蒽環(huán)類藥物治療兒童急性淋巴細胞白血病患者心臟毒性研究進展

楊艷峰 綜述 王獻民 審校

1.電子科技大學醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童心內(nèi)科，四川 成都 611731；2.成都醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院·四川省婦女兒童醫(yī)院，四川 成都 610045

急性白血病是兒童時期最常見的腫瘤，占所有兒童腫瘤的25%～30%，而急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占 其80%[1]?；?療 是ALL最主要的治療方式。20世紀60年代蒽環(huán)類藥物(anthracycline，ANT)被發(fā)現(xiàn)，作為療效顯著的一線化療藥物，將ALL兒童的5年生存率從20世紀60年代的30%提高至目前的80%以上[2]。

ANT在提高ALL患兒長期生存率的同時，其繼發(fā)心臟毒性嚴重影響患兒遠期生存質(zhì)量及預(yù)后，限制了其臨床應(yīng)用。ANT相關(guān)心臟毒性與ANT-鐵離子螯合物誘導產(chǎn)生活性氧造成心肌細胞不可逆的損傷密切相關(guān)，此外ANT與拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ結(jié)合導致心肌細胞DNA雙鏈斷裂引起心肌細胞死亡、炎癥反應(yīng)的增強及促炎介質(zhì)的釋放、線粒體功能障礙、非特異性激活p53引起心肌細胞凋亡等機制均參與其中。ANT屬于細胞周期非特異性的細胞毒性藥物，相較于其他組織，ANT對心肌組織的親和力更高，在抑制腫瘤細胞生長的同時，給心肌細胞及微血管帶來不可逆損傷，并造成心肌收縮功能下降，最終導致心力衰竭。

ANT相關(guān)心臟毒性呈劑量累積性、進展性及不可逆性。與正常人相比，兒童癌癥幸存者充血性心衰的風險增加了5～15倍，一旦確診，5年生存率低于50%[3]。

隨繼發(fā)性惡性腫瘤后，ANT相關(guān)心臟毒性所致心衰是第二常見的死亡原因，ANT相關(guān)心臟毒性早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早防治對于ALL患兒長期生存及生活質(zhì)量的提高至關(guān)重要。文章就ANT治療ALL患兒相關(guān)心臟毒性定義、臨床分類、檢測指標及防治方面做一綜述，為ANT相關(guān)心臟毒性防治及長期預(yù)后相關(guān)臨床工作提供參考，進一步改善ALL患兒生活質(zhì)量及長期生存情況。

1 ANT相關(guān)心臟毒性

1.1 定義隨著20世紀70年代ANT在臨床廣泛應(yīng)用，其相關(guān)心血管副作用就備受關(guān)注，但時至今日ANT相關(guān)心臟毒性概念尚未統(tǒng)一。CARDINALE等[4]將心臟毒性定義為超聲心動圖左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)從基線下降≥10%或絕對值≤50%，美國超聲心動圖學會則定義為LVEF從基線下降≥10%或絕對值≤53%。蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南將其定義為LVEF較基線降低至少5%至LVEF絕對值＜55%，伴有充血性心衰(congestive heart failure，CHF)的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至LVEF絕對值＜55%，未伴有CHF的癥狀或體征[5]。

1.2臨床分類ANT相關(guān)心臟毒性按照發(fā)生時間可分為3種類型：(1)急性心臟毒性，通常發(fā)生于ANT治療后兩周內(nèi)，患兒多有心律失?；蛐碾妶D結(jié)果異常，包括竇性心動過速、QT間期延長、非特異性ST-T改變、房室傳導阻滯等，此期心肌損傷多為暫時性、可逆性，且不依賴于藥物劑量，通常表現(xiàn)為心肌細胞水腫、變性。急性心臟毒性發(fā)生率小于1%，一般可在1周內(nèi)恢復[6]。(2)慢性心臟毒性，通常發(fā)生于ANT治療后1年內(nèi)，主要表現(xiàn)為CHF和(或)心肌病?；純撼０l(fā)生亞臨床癥狀的心臟超聲改變，表現(xiàn)為LVEF下降以及左心室增大。此期心肌細胞損傷不可逆，年齡越小、累積劑量越高，發(fā)生率越高。(3)遲發(fā)性心臟毒性，通常發(fā)生于ANT治療后1年至數(shù)十年，患者可長時間無明顯臨床癥狀，當心臟負荷過重時誘導產(chǎn)生遲發(fā)性心臟毒性，表現(xiàn)為心律失常、心肌病、心功能不全甚至心功能衰竭。心肌損傷隨時間、劑量累積逐漸進展。接受ANT治療的兒童，成年時有較高遲發(fā)性心臟毒性發(fā)生風險，其也是兒童ALL幸存者非復發(fā)相關(guān)死亡率的主要原因，嚴重影響ALL患兒遠期生存、生活質(zhì)量及預(yù)后[7]。

