68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007在前列腺癌中的應(yīng)用

胡司琦 張勇

【摘要】 前列腺癌的發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中排名第2，其發(fā)病率及病死率呈快速上升趨勢。前列腺特異性膜抗原（PSMA）PET/CT 在前列腺癌的檢測方面具有高靈敏度和特異度，可用于原發(fā)性前列腺癌的定位與分期、復(fù)發(fā)性前列腺癌的監(jiān)測。目前，以PSMA為靶點的顯像劑主要是放射性核素68Ga和18F的化合物。該文綜述了臨床常用的小分子抑制劑68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007的特點，以及其在前列腺癌顯像中的優(yōu)缺點，為臨床診斷提供依據(jù)，并指導(dǎo)其在不同患者中的臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 前列腺癌;前列腺特異性膜抗原;正電子發(fā)射計算機斷層顯像;68Ga-前列腺特異性膜抗原-11;18F-前列腺特異性膜抗原-1007

Application of 68Ga-PSMA-11 and 18F-PSMA-1007 in prostate cancer Hu Siqi， Zhang Yong. Department of Nuclear Medicine， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Zhang Yong， E-mail： zy5040@163.com

【Abstract】 The incidence of prostate cancer ranks second among male cancer patients in the world. Its morbidity and mortality have been rapidly increasing in recent years. Prostate-specific membrane antigen （PSMA） PET/CT is highly sensitive and specific in the detection of prostate cancer， which can be applied in the localization and staging of primary prostate cancer and monitoring of recurrent prostate cancer. At present， PET tracers based on PSMA are mainly 68Ga or 18F labeled compounds. In this article， the characteristics of the commonly used small molecular inhibitors of 68Ga-PSMA-11 and 18F-PSMA-1007， as well as the advantages and disadvantages of their application in prostate cancer were reviewed， aiming to provide evidence for clinical diagnosis and guide clinical application in different patients.

【Key words】 Prostate cancer; Prostate-specific membrane antigen; Positron-emission tomography; 68Ga-PSMA-11;?18F-PSMA-1007

前列腺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中排名第2，在惡性腫瘤相關(guān)病死率中排名第6[1]。老年男性是前列腺癌的高發(fā)群體，近年隨著人口老齡化進程的逐步加快，我國前列腺癌的發(fā)病率及病死率均呈快速上升趨勢[2]。前列腺癌在早期階段可不出現(xiàn)臨床癥狀，近60%的患者在確診時已發(fā)展為晚期狀態(tài)。因此，前列腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的早期監(jiān)測，對指導(dǎo)臨床分期、判斷預(yù)后及療效、設(shè)計治療方案有著非常重要的意義。PSA是前列腺癌早期篩查中的重要指標(biāo)，但PSA在BPH、前列腺炎等前列腺良性疾病中也可呈現(xiàn)出升高的狀態(tài)，因而對前列腺癌的診斷效能相對較低，容易造成誤診和漏診[3]。MRI是前列腺癌檢查的首選成像技術(shù)，不僅能夠引導(dǎo)診斷性前列腺靶向活組織檢查（活檢），還有助于判斷前列腺癌包膜外侵犯、神經(jīng)血管束和精囊腺受累，從而區(qū)分出不同T分期，但MRI檢查不利于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病變的探查，在晚期前列腺癌的診斷方面存在一定的局限性。PET/CT全身顯像在腫瘤的早期診斷及分期方面具有獨特優(yōu)勢，但僅有少數(shù)前列腺癌病灶（高侵襲性、低分化或未分化的前列腺癌）表現(xiàn)出高糖酵解，限制了傳統(tǒng)核素顯像劑18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）在前列腺癌中的應(yīng)用[4]。2012年，Afshar 等首次將68Ga標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原（PSMA）PET/CT用于前列腺癌患者的顯像。其后PSMA靶向的PET/CT顯像逐步在臨床中得到運用，并有望成為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（CT和骨掃描）的一線替代方法[5]。靶向PSMA的特異性顯像劑主要用68Ga和18F這2種正電子發(fā)射同位素進行放射性標(biāo)記，其中68Ga-PSMA-11已在臨床廣泛應(yīng)用，而18F-PSMA-1007因其優(yōu)越的物理特性，也逐漸應(yīng)用于臨床上，但目前尚缺乏這2種顯像劑在臨床應(yīng)用中的對比總結(jié)。本文對68Ga-PSMA-11、18F-PSMA-1007在前列腺癌中的應(yīng)用進行總結(jié)，為臨床工作中的選擇提供一定的參考。

