、感染性疾病、脫髓鞘疾病等)都會表現(xiàn)出與膠質(zhì)瘤類似的影像表現(xiàn)，此時，僅靠傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)成像不能準確判斷疾病的性質(zhì)，給疾病的進一步診治帶來了挑戰(zhàn)。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的常規(guī)CT和 MRI影像學(xué)表現(xiàn)容易與高級別膠質(zhì)瘤尤其是膠質(zhì)母細胞瘤混淆，有許多基于18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET顯像的研究[10-15]顯示，其半定量參數(shù)最大標(biāo)準攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和靶區(qū)本底濃度比值(target background ratio，TBR)對它們的鑒別效果良好，當(dāng)TBR的截斷值定為2時，其準確率為91.1%[10]。由于正常腦組織對氨基酸類顯像劑的攝取少、腫瘤與正常腦組織對比好，因此其在膠質(zhì)瘤和非腫瘤性疾病的鑒別診斷中效果優(yōu)于18F-FDG[16]。臨床使用比較成熟的氨基酸類PET顯像劑有O-(2-[18F]-氟代乙基)-L-酪氨酸(O-(2-[18F]-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FET)、[18]F -L-6-氟-3,4-二羥基苯丙氨(6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine,18F-FDOPA)和11C-蛋氨酸(11C-methionine，11C-MET)等，其中應(yīng)用最廣泛的是18F-FET[17]，歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會和歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會都推薦使用18F-FET來進行膠質(zhì)瘤與非膠質(zhì)瘤的鑒別[18-19]。其他種類的顯像劑也可用于膠質(zhì)瘤與非腫瘤性疾病的鑒別，龍亞麗等[20]通過比較13N標(biāo)記的氨水(13N-ammonia，13N-NH3)、11C-MET和18F-FDG 3種PET顯像劑，證實13N-NH3對膠質(zhì)瘤診斷的特異度達到了驚人的100%，但其靈敏度較低。對于SPECT而言也有研究[21]報道，99 mTc和201Tl所標(biāo)記的化合物被應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的診斷中，一些用于腦腫瘤診斷的新型SPECT顯像劑正在被開發(fā)中[22]。

1.2 在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用

不同級別的膠質(zhì)瘤在治療方式的選擇以及患者的預(yù)后上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)前及時獲得膠質(zhì)瘤級別的信息無論對臨床醫(yī)師還是患者都大有裨益。核醫(yī)學(xué)PET顯像與腫瘤的級別表現(xiàn)出一定的相關(guān)性，是術(shù)前確定膠質(zhì)瘤級別的有力備選工具之一?，F(xiàn)有的一些研究[20,23-24]多從視覺分析或半定量參數(shù)入手來研究不同顯像劑在膠質(zhì)瘤分級中的作用，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的一項研究[23]提示，11C-MET顯像半定量參數(shù)(SUVmax、SUVpeak、TBR)對術(shù)前腦膠質(zhì)瘤有很好的分級判斷效能。一項研究[24]比較了13N-NH3和18F-FDG兩種顯像劑在膠質(zhì)瘤分級方面的表現(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)，13N-NH3對膠質(zhì)瘤級別判斷的靈敏度明顯優(yōu)于18F-FDG ，達到了94%。部分研究者[25-29]也對其他種類的顯像劑如18F-GE-180[25]、18F-FMISO[26]、18F-FAPI-42[27]、11C-ACE[28]、68Ga-PSMA[29]等在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用進行了不同程度的探索，Unterrainer等[25]的研究顯示膠質(zhì)瘤對18F-GE-180的攝取程度與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級高度相關(guān)，膠質(zhì)母細胞瘤對其攝取最高。隨著圖像分析技術(shù)的飛速進步，影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越多。Kebir等[30]的研究指出，較TBRmean和TBRmax而言，使用支持向量機(support vector machines, SVM)分類器建立的模型區(qū)分Ⅱ～Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤的能力更優(yōu)秀。來自德國的一項研究[31]也證實了使用18F-FET圖像搭建影像組學(xué)模型來區(qū)分Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤的可行性，其能夠正確區(qū)分85%的腫瘤。