1.3 主要特征劑量累積性是ANT相關(guān)心臟毒性主要特征。累積劑量400 mg/m2、550 mg/m2、700 mg/m2時，心力衰竭發(fā)生率分別為3%～5%、7%～26%、18%～48%[8-9]。但ANT應(yīng)用并無絕對安全劑量，低劑量ANT即可引起無癥狀性心臟功能受損，并不可逆地發(fā)展為CHF。研究發(fā)現(xiàn)，接受ANT治療1年內(nèi)，即便累積劑量＜120 mg/m2，仍可通過組織多普勒成像監(jiān)測到右室舒張功能障礙[10]。分析可能與患者體內(nèi)代謝ANT基因差異性導致其對ANT易感性不同相關(guān)，有研究示CBR3V244M基因型為GG的患兒相較于基因型為GA/AA患兒對ANT心臟毒性敏感性更高[11]。高累積劑量ANT使用是較為準確的心臟毒性發(fā)生的預(yù)測因素，除此之外，其他高危因素還包括左心室整體縱向應(yīng)變(Global longitudinal strain，GLS)變量較基線＞15%，LVEF較基線下降＞10%但絕對值＞53%，胸部放療，女性，年齡＜4歲，高血脂，高血壓，糖尿病，非洲-美洲種族特征，合并肺動脈高壓，患有唐氏綜合征等[3，12-13]。

2 蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性檢測指標

2.1 生化指標

2.1 .1 心肌肌鈣蛋白心肌細胞輕微受損后，心肌肌鈣蛋白可快速入血，濃度迅速升高，為臨床醫(yī)生提供可靠且特異的參考。ANT可直接破壞心肌細胞膜致心肌肌鈣蛋白升高，動物模型試驗結(jié)果示肌鈣蛋白升高程度與ANT累積劑量呈正相關(guān)，與心肌組織損害程度呈正相關(guān)，其升高常提示心肌細胞不可逆壞死[11]。心肌肌鈣蛋白濃度可作為LVEF明顯下降前監(jiān)測ANT所致早期心臟毒性較敏感的實驗室指標。對于ALL患者，相較于肌鈣蛋白T，肌鈣蛋白I在預(yù)測ANT相關(guān)心臟毒性造成的心肌細胞損傷方面更為靈敏。但肌鈣蛋白在心肌嚴重損害后3～6 h后才升高，且常為一過性，無累積效應(yīng)，對慢性及遲發(fā)性心臟毒性無預(yù)測價值，限制了其臨床應(yīng)用。

2.1 .2 BNP及NT-proBNP ANT導致左室應(yīng)力改變，心室負荷增加，隨即分泌BNP，BNP不僅對早期心臟毒性檢測有較高的敏感性，同時也是遲發(fā)性心臟毒性的早期標志物[14]。相較于BNP，NT-proBNP作為監(jiān)測心功能受損的早期實驗室指標可為臨床工作提供更加可靠的證據(jù)線索，且對預(yù)測預(yù)后有一定指導意義[6]。有臨床研究表明，停用ANT治療后，大部分患兒NT-proBNP恢復正常，若持續(xù)升高，則提示預(yù)后不良[15]。但有專家共識認為NT-proBNP作為監(jiān)測ANT相關(guān)心臟毒性指標的證據(jù)尚不充分，故尚未作為常規(guī)監(jiān)測指標。

2.2 影像學檢查

2.2 .1 心電圖接受ANT治療患者心電圖可出現(xiàn)變化，最為常見的為ST-T改變及竇性心動過速。QRS波低電壓對臨床醫(yī)生評估ANT相關(guān)心臟毒性所致心血管事件的發(fā)生有一定的指導意義。有研究提出當QRS波電壓比基礎(chǔ)值下降1/3時應(yīng)迅速停用ANT[16]。QTc間期延長可反映心臟收縮功能障礙，為ANT遲發(fā)性心臟毒性的表現(xiàn)。另外，多巴酚丁胺負荷實驗中受試者的QTc間期變化還可提示低ANT累積劑量引起的亞臨床心臟毒性。然而大多數(shù)的心電圖變化是暫時的，且受多種因素干擾，故臨床價值不高。