一、靶向PSMA顯像原理

PSMA是前列腺癌特異性靶向分子，亦稱谷氨酸羧肽酶Ⅱ，為M28肽酶家族中的Ⅱ型固有膜蛋白，由19個膜內(nèi)氨基酸、24個跨膜氨基酸和707個膜外氨基酸構(gòu)成[6]。其中，膜內(nèi)基團含有啟動內(nèi)吞反應(yīng)的特殊功能因子。膜外的基團具有2個重要的結(jié)構(gòu)[7]。精氨酸曲面可以與底物相結(jié)合，決定了配體的特異性。雙核鋅指結(jié)構(gòu)中具有2個鋅離子，起到催化PSMA與底物結(jié)合的作用。PSMA在前列腺癌細(xì)胞表面表達明顯增高，是正常細(xì)胞的100～1000倍。在低分化、轉(zhuǎn)移性和去勢治療抵抗的前列腺癌細(xì)胞中PSMA表達更加顯著。PSMA配體與包膜外的活性中心結(jié)合后被內(nèi)吞進入細(xì)胞內(nèi)，隨著循環(huán)的增加不斷積聚在腫瘤組織內(nèi)，未被結(jié)合的配體則會被機體迅速清除，從而在腫瘤和背景之間形成明顯對比[8]。基于以上生物學(xué)特性，PSMA可作為前列腺癌分子影像的理想靶點。PSMA的配體包括用放射性示蹤劑標(biāo)記的單克隆抗體、多肽和小分子抑制劑。PSMA小分子抑制劑具有在腫瘤組織中攝取高、背景組織攝取低、組織滲透性好、血液清除快以及方便標(biāo)記等優(yōu)點，常用于PSMA特異性顯像劑的合成。

二、68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007的基本

特性

68Ga-PSMA-11是目前最為成熟、應(yīng)用最為廣泛的前列腺癌放射性示蹤劑。68Ga是第一種用于人體的標(biāo)記PSMA特異性顯像劑，由68Ge/68Ga發(fā)生器生產(chǎn)，半衰期為68 min。PSMA-11以谷氨酸-脲-賴氨酸（GUL）結(jié)構(gòu)作為藥效基團，可與68Ga標(biāo)記的螯合劑HBED-CC高效結(jié)合，并通過PSMA包膜內(nèi)基團的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞內(nèi)。68Ga-PSMA-11主要通過腎臟排泄，血液清除快，在注射后1～2 h即可獲得對比度良好的圖像， 其生理性攝取主要集中在腮腺、淚腺及頜下腺、腎臟、脾臟、肝臟及小腸等處。

18F-PSMA-1007是基于PSMA-617分子結(jié)構(gòu)形成的化合物，半衰期為109.8 min，可由回旋加速器大批量生產(chǎn)。與其他PSMA小分子抑制劑不同，18F-PSMA-1007主要經(jīng)由肝膽排泄，在膀胱及輸尿管中攝取較低，注射后2～3 h可以獲得對比度良好的圖像，顯像早期血池攝取明顯，并隨著時間的推移迅速廓清。18F-PSMA-1007的生理性攝取與68Ga-PSMA-11相仿，主要分布于淚腺、唾液腺、肝臟、膽囊、雙腎、脾臟、胰腺及部分胃腸道內(nèi)。

從2種顯像劑的物理特性和生物代謝的角度而言，18F-PSMA-1007相對于68Ga-PSMA-11具有以下優(yōu)勢：①對比68Ga較為局限的生產(chǎn)過程，18F標(biāo)記的藥物可以進行產(chǎn)業(yè)化合成，滿足更多患者的顯像需求;②放射性同位素18F具有更長的物理半衰期，有利于集中生產(chǎn)和遠(yuǎn)距離配送;③18F-PSMA的正電子發(fā)射能量低于68Ga-PSMA（0.6 MeV vs. 2.3 MeV），因此具有更高的圖像分辨率;④臨床前研究顯示，18F-PSMA-1007相對于68Ga-PSMA-11有著更高的親和力和內(nèi)化率，表達PSMA的病灶可呈現(xiàn)出更為明顯的放射性攝取;⑤18F-PSMA-1007通過肝膽排泄，具有較低的膀胱本底，對于局部復(fù)發(fā)和輸尿管及膀胱區(qū)域的病變的顯示可能更具優(yōu)勢[9-10]。

三、68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007在原發(fā)

