脊髓電刺激抗癲癇研究進(jìn)展

趙夢鑫，張妍，矯健航，張 蕊，歷陽，王洋，楊利麗

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院，長春 130041）

隨著神經(jīng)電調(diào)節(jié)技術(shù)的不斷發(fā)展，功能電刺激已成為藥物難治性癲癇治療的重要輔助手段[1]。迷走神經(jīng)電刺激（vagusnervestimulation, VNS）[2]和深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）[3]在臨床抗癲癇治療中效果顯著。近期研究發(fā)現(xiàn)脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）同樣表現(xiàn)出潛在的抗癲癇作用[4-7]。SCS用于臨床鎮(zhèn)痛已有20逾年，是目前頑固性神經(jīng)痛的重要輔助治療，每年世界范圍內(nèi)接近5萬患者接受了脊髓電刺激器植入術(shù)[8]。除鎮(zhèn)痛外，SCS 對其他疾病，如帕金森病、運(yùn)動和消化系統(tǒng)疾病，以及心功能障礙等均顯示了不同程度的療效[9-11]。目前對SCS的抗癲癇研究仍處于起步階段，現(xiàn)對國內(nèi)外SCS抗癲癇研究現(xiàn)狀進(jìn)行回顧總結(jié)。

1 SCS抗癲癇動物試驗研究

現(xiàn)有SCS抗癲癇動物研究均基于致癲藥物誘導(dǎo)的急性發(fā)作模型。對這些研究中的動物模型和致癲方案、電刺激參數(shù)選擇以及研究發(fā)現(xiàn)做簡要概述。

1.1 青霉素-G誘導(dǎo)的癇樣放電大鼠模型研究

土耳其Pamukkale大學(xué)的Ozcelik等[5]首次報道了SCS對大鼠癲癇放電的抑制作用。該文獻(xiàn)發(fā)表于2006年，實驗主要測試了不同電流強(qiáng)度下低頻SCS對癲癇發(fā)作的影響。

1）動物模型和致癲方案：Wistar大鼠（體質(zhì)量220～280 g）經(jīng)腹腔注射烏拉坦（1.25 mg·kg-1）麻醉，運(yùn)動皮層內(nèi)注射青霉素-G 1 mL（200 IU）用以誘發(fā)癲癇發(fā)作。注射致癲劑后約4 min可見典型的強(qiáng)直-陣攣（tonic-clonic, TC）發(fā)作，隨后EEG可見時長約100 min的癇樣棘波活動。該實驗自第一次TC出現(xiàn)10 min后開始給予SCS，刺激時長為70 min。通過量化SCS過程中癇樣放電頻率的變化對結(jié)果進(jìn)行闡述。2）電刺激參數(shù)：SCS電極放置于C2-3水平硬膜外腔，刺激頻率固定在2 Hz。連續(xù)70 min SCS被分割成7個10 min的時間段，在這7段連續(xù)的時間段依次遞增測試從0～0.1 mA間的7個電流強(qiáng)度（0 mA，0.01 mA，0.02 mA，0.03 mA，0.04 mA，0.05 mA和0.1 mA）。3）研究結(jié)果：SCS抑制了癇樣放電頻率，降低的程度與電流強(qiáng)度直接相關(guān)。隨著刺激電流強(qiáng)度的增加，癲癇放電頻率呈線性降低。依據(jù)上述結(jié)果，Kristian等的研究認(rèn)為SCS有望成為一種藥物難治性癲癇的替代治療方案。

1.2 戊四唑誘導(dǎo)的強(qiáng)直-陣攣（TC）發(fā)作大鼠模型研究

丹麥Aalborg大學(xué)的Harreby等[4]在2011年發(fā)表了基于戊四唑誘導(dǎo)的大鼠TC發(fā)作模型SCS抗癲癇研究。該研究進(jìn)一步探索了SCS刺激頻率對癲癇發(fā)作的影響。