2.2 .2 超聲心動圖常規(guī)超聲心動圖通過LVEF、左室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)等指標來評估心功能，其操作簡便且無創(chuàng)，是臨床上常用的檢查方法。歐洲心臟學會指南建議，患者在ANT治療前后均應(yīng)監(jiān)測LVEF[17]。但LVEF的應(yīng)用有許多局限性：(1)室壁運動的評價方法具有一定的主觀性，其可重復性差。(2)測量的變異性較高，可能高于心臟毒性定義的閾值。(3)對于檢測ANT所致心臟毒性早期改變敏感性不高。分析原因可能為心肌細胞具有一定的代償能力，只有當心臟嚴重受損甚至損傷不可逆時，LVEF才會有明顯改變，而此時往往已處于慢性或遲發(fā)性心臟毒性階段，盡管有所干預(yù)，多達58%的患者心臟收縮功能已經(jīng)無法恢復。(4)LVEF對于低劑量治療方案的心肌損傷變化不敏感[18]。有研究認為若ANT治療累積量≤240 mg/m2，患者無需行術(shù)前心臟超聲檢查[19]。(5)LVEF評估的是心臟整體收縮功能，但ANT可能影響局部室壁活動，LVEF對其不敏感。(6)傳統(tǒng)超聲心動圖主要基于左室短軸徑向變化來測定LVEF，不能很好反映縱軸及扭曲的情況，計算出的LVEF值僅占了心肌收縮功能的30%～40%，不能全面反映心肌收縮功能的變化。相較于常規(guī)超聲心動圖，組織多普勒對于評估心功能具有更好的準確性和可重復性。有研究示ANT所致心臟損害中，反映舒張功能障礙的指標較反映收縮功能障礙的指標更早出現(xiàn)異常[14]，且右心室舒張功能異常比左心室更早出現(xiàn)。應(yīng)用組織多普勒成像評估低劑量ANT后右心室舒張功能改變比常規(guī)超聲心動圖評估結(jié)果更為可靠[7]。但組織多普勒具有角度依賴性，僅能分析長軸方向的心肌運動。因此還需進一步研究發(fā)現(xiàn)更敏感的超聲心動圖指標來指導臨床。

2.2 .3 二維斑點追蹤技術(shù)(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)ALL患兒無癥狀心臟功能受損進展為充血性心力衰竭有較長的潛伏期，越來越多的研究示早期心臟毒性是可逆的，故在LVEF下降前發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的細微變化并早期干預(yù)對于ALL患兒尤為重要。二維斑點追蹤技術(shù)可在多個方向上對心肌任一點的二維位移進行追蹤分析，得到心肌實時的運動和形變，其不受超聲角度影響，可定量評估心肌局部或整體的運動情況。與傳統(tǒng)超聲心動圖相比，2D-STI有以下優(yōu)勢：(1)其對檢測早期亞臨床心肌功能障礙更為敏感。一項來自美國超聲心動圖學會的專家共識指出2D-STI可為ALL患兒臨床早期進行風險分層及采取有效的防控手段提供參考[20]。(2)其可檢測低劑量ANT對心肌細胞造成的隱匿性損傷[21]。(3)測量變異性低，可重復性高。左心室肌纖維由縱向排列的心內(nèi)膜、心外膜及二者之間平行走形的環(huán)行肌層構(gòu)成?？v行肌纖維約占左心室肌纖維的70%，在三層結(jié)構(gòu)中，心內(nèi)膜最易受到血流灌注不足和局部缺血影響，且對藥物損傷更為敏感，ANT所致心肌纖維損傷主要集中在心內(nèi)膜下層[22]，所以ANT心臟毒性早期常表現(xiàn)為縱向功能改變。GLS可在LVEF下降之前檢測到心肌損傷，是評估早期ANT相關(guān)心臟毒性較為敏感的指標。在ALL無癥狀心功能受損患兒中，僅有5.8%的患兒檢出LVEF下降至50%，而28%的患兒GLS有顯著變化。相較于2D-STI其他參數(shù)，GLS的變化也更早，有研究示化療第三療程后GLS顯著下降，而整體徑向應(yīng)變(global radial strain，GRS)整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain，GCS)并無明顯變化[23]。并且GLS是穩(wěn)定的心臟毒性后期總體死亡率和主要心臟事件發(fā)生方面的預(yù)測因素(靈敏度100%，特異度73%，P＜0.001)[24]。除心內(nèi)膜縱行肌纖維運動外，心外膜肌纖維主導的立體空間的扭轉(zhuǎn)運動也是評估左心室收縮及舒張功能的重要指標。MORNOS等[25]提出將GLS×左室扭轉(zhuǎn)角度(left ventricle twist，LVtw)作為評價左心功能的指標，發(fā)現(xiàn)相比單獨GLS或LVtw，GLS×LVtw在評估ANT化療兩個周期后左心功能改變方面發(fā)揮重要臨床價值，其更為靈敏，可作為ANT相關(guān)心肌毒性的早期預(yù)測因子。