性前列腺癌中的應(yīng)用

68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007在初診前列腺癌顯像中各具優(yōu)勢。68Ga-PSMA PET/CT對于指導(dǎo)高度懷疑前列腺癌且既往活檢陰性的患者進行重復(fù)活檢具有重要意義，因為它有助于原發(fā)性前列腺癌的定位[11]。有學(xué)者報道，68Ga-PSMA-11 PET/CT在描繪前列腺癌病灶的位置及范圍上比多參數(shù)MRI（mp-MRI）效果更好，可為原發(fā)性前列腺癌患者提供更為全面、個性化的診療計劃[12]。在18F-PSMA-1007 PET/CT與mp-MRI的對比研究中，18F-PSMA對病灶的顯示優(yōu)于mp-MRI，能夠更加準(zhǔn)確地顯示精囊腺侵犯，有助于原發(fā)性前列腺癌的病灶分期;而mp-MRI能更加準(zhǔn)確地檢測出前列腺包膜外侵犯[13-14]。Kuten等[15]通過對68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007在初診前列腺癌患者中的對照研究，發(fā)現(xiàn)2種顯像劑識別中高風(fēng)險前列腺癌患者的能力相當(dāng)，而18F-PSMA-1007更容易識別出前列腺內(nèi)的低級別病變（Gleason分級3級）或良性病變（良性前列腺炎等）;同時，18F-PSMA-1007顯像中前列腺內(nèi)病變的中位SUVmax高于68Ga-PSMA-11顯像（8.73 vs. 6.94，P = 0.002），尿排泄率18F-PSMA-1007明顯低于68Ga-PSMA-11，膀胱中位SUVmax分別為3.66和25.35（P < 0.002），因此在18F-PSMA-1007 PET/CT顯像中，病灶的顯示更為明顯、清晰。

在前列腺癌的診斷與治療中，淋巴結(jié)受累情況以及骨轉(zhuǎn)移（前列腺癌最常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位）狀態(tài)是影響治療方式和預(yù)后的重要因素。Ergül等[16]對78例病理證實為前列腺癌的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)影像學(xué)方法（磁共振、骨掃描）相比，68Ga-PSMA-11對于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)的判斷更為精準(zhǔn)，改變了其中44例患者的分期狀態(tài)及治療方式。68Ga-PSMA-11 PET/CT在原發(fā)性前列腺癌初始分期中，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別可達74%、96%、93%、85%和86%[17]。形態(tài)學(xué)成像（CT或MRI）檢查在原發(fā)性前列腺癌初始分期中的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別僅為43.9%、85.4%及72.3%[18]。Sprute等[19]研究發(fā)現(xiàn)，18F-PSMA-1007能準(zhǔn)確地檢測出104個> 3 mm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的85個，靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為81.7%、99.6%、92.4%和98.9%，證實了18F-PSMA-1007在檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病灶中的重要作用，有助于治療前的準(zhǔn)確分期。Malaspina等[20]前瞻性地納入79例初診中高危前列腺癌患者，比較18F-PSMA-1007 PET/CT、全身MRI顯像以及對比增強CT這3種影像學(xué)檢查方法對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢測效能，其中8例患者僅在18F-PSMA-1007 PET/CT上顯示出陽性淋巴結(jié)征象，3種檢查方法的靈敏度、特異度分別為87%和98%、37%和98%、 26%和 100%，18F-PSMA-1007 PET/CT在原發(fā)性前列腺癌淋巴結(jié)分期中的靈敏度優(yōu)于全身MRI及CT，同時保持了較高的特異度。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（CT或MRI）評估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是以形態(tài)學(xué)的變化為基礎(chǔ)，當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)< 8 mm時將難以檢測;PET/CT顯像將解剖學(xué)位置與代謝信息相結(jié)合，顯著提高了小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率，68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007這2種特異性顯像劑在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率上均表現(xiàn)出較高的價值。

68Ga-PSMA-11 PET/CT在明確前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)及受累區(qū)域方面優(yōu)于平面骨顯像（BS）。一項納入126例前列腺癌患者的研究顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT對全身骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)檢測的靈敏度及特異度為98.7%～100.0%和88.2%～100.0%，而BS的檢測靈敏度及特異度為86.7%～89.3%和60.8%～96.1%[21]。Anttinen等[22]納入79例行BS、CT、全身MRI和18F-PSMA-1007 PET/CT的高危前列腺癌患者，18F-PSMA-1007 PET/CT在20例傳統(tǒng)影像學(xué)顯像陰性的患者中探測到11例發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并影響了14例患者的治療方式。

四、68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007在復(fù)發(fā)