1）動物模型：SD大鼠（體質(zhì)量465～620 g）經(jīng)氯胺酮和賽拉嗪靜脈聯(lián)合麻醉（氯胺酮45 mg配伍賽拉嗪5 mg·kg-1）。該研究在致癲藥物戊四唑注射前5 min即開始給予SCS，以便觀察SCS對發(fā)作潛伏期的影響。在SCS啟動后，開始泵注戊四唑，滴速為5 mg·kg-1·min-1，注射時長10 min，總注射量50 mg·kg-1。該注射方案在記錄期間可誘導(dǎo)出2～3次的TC發(fā)作。SCS持續(xù)至戊四唑輸注結(jié)束后5 min。研究對TC發(fā)作潛伏期、TC發(fā)作總時長和總TC發(fā)作次數(shù)三個參數(shù)做出量化分析。2）電刺激參數(shù)：SCS電極放置于C2-4水平硬膜外腔，SCS刺激頻率為4 Hz和54 Hz，SCS刺激電流強(qiáng)度設(shè)定為電極放置區(qū)附近的肌肉收縮反應(yīng)閾值（平均約0.5～0.6mA）。3）研究結(jié)果：4 Hz SCS顯著縮短了TC發(fā)作潛伏期并導(dǎo)致了TC總發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時間的增加，提示4 Hz SCS導(dǎo)致癲癇易感性增強(qiáng)。54 Hz SCS并未引起有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)變化，但趨勢是抑制癲癇發(fā)作。該研究結(jié)果與此前Ozcelik等的發(fā)現(xiàn)并不一致，低頻率（4 Hz）SCS不但沒引起癲癇抑制，反而導(dǎo)致了顯著的發(fā)作加劇效應(yīng)。這對SCS抗癲癇應(yīng)用前景帶來更多的挑戰(zhàn)。但更高的SCS刺激頻率（54 Hz）表現(xiàn)出的癲癇抑制趨勢也為進(jìn)一步的研究指明了方向。

1.3 戊四唑誘導(dǎo)的棘慢波（Spike-and-wave，SW）發(fā)作大鼠模型研究

丹麥Aalborg大學(xué)的Jiao等[6-7]在2013－2016年間進(jìn)一步基于戊四唑誘導(dǎo)的大鼠SW發(fā)作模型對SCS的抗癲癇作用進(jìn)行了系列報道。Jiao等的研究主要探索了更高頻率（30～180 Hz）SCS對癲癇SW發(fā)作狀態(tài)的影響。

1）動物模型和致癲方案：SD大鼠（體質(zhì)量250～350 g）經(jīng)氯胺酮和賽拉嗪靜脈聯(lián)合麻醉（氯胺酮45 mg配伍賽拉嗪5 mg·kg-1）。癲癇模型建立分兩階段進(jìn)行，即SW-誘導(dǎo)階段和SW-維持階段。在誘導(dǎo)階段，戊四唑以10 mg·kg-1·min-1的速率輸注2.5 min后可見SW放電。進(jìn)入維持期后，繼續(xù)以0.21 mg·kg-1·min-1的滴速維持戊四唑在25 mg·kg-1的恒定水平，可誘導(dǎo)出時長2 h的SW穩(wěn)定放電期。在這段2 h的SW發(fā)作期內(nèi)，此研究探索了30～180 Hz SCS對癇樣棘慢波發(fā)作頻率和棘慢波功率的影響[7]。2）電刺激參數(shù)：SCS電極放置于C5-6水平硬膜外腔， SCS刺激電流強(qiáng)度設(shè)定為電極放置區(qū)附近的肌肉收縮反應(yīng)閾值（平均0.67 mA），SCS刺激頻率為30 Hz、80 Hz、130 Hz、180 Hz。3）研究結(jié)果：30 Hz SCS顯著增加了SW放電的棘慢波頻率和功率，導(dǎo)致了癲癇發(fā)作增強(qiáng)，表現(xiàn)了致癲效應(yīng)。80 Hz SCS并未引起SW發(fā)作的明顯改變。相比之下，130 Hz和180 Hz SCS顯著降低了棘慢波頻率和功率[7]。上述結(jié)果表明SCS對癲癇SW發(fā)作狀態(tài)有雙向影響，存在顯著的刺激頻率依賴性。30 Hz SCS有致癲作用而高頻率（130 Hz和180 Hz）SCS可顯著抑制癲癇發(fā)作。

1.4 SCS對大鼠棘慢波發(fā)作狀態(tài)下腦電高頻振顫活動的影響研究

Jiao等[12]在后續(xù)研究中，試圖對SCS的抗癲癇機(jī)制在腦電水平進(jìn)行探索?；?.3中描述的動物模型、致癲方案和刺激參數(shù)，Jiao等進(jìn)一步測試了30～180 Hz SCS對癲癇相關(guān)腦電高頻振顫活動的影響。

1）高頻振顫：目前認(rèn)為腦電快速漣波振顫（Fast ripple，250～600 Hz）反映了爆發(fā)式神經(jīng)細(xì)胞病理性超同步化現(xiàn)象，與癲癇的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系相關(guān)密切[13]，是理想的癲癇腦電生物標(biāo)記物[14]。盡管對電神經(jīng)調(diào)節(jié)治療癲癇的機(jī)制仍不清晰，電刺激很可能對過度同步化的腦電活動產(chǎn)生去同步化效應(yīng)，神經(jīng)電刺激治療癲癇的原理可能直接與其對 FR 活動的抑制作用有關(guān)[12]。2）研究結(jié)果：SCS會引起棘慢波發(fā)作期腦電FR活動的顯著改變，改變與SCS刺激頻率明顯相關(guān)[12]。在給予高頻率（如130 Hz和180 Hz）SCS時FR出現(xiàn)率最低。正如前述，F(xiàn)R反映了病理性的超同步化現(xiàn)象，F(xiàn)R發(fā)生率降低提示同步放電抑制效應(yīng)[13]，Jiao等的工作進(jìn)一步證實了高頻SCS對棘—慢波發(fā)作的FR抑制現(xiàn)象，為SCS抑制癲癇病理性同步放電現(xiàn)象相關(guān)機(jī)制提供了理論依據(jù)。