1.3 在膠質(zhì)瘤分子事件判斷中的應(yīng)用

病理學(xué)的發(fā)展和病理檢測技術(shù)的進步使得膠質(zhì)瘤的遺傳背景和發(fā)生發(fā)展機制逐漸清晰，在此過程中越來越多的分子生物學(xué)標(biāo)志物被證實在膠質(zhì)瘤分級、分類、治療、預(yù)后等方面有著獨特的作用。自從WHO在2017年的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》[32](第四版修訂版)中首次引入分子分型以來，2021年《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》(第五版)[2]更加凸顯了分子標(biāo)志物在膠質(zhì)瘤診療中的作用。受此影響，核醫(yī)學(xué)分子影像因其獨特的成像原理而受到研究者們的大量關(guān)注。IDH基因突變被認為是膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期遺傳事件[33]，有研究[23]報道11C-MET顯像的半定量參數(shù)SUVmax預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的效能最佳。該團隊進一步使用另一組膠質(zhì)瘤患者的18F-FET圖像通過影像組學(xué)的方法來判斷IDH1基因的突變狀態(tài)，認為此種方法的預(yù)測效能較傳統(tǒng)半定量參數(shù)更優(yōu)[34]，其曲線下面積(area under the curve, AUC)達到了0.842。MGMT啟動子甲基化狀態(tài)是評估腦膠質(zhì)瘤患者對烷化劑藥物替莫唑胺敏感性的重要分子依據(jù)，也是評價腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后情況的重要分子指標(biāo)[35]，一項分析17例膠質(zhì)瘤患者的18F-FDG圖像的研究[36]提示，其半定量參數(shù)SUVmax和TBR可以用來預(yù)測其MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)。另一項研究[37]證實了影像組學(xué)分析膠質(zhì)瘤18F-FDG圖像來判斷MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的可行性，其在測試組和驗證組中的AUC分別高達0.94和0.86。此外，還有一些試圖通過不同的PET顯像劑來探索1p/19q共缺失狀態(tài)、ATRX基因突變狀態(tài)等不同分子標(biāo)志物的研究[25,38]也取得了良好的結(jié)果，其AUC分別為0.978和0.851。

1.4 在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用

膠質(zhì)瘤瘤內(nèi)異質(zhì)性大，常規(guī)MRI增強掃描僅能反映腫瘤區(qū)域血-腦脊液屏障的破壞程度，不能提示腫瘤增殖活性最強的區(qū)域，在活檢、手術(shù)或者術(shù)后復(fù)查時容易給病變性質(zhì)的確定帶來阻礙，而PET及SPECT掃描由于成像原理的優(yōu)越性，對腫瘤輪廓的確定以及瘤內(nèi)不同區(qū)域性質(zhì)的判斷具有常規(guī)MRI無可比擬的優(yōu)勢。18F-FET[39]、11C-MET[40-41]、11C-Cho[42]等PET顯像劑在術(shù)前評估腫瘤范圍或者選擇活檢區(qū)域時候已經(jīng)達到了讓人滿意的效果，德國的Lohmann等[39]通過分析50名膠質(zhì)母細胞瘤患者的18F-FET和MRI TI增強圖像發(fā)現(xiàn)43名患者18F-FET圖像顯示的腫瘤范圍明顯大于MRI T1增強顯示的范圍，Song等[43]學(xué)者的研究從病理上進一步證實了此結(jié)果。由于膠質(zhì)瘤的切除程度以及殘留腫瘤的體積是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)以及總體預(yù)后的重要因素，因此術(shù)后評估殘留腫瘤體積是臨床實踐中的關(guān)鍵一環(huán)，目前歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會和歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會都認為18F-FET PET顯像是完成該任務(wù)的比較理想的選擇[18-19]。高級別膠質(zhì)瘤患者術(shù)后通常會進行放療，術(shù)后放療的重要步驟是放療靶區(qū)的勾畫，有研究[44]指出，使用11C-MET圖像勾畫放療靶區(qū)的患者其中位生存期要明顯長于僅使用常規(guī)MRI圖像勾畫的患者。術(shù)后放療所造成的放射性壞死與腫瘤復(fù)發(fā)以及假性進展的病理生理學(xué)意義完全不同，但是它們在常規(guī)MRI圖像上的表現(xiàn)非常相似，這給臨床帶來了十分大的困擾，目前有許多通過SPECT和PET顯像對它們進行鑒別的研究[45-49]。日本的一項研究[45]證實了201Tl SPECT顯像在鑒別膠質(zhì)母細胞瘤患者腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死之中的作用。另一項研究[48]通過分析26例化療結(jié)束3個月后MRI出現(xiàn)異常強化患者的18F-FET圖像發(fā)現(xiàn),當(dāng)TBR設(shè)為1.9時，區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與假性進展的準確性達到了85%。