性前列腺癌中的應(yīng)用

前列腺癌患者在根治性前列腺切除術(shù)后5～10年內(nèi)生化復(fù)發(fā)的概率為20%～40%，而在僅接受外放射治療的患者中，這一概率可高達60%[23]。早期診斷前列腺癌治療后復(fù)發(fā)有助于挽救性治療的實施。對生化復(fù)發(fā)的前列腺癌病變進行定位是目前臨床治療前列腺癌的主要挑戰(zhàn)， 68Ga-PSMA-11 PET/CT在低PSA水平檢測局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性前列腺癌時優(yōu)于其他影像學(xué)檢查，并且具有較高的特異度和可重復(fù)性[24-25]。Eiber等（2015年）對248例前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的患者行68Ga-PSMA-11 PET/CT檢查，陽性病灶檢出率為89%，對PSA進行分層分析，PSA水平在0.2～0.4、0.5～0.9、1.0～1.9和≥2.0 μg/L時，陽性病灶檢出率分別為57.9%（11/19）、72.7%（24/33）、93.1%（67/72）和96.8%（120/124）。18F-PSMA-1007 PET/CT在生化復(fù)發(fā)患者的監(jiān)測方面也具有與68Ga-PSMA-11 PET/CT相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢。一項研究納入3個醫(yī)學(xué)中心共251例前列腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者，18F-PSMA-1007 PET/CT在204例（81.3%）患者中檢測出復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶， PSA水平在0.2 ～0.4、0.5～0.9、1.0～1.9和≥2.0 μg/L時，檢出率分別為61.5%（40/65）、74.5%（35/47）、90.9%（50/55）、94.0%（79/84）[26]。Raucher等[27]對2種

顯像劑在根治性前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的配對研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007對前列腺癌復(fù)發(fā)性病變的檢出效果是一致的，但18F-PSMA-1007非特異性攝取遠(yuǎn)高于68Ga-PSMA-11（66.4% vs. 29.2%），良性病變（如神經(jīng)節(jié)、淋巴結(jié)及骨病變）更易攝取18F-PSMA-1007而呈現(xiàn)出陽性表達，因此需要影像科醫(yī)師結(jié)合患者臨床信息，有針對性地判別陽性表達灶的實際意義。Dietlein等[28]也有類似的發(fā)現(xiàn)，18F-PSMA-1007顯像中骨髓的非特異性攝取較多，對骨病變的診斷效能低，因此對于懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（特別是骨轉(zhuǎn)移）的患者而言，68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL或18F-JK-PSMA-7可能是更好的選擇。 近期一項多中心的回顧性研究結(jié)果顯示，51.4%（179/348）的前列腺癌患者在18F-PSMA-1007 PET/CT顯像中發(fā)現(xiàn)了非特異性骨攝取，其中57.5%發(fā)生在肋骨，進一步提出了非特異性骨攝取在18F-PSMA-1007顯像中的挑戰(zhàn)[29]。

五、結(jié) 語

PSMA對前列腺癌細(xì)胞有著很高的親和性，因此以PSMA為靶點的PET/CT作為前列腺癌的特異性成像方法，有利于指導(dǎo)靶向活檢、初診前列腺癌分期、治療方案的選擇以及復(fù)發(fā)風(fēng)險評估和再分期。小分子放射性核素顯像劑68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007在前列腺癌的應(yīng)用中均表現(xiàn)出良好的效果。18F-PSMA-1007基于物理特性和生物代謝方面的優(yōu)勢，有望成為繼68Ga-PSMA-11之后又一在臨床得到廣泛應(yīng)用的前列腺癌特異性顯像劑。盡管普遍認(rèn)為18F-PSMA-1007顯像劑具有較低的膀胱本底，可以提高其對鄰近尿路病變的診斷準(zhǔn)確性，兩者的配對研究顯示18F-PSMA-1007 PET/CT中觀察到臨近膀胱的局部復(fù)發(fā)數(shù)量更高，但診斷效能方面并沒有顯著差異，可能受到配對方法的限制，與腫瘤病灶的局部分布并不完全匹配有關(guān)[27]。2種顯像劑的對照研究中這一優(yōu)勢同樣沒有得到體現(xiàn)[15]。對比68Ga-PSMA-11，18F-PSMA-1007有較高的親和力、內(nèi)化率和圖像分辨率，對前列腺癌相關(guān)病灶具有更高的PSMA顯像強度（SUVmax），病灶顯示更為清晰;但另一方面也增加了非特異性病變的陽性率，尤其是骨病變。因此，對于18F-PSMA-1007顯像陽性的骨病變，應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎地判斷，借助MRI或CT等形態(tài)學(xué)成像方法進行鑒別，避免影響腫瘤分期。目前，68Ga-PSMA-11與18F-PSMA-1007之間的直接對照研究較少，未來可進行更多大樣本、前瞻性的研究，并期待納入更多元化的患者類型，以比較這2種顯像劑在前列腺癌應(yīng)用中的優(yōu)劣勢，為患者選擇恰當(dāng)?shù)某上穹绞教峁┮罁?jù);同時，有必要深入研究18F-PSMA-1007 PET/CT在非特異性骨攝取的原因及影響因素，以期優(yōu)化該顯像劑在前列腺癌中的應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-05-24）

（本文編輯：林燕薇）