2 SCS相關(guān)人類研究

雖尚未見將SCS直接用于臨床抗癲癇治療的相關(guān)文獻(xiàn)報道，但紐約St. Barnabas醫(yī)院的Waltz等[15]在1981年發(fā)表的文章中提及了SCS給癲癇患者帶來了益處。Waltz等的實驗?zāi)康氖茄芯縎CS對運(yùn)動功能障礙性疾病的影響。他們意外發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用高頻SCS（＞100 Hz）治療創(chuàng)傷性偏癱時，不僅偏癱癥狀緩解明顯，患者的外傷后難治性癲癇狀態(tài)也得到了完全控制[15]。其中一名患者在腦外傷后的6年里，每天忍受行動障礙同時每周還伴發(fā)3～4次癲癇全身發(fā)作，在其接受SCS治療的18個月里，癲癇再未發(fā)作過。第二名患者腦外傷后1年內(nèi)，每天要經(jīng)歷8～10次的失神發(fā)作和1～2次的強(qiáng)直—陣攣發(fā)作，在接受SCS治療的8個月里，患者的癲癇發(fā)作完全消失了?？上н@種近乎完美的SCS癲癇控制結(jié)果并未引起廣泛重視，在這之后未見相關(guān)類似報道。

3 矛盾與共識

現(xiàn)有的抗癲癇動物研究并未取得一致性的結(jié)果，事實上Ozcelik和Kristian等的研究結(jié)果存在分歧，就目前研究中存在的矛盾和共識討論如下。

3.1 抗癲癇電刺激動物模型

現(xiàn)有的動物研究結(jié)果均來自于藥物誘導(dǎo)的急性發(fā)作模型，相關(guān)發(fā)作模型廣泛用于各種形式的神經(jīng)電刺激實驗中，包括VNS[16]和DBS[17]。在Ozcelik的研究中，青霉素-G注射后可首先觀察到一次TC發(fā)作，TC發(fā)作后出現(xiàn)近100 min癇樣棘慢波發(fā)作窗，Ozcelik等在這段持續(xù)發(fā)作期里測試了SCS的癲癇抑制作用，可視作棘慢波發(fā)作模型。Kristian等的研究基于化學(xué)誘誘導(dǎo)的TC發(fā)作模型，該模型通過持續(xù)注射戊四唑可誘導(dǎo)出2～3次TC發(fā)作，并通過分析TC發(fā)作期的相關(guān)參數(shù)變化對SCS結(jié)果進(jìn)行評估。Jiao等的研究基于戊四唑誘導(dǎo)的長時程棘慢波發(fā)作模型，通過兩階段的給藥方式，理論上誘導(dǎo)的棘慢波狀態(tài)更穩(wěn)定。棘慢波發(fā)作是臨床失神癲癇發(fā)作的典型腦電表現(xiàn)[18]，其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在便于對多種刺激參數(shù)進(jìn)行篩選[5,7]，正因如此，Ozcelik和Jiao的研究均在同一只大鼠測試多種SCS參數(shù)。而失神發(fā)作舊稱“小發(fā)作”[19]，相比之下，強(qiáng)直—陣攣發(fā)作，舊稱“大發(fā)作”可視作一種發(fā)作強(qiáng)度更大，對患者危害也更大的癲癇發(fā)作形式[20]。