2.2 .4 心臟磁共振心臟磁共振對檢測早期心臟損傷有較高的敏感性，可檢測到心肌細胞的水腫、炎癥和纖維化，一些新興的指標，如T1 mapping等，更是可以定量評估心肌細胞水腫及纖維化的程度，在ALL患兒早期心臟毒性損傷檢測中起重要作用[26]，但相關(guān)研究尚缺乏，需進一步研究以指導臨床。

3 ANT相關(guān)心臟毒性的防治策略

3.1 非藥物干預(yù)

3.1 .1 限制累積劑量雖然ANT應(yīng)用并無絕對安全劑量，但為減少心臟毒性發(fā)生及避免化療后更嚴重心血管事件發(fā)生，權(quán)衡療效及風險后，有必要將藥物劑量限制在最低。在成人，建議盡量使用低于450 mg/m2的治療劑量[27]。兒童和青少年建議盡量使用低于240 mg/m2的治療劑量[28]。

3.1 .2 改變藥物使用方法ANT相關(guān)心臟毒性與血液中ANT峰值水平相關(guān)，可通過延長靜脈滴注時間及使用脂質(zhì)體ANT延長藥物在循環(huán)中作用時間減少ANT相關(guān)心臟毒性的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)靜脈滴注時間≥6 h可以明顯降低左心室功能障礙[29]。

3.1 .3 選擇合適藥物種類近年來出現(xiàn)許多新型ANT種類，其療效與上一代ANT相比無明顯差別，但心臟毒性卻較上一代ANT小。臨床試驗及動物實驗均發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的心臟毒性較阿霉素小，但二者抗腫瘤療效無明顯差別。

3.2 藥物干預(yù)

3.2 .1 右丙亞胺右丙亞胺是經(jīng)權(quán)威認證的用于預(yù)防ANT相關(guān)心臟毒性的保護劑，右丙亞胺在有效保護心肌細胞同時，不會對化療藥物抗腫瘤效果及患兒存活率造成負面影響。其起效機制在于右丙亞胺作為鐵離子螯合劑可減少ANT-鐵離子螯合物，從而減少活性氧形成，進而保護心肌細胞不被損傷。此外，右丙亞胺能夠與拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ相互作用，預(yù)防ANT藥物誘導的DNA損傷，減輕ANT相關(guān)心臟毒性[11]。

3.2 .2 β受體阻滯劑第三代非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛通過抑制活性氧形成、防止線粒體發(fā)生功能障礙及抑制脂質(zhì)過氧化來保護心肌細胞不受損傷。一項研究發(fā)現(xiàn)，ANT化療前5 d應(yīng)用卡維地洛患兒LVFS較化療前增加，而未應(yīng)用患兒LVFS較化療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，另外有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用卡維地洛對于低劑量ANT化療引起的心臟毒性也有一定保護作用[30]。

3.2 .3 ACEI/ARB ANT相關(guān)心臟毒性可引起LVEF下降，激活RAS系統(tǒng)，心臟后負荷增加，從而加重心衰。ESC指南指出，當無癥狀患者檢測到LVEF降低達到心臟毒性診斷標準時，應(yīng)考慮進行ACEI/ARB單獨或聯(lián)合β-受體阻滯劑治療[31]。

3.2 .4 其他目前我國兒童ANT相關(guān)心臟毒性防治方面的研究較為缺乏，有研究表明，除上述藥物外，磷酸肌酸鈉和復合輔酶聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防ANT相關(guān)心臟毒性，對改善ALL患兒預(yù)后、提高ALL患兒遠期生存質(zhì)量有一定作用[6]。1-6二磷酸果糖及左卡尼汀也可對ANT引起的心肌細胞損害起保護作用。

4 總結(jié)

越來越多的研究顯示ANT相關(guān)早期心臟毒性是可逆的，為避免今日的ALL患兒成為明日的心血管疾病患者，需將關(guān)注點放在尋找高敏感性及特異性指標早期檢測出心臟功能及結(jié)構(gòu)改變、早期評估心臟毒性發(fā)生風險、探索有效的干預(yù)手段上，以進一步提高ALL患兒生活質(zhì)量及長期生存情況。