1.5 在膠質(zhì)瘤患者預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用

對患者預(yù)后的判斷既有助于臨床醫(yī)師制定治療方案，也可以增強患者的治療依從性，但由于腫瘤間以及腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性、治療方式的不同以及個體情況的差異等原因，不僅不同級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后顯著不同，而且同一級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后也有著明顯的區(qū)別，這也是膠質(zhì)瘤臨床診療面臨的難題之一?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)從不同角度證實了核醫(yī)學(xué)分子影像預(yù)測膠質(zhì)瘤患者預(yù)后中的可行性。希臘學(xué)者Alexiou等[50]在分析了18例膠質(zhì)母細胞瘤患者的99 mTc-tetrofosmin SPECT圖像后認為該顯像劑的攝取程度可能是膠質(zhì)母細胞瘤患者的獨立預(yù)后因素之一。更早的研究[51]也指出，11C-MET攝取高的患者比攝取低的患者預(yù)后更差。美國的一項研究[52]則顯示，膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后殘留病灶的最大標(biāo)準化攝取值與健康白質(zhì)的最大標(biāo)準化攝取值之比(SUVr)與總生存期密切相關(guān)。近年來國內(nèi)的一些研究者[53-57]也指出了不同顯像劑的PET顯像在預(yù)測膠質(zhì)瘤患者預(yù)后方面的優(yōu)勢。除了基于半定量參數(shù)的研究，一些使用影像組學(xué)方法的研究也層出不窮。Pyka等[31]使用紋理分析的方法分析了113例患者的18F-FET圖像，認為其與患者的無進展生存期(progression free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)相關(guān)。Muzi等[58]則認為可以使用18F-硝基咪唑丙醇(18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO)顯像的影像組學(xué)特征建立模型來預(yù)測患者的OS。當(dāng)然，也有使用目前臨床應(yīng)用最成熟的18F-FDG顯像劑開展的研究。Li等[59]提取127例患者的18F-FDG圖像的影像組學(xué)特征再結(jié)合2個臨床特征建立了預(yù)測患者OS的綜合模型，該模型的AUC達到了0.900。

2 總結(jié)與展望

結(jié)構(gòu)成像對于膠質(zhì)瘤初步診斷的建立十分重要，但是核醫(yī)學(xué)分子影像能夠提供更多的生物學(xué)信息，在膠質(zhì)瘤的診斷、分級、分子事件判斷、治療評估及患者預(yù)后預(yù)測等方面應(yīng)用廣泛。在未來，隨著PET/CT、PET/MRI等高級核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備的逐漸普及、越來越多PET和SPECT顯像劑的研發(fā)應(yīng)用以及多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)的聯(lián)合使用，核醫(yī)學(xué)分子影像會在膠質(zhì)瘤的診療中發(fā)揮更大作用。同時，在人工智能以及圖像分析技術(shù)的蓬勃發(fā)展下，醫(yī)工交叉將會使傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像研究迸發(fā)出新的活力，進一步助力膠質(zhì)瘤的診療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明徐洋：提出思路，整理文獻，撰寫論文；王凱、陳嬙：搜集、篩選文獻；艾林：總體把關(guān)，審定論文。