3.2 不同SCS電刺激參數(shù)對癲癇活動的影響

Ozcelik等的研究主要測試了不同電流強(qiáng)度下低頻SCS對癲癇發(fā)作的影響，而Kristian和Jiao主要研究了不同刺激頻率相似強(qiáng)度下SCS對癲癇發(fā)作的影響。Ozcelik認(rèn)為SCS是抗癲癇的，電流強(qiáng)度越大，癲癇抑制效果約明顯[5]。Kristian等和Jiao的研究均表明SCS即可以是抗癲也可以是致癲的，主要取決于刺激頻率的選擇，低頻（4 Hz和30 Hz）表現(xiàn)了致癲作用而高頻（130 Hz和180 Hz）SCS則顯著抑制了癲癇發(fā)作狀態(tài)[4,7]。Ozcelik研究[5]中用到的2 Hz SCS和Kristian等[4]實驗中用到的4 HzSCS兩者大小相近，實驗結(jié)果確相反。可能的解釋是，二者給予的SCS電流強(qiáng)度數(shù)值相差幾十倍，以Kristian等的觀點(diǎn)，低電流強(qiáng)度（＜0.1 mA）無法激活足夠數(shù)量的神經(jīng)纖維而引起皮層腦電的相應(yīng)改變[4]。與上述矛盾現(xiàn)象相似，Hamani等[21]發(fā)現(xiàn)在丘腦電刺激抗癲癇研究中的刺激電流強(qiáng)度依賴現(xiàn)象，500 mA 130 Hz的丘腦電刺激是抗癲的而1 000 mA 130 Hz是致癲的。Jiao[7]與Kristian等[4]的研究在刺激電流強(qiáng)度選擇上一致，Kristian等研究基于TC模型建議＞54 Hz的SCS有潛在的抗癲癇趨勢，而Jiao在棘慢波發(fā)作模型上證實了該假設(shè)，發(fā)現(xiàn)130 Hz和180 Hz SCS的抗癲作用顯著。實際上130 Hz這一刺激頻率在VNS[12-22]和DBS[21,23]研究中同樣表現(xiàn)出顯著的抗癲癇效果。

4 SCS放置部位

上述的動物實驗研究以及Waltz等的臨床發(fā)現(xiàn)都將SCS電極置于頸椎水平，主要考慮該部位的神經(jīng)富集度更高，更易激活上行神經(jīng)傳導(dǎo)束從而發(fā)揮對神經(jīng)異常放電的干預(yù)作用[24]。也有報道認(rèn)為將SCS電極置于上胸椎水平更有利于發(fā)揮癲癇抑制作用，其理論根據(jù)是抑制交感神經(jīng)傳導(dǎo)通路將有助于干擾皮層癲癇活動，而交感神經(jīng)的初級中樞位于T1-2水平，在此處安放電極理論上最有意義[25]?？紤]到癲癇的發(fā)作機(jī)制復(fù)雜，這樣的推論仍有待進(jìn)一步的動物研究去驗證。若能將SCS放置于胸椎確實存在的臨床應(yīng)用的方便性，因頸椎的日常活動需求很大，而胸椎與肋骨連接，不存在明顯節(jié)段間活動現(xiàn)象，可減少植入電極對患者帶來的不適癥狀。

5 潛在的SCS抗癲癇機(jī)制

盡管目前對SCS相關(guān)中樞及外周作用機(jī)制的理解仍十分有限，但在應(yīng)用SCS治療疼痛過程中，研究發(fā)現(xiàn)腦皮層興奮性受到抑制[26]。疼痛發(fā)作過程中存在皮層興奮性增高現(xiàn)象，SCS的鎮(zhèn)痛作用有脊髓水平以上中樞機(jī)制參與，SCS通過上調(diào)GABA介導(dǎo)的神經(jīng)放電抑制過程降低丘腦及皮層的興奮性從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[27]。因癲癇的發(fā)生與丘腦-皮層通路異常神經(jīng)同步電活動密切相關(guān)[28-29]，SCS或直接激活上行中樞抑制機(jī)制干擾皮層超同步放電而發(fā)揮癲癇抑制作用。腦電快速漣波振顫（FR）反映了病理性的超同步化現(xiàn)象[12]，高頻SCS顯著抑制癲癇相關(guān)FR水平也再次認(rèn)證了SCS的同步放電抑制效應(yīng)[13]。很多臨床抗癲癇藥物在神經(jīng)源性疼痛治療中也發(fā)揮著重要作用，比如GABA衍生物加巴噴丁最初用于癲癇的治療，后發(fā)現(xiàn)其對緩解頑固性神經(jīng)痛效果顯著[30]。疼痛和癲癇，兩種疾病在治療方案上的交叉現(xiàn)象也為SCS的抗癲癇應(yīng)用前景增加了信心。鑒于這兩種疾病間的相關(guān)性，近期的一篇文章甚至建議應(yīng)用壓痛評估的方法來預(yù)測SCS對難治性癲癇的療效[31]。

6 不足和展望

現(xiàn)有的SCS抗癲癇研究集中在急性大鼠發(fā)作模型，對物種間的差異仍無法判斷，此外電刺激抗癲癇存在累積效應(yīng)[32]，這種累積效應(yīng)不能通過急性發(fā)作模型來預(yù)測。對報道的兩例癲癇患者接受SCS治療后的顯著效果尚不能過分樂觀，仍應(yīng)保持審慎態(tài)度。未來需在慢性癲癇模型和自發(fā)性癲癇放電模型中對SCS的有效抗癲癇參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。考慮到SCS是目前臨床應(yīng)用最廣泛的電刺激治療手段，現(xiàn)有設(shè)備的安全性已得到充分認(rèn)證，為SCS抗癲臨床應(yīng)用帶來很大的便捷性，SCS或許就是下一個抗癲癇治療的新